阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩男呐K早期損傷*

李杰茹， 高秀華， 韓聚強(qiáng)， 王桂英， 康立英， 吉恩生△

(1. 河北中醫(yī)學(xué)院， 石家莊 050200; 2. 中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 河北 石家莊 050082)

阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnea, OSA) 是一種威脅人類健康的呼吸系統(tǒng)常見病，近年來其被認(rèn)為是一種累及多系統(tǒng)、多器官的全身性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。目前認(rèn)為OSA是高血壓等心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且能增加此類疾病的發(fā)病率和死亡率[1]。但對(duì)于未出現(xiàn)高血壓和其他心血管癥狀之前的OSA患者，其有無早期的心臟損害尚不明確，故本研究通過對(duì)未出現(xiàn)心血管癥狀之前的OSA患者進(jìn)行研究，分析不同嚴(yán)重程度OSA患者的血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes, CK-MB)、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein, h-FABP)和腦鈉肽N末端前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)水平的變化情況，并結(jié)合超聲心動(dòng)圖的檢查，探討未出現(xiàn)心血管癥狀之前的OSA患者早期心肌細(xì)胞及心臟功能的狀況，為預(yù)防早期心臟損害提供有力的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2018年3月期間白求恩國(guó)際和平醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院患者行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography，PSG)確診為OSA患者(均為首次確診患者)92例，其中男性 51例、女性 41例。正常對(duì)照組為該院體檢報(bào)告結(jié)果大致正常的健康人群，經(jīng)詳細(xì)詢問病史并行PSG 監(jiān)測(cè)后排除OSA，年齡、性別、身高、體重、吸煙情況與入選的OSA患者相匹配，共25例，其中男性14例、女性11例。研究通過該院臨床倫理委員會(huì)準(zhǔn)許，所有納入對(duì)象均簽署書面知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照PSG監(jiān)測(cè)結(jié)果及“中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的指南”中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]。對(duì)白天嗜睡、睡眠中打鼾明顯等疑似OSA的患者進(jìn)行夜間 7 h 的PSG檢測(cè)，AHI ≥30次，或AHI>5次/h為受試對(duì)象。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 所有受試者均排除：(1)高血壓、糖尿病或任何已知的心臟病患者；(2)臨床近2周內(nèi)疑似有全身感染；(3)長(zhǎng)期煙酒史者；(4)不配合監(jiān)測(cè)血液相關(guān)指標(biāo)的患者。

1.3 入選OSA患者的試驗(yàn)分組

經(jīng)PSG檢測(cè)，依據(jù)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)，將受試人群分為4組。輕度 OSA(AHI：5～15次/h)25例，中度 OSA(AHI：16～30次/h)30例，重度OSA(AHI>30次/h)36例，正常(AHI<5次/h)25例。隨機(jī)抽取中、重度OSA患者30例(重度20例，中度10例)，給予持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療1個(gè)月，每晚帶機(jī)時(shí)間>5 h。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

1.4.1 體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI) 測(cè)量身高和體重并計(jì)算受試者BMI。BMI=體重 (kg) /身高(m)2。

1.4.2 PSG監(jiān)測(cè) 采用美國(guó)邦德公司的 S4000 多導(dǎo)睡眠分析儀，對(duì)所有受試者行7 h以上整夜PSG監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)結(jié)果通過計(jì)算機(jī)自動(dòng)分析，經(jīng)專業(yè)技術(shù)人員人工判讀校正后發(fā)布檢查結(jié)果。

1.4.3 超聲心動(dòng)圖檢查 PSG完成后，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查是由一位不了解PSG結(jié)果的心臟病醫(yī)師進(jìn)行的。用M型心臟超聲測(cè)量左心室直徑、室間隔厚度、左室壁厚，用改進(jìn)的Simpson法計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù) (left ventricular ejection fraction，LVEF)。采用脈沖多普勒測(cè)量二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣?mitral early diastolic peak flow velocity，E)和二尖瓣舒張晚期血流速度(mitral late diastolic peak flow velocity，A)。組織多普勒二尖瓣室間隔處檢測(cè)記錄收縮期峰值速度(mitral annular systolic velocity，Sm)、舒張?jiān)缙诜逯邓俣?early mitral annular diastolic velocity，Em)與舒張晚期峰值速度(late mitral annular diastolic velocity，Am)。

1.5 生化指標(biāo)

于CPAP治療前后，抽取受試者空腹清晨靜脈血4 ml，以3 000 r/min離心，分離上清液，測(cè)定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、 肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB, CK-MB)、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，h-FABP)和腦鈉肽前體(N-terminal pro- brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。h-FABP采用酶聯(lián)免疫法測(cè)量和NT-proBNP采用 ECLIA 法檢測(cè)，試劑盒均購自美國(guó) R&D 公司。檢測(cè)步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。CK-MB應(yīng)用日立7600全自動(dòng)生化分析儀的免疫抑制法測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用 SPSS 19.0 軟件分析數(shù)據(jù)，組間比較采用單因素方差分析的方法，組間兩兩比較采用最小顯著性差異法(LSD)檢驗(yàn)。應(yīng)用Pearson 相關(guān)性分析AHI和心功能及心臟早期損傷指標(biāo)的相關(guān)性。CPAP 治療前后采用自身配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

各組的平均年齡、性別比、BMI、FBG、TC、TG差異均不明顯(P>0.05，表1)。

2.2 各組患者血清中CK-MB、h-FABP和NT-proBNP比較

結(jié)果顯示：血清中h-FABP和NT-proBNP 水平各組間差異明顯 (P均<0.01)。OSA各組患者的h-FABP和NT-proBNP 水平明顯高于正常對(duì)照組(P均<0.01)，中和重度OSA患者h(yuǎn)-FABP和NT-proBNP 明顯高于輕度(P均<0.01)，重度OSA組的h-FABP和NT-proBNP 水平明顯高于中度(P<0.01)。各組間血清中CK-MB水平無明顯差異 (P> 0.05，表2)。

2.3 患者超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

傳統(tǒng)的多普勒分析結(jié)果顯示：各組間的LVEF差別不明顯(P> 0.05)。E/A值的組間比較顯示，中、重度OSA組的E/A值顯著低于正常對(duì)照組(P均<0.01)，但輕度OSA 組和正常對(duì)照組無明顯變化 (P> 0.05, 表3)。

組織多普勒結(jié)果分析顯示，Sm波幅各組之間無顯著差異(P> 0.05)。但Em/Am值各組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，OSA各組患者的Em/Am值明顯低于正常對(duì)照組(P<0.01)，Em/Am值在中和重度OSA組均低于輕度OSA組(P<0.01)，重度OSA組Em/Am值低于中度OSA組(P<0.05，表3)。

2.4 AHI與左室舒張功能及心肌早期損傷指標(biāo)相關(guān)性分析

分別對(duì)AHI和h-FABP 、NT-proBNP、E/A和Em/Am進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：OSA 患者AHI 與 H-FABP和NT-proBNP 存在著正相關(guān) (r=0.684，r=0.766，P<0. 05)。OSA患者的AHI與E/A、Em/Am值呈負(fù)相關(guān) (r=-0.664,r=-0.500,P<0.05)。

2.5 CPAP 治療前后各指標(biāo)的比較

中、重度 OSA患者經(jīng) CPAP 治療1 個(gè)月后，AHI、h-FABP和NT-proBNP較治療前明顯下降 (P均<0.01)，E/A、Em/Am明顯升高(P均<0.01，表4) 。

Tab. 1 Comparison of general data between normal control group and OSA subgroups

M/F： Male/female； BMI： Body mass index； FBG： Fasting blood-glucose； TC： Total cholesterol； TG： Triglyceride

Tab. 2 Early damages of myocardial cells in control group and OSA subgroups

CK-MB： Creatine kinase isoenzyme-MB； h-FABP： Heart-type fatty acid binding protein； NT-proBNP： N-terminal pro-brain natriuretic peptide

**P<0.01vscontrol;##P<0.01vsmild OSA;△△P<0.01vsmoderate OSA

Tab. 3 Echocardiography parameters in control group and OSA subgroups

LVEF： Left ventricular ejection fraction； Sm： Mitral annular systolic velocity； E/A： Ratio of mitral early diastolic peak flow velocity to mitral late diastolic peak flow velocity; Em/Am： Ratio of early mitral annular diastolic velocity to late mitral annular diastolic velocity

**P<0.01vscontrol；##P<0.01 vs mild OSA；△P<0.05vsmoderate OSA

Tab. 4 Related indicators of patients with moderate and severe OSA before CAPA treatment and after CAPA treatment

AHI： Apnea hypopnea index； E/A： Ratio of mitral early diastolic peak flow velocity to mitral late diastolic peak flow velocity; Em/Am： Ratio of early mitral annular diastolic velocity to late mitral annular diastolic velocity; NT-proBNP： N-terminal pro-brain natriuretic peptide； h-FABP： Heart-type fatty acid binding protein

*P<0.05,**P<0.01vscontrol;##P<0.01vsbefore CAPA treatment

3 討論

研究顯示，作為OSA的主要病理變化之一的間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)，誘發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、胸內(nèi)壓變化及炎癥反應(yīng)引起心血管疾病的發(fā)生[3]。睡眠心臟健康研究小組顯示[4]OSA提高心臟衰竭的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但OSA引起心功能和心肌細(xì)胞的早期損害發(fā)病隱匿、常無典型臨床癥狀，且目前心臟常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)的特異度較差，很多患者極易被忽視和漏診，而出現(xiàn)顯著心功能及心肌損傷時(shí)再予以臨床干預(yù)，心功能及心肌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)的概率明顯下降，故早期評(píng)估OSA患者心臟損傷對(duì)其遠(yuǎn)期心臟功能的保護(hù)有重要意義。

臨床上一般采用心肌酶學(xué)檢測(cè)來評(píng)估心肌細(xì)胞損傷[5]，但在評(píng)估早期心肌細(xì)胞損傷和微損傷均存在很大局限。h-FABP和NT-proBNP是近年來應(yīng)用較多的、能更準(zhǔn)確地評(píng)估心肌細(xì)胞早期損傷和微損傷的標(biāo)志物[6]。參與心肌細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的小分子可溶性h-FABP富含于心肌細(xì)胞肌漿內(nèi)[7]，OSA所致的CIH引起心肌細(xì)胞缺氧損傷，h-FABP 釋放入血，導(dǎo)致血清中h-FABP升高。近年來，h-FABP被薦為心肌早期損傷的標(biāo)記物[8]。NT-proBNP是腦鈉肽N末端前體，其分子量大，半衰期長(zhǎng)，血中濃度穩(wěn)定，在體內(nèi)外均比較穩(wěn)定。其不僅可用于早期評(píng)價(jià)心臟功能，還可評(píng)價(jià)心肌早期損傷[9]。本研究顯示，OSA 各組的 h-FABP及NT-proBNP 水平較對(duì)照組明顯升高，且h-FABP及NT-proBNP 水平在輕度OSA、中度OSA和重度OSA組依次升高，提示OSA對(duì)心肌細(xì)胞有損傷。OSA患者 AHI與h-FABP及NT-proBNP 存在顯著正相關(guān)，提示隨著OSA病情程度的加重，睡眠中呼吸暫停事件增加和加重的缺氧引起心肌細(xì)胞損傷。CK-MB作為目前臨床上評(píng)估早期心肌細(xì)胞受損的指標(biāo)。本研究顯示，OSA各組的CK-MB水平較對(duì)照組有所升高，但升高幅度不明顯，因此考慮對(duì)于早期心肌細(xì)胞損傷評(píng)估方面，CK-MB不如 h-FABP及NT-proBNP敏感。

超聲心動(dòng)檢查是最方便、最可靠可以較早反應(yīng)心功能改變的方法。隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，近年來，有關(guān)OSA患者早期心功能的變化逐漸引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。研究顯示首診未經(jīng)治療的重度OSA患者的左心室收縮和舒張功能均受到影響[10]。Kezban Aslan[11]的研究顯示OSA的患者，在發(fā)生高血壓和其他的心臟疾病之前，就發(fā)生了左室舒張功能不全，左心室肥大，左心房擴(kuò)張。本研究應(yīng)用傳統(tǒng)的多普勒分析，結(jié)果顯示：正常對(duì)照組和OSA各亞組間的LVEF無明顯差異。E/A比值的組間比較顯示，中、重度OSA患者E/A比值明顯低于正常對(duì)照組，而輕度OSA組無明顯變化，且E/A比值大于1，在正常范圍。結(jié)果提示無心血管癥狀的單純中、重度OSA患者在左心室收縮功能未受損之前舒張功能已受到損傷。傳統(tǒng)的超聲心動(dòng)很難檢測(cè)出左室射血分?jǐn)?shù)正?；颊叩脑缙谛氖沂鎻埉惓12]，作為無創(chuàng)性心肌運(yùn)動(dòng)檢測(cè)方法的組織多普勒技術(shù)，對(duì)評(píng)價(jià)心室舒張功能具有很高的敏感性和客觀性[13]，鑒于此應(yīng)用組織多普勒超聲心動(dòng)圖方法進(jìn)一步評(píng)估無心血管癥狀的單純輕度OSA患者的早期左心功能情況。結(jié)果顯示，反映左心室收縮功能的指標(biāo)Sm在不同程度的OSA患者和正常對(duì)照組無明顯區(qū)別；而反應(yīng)早期左心室舒張功能的指標(biāo)Em/Am值明顯低于正常對(duì)照組，且Em/Am值在輕度、中度和重度OSA組依次降低，這些結(jié)果提示無心血管癥狀OSA患者的心臟舒張功能的損傷與OSA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Em/Am值與AHI的相關(guān)分析顯示二者呈中度負(fù)相關(guān)，提示單純OSA患者的心臟舒張功能的損傷程度隨著OSA患者睡眠中呼吸暫停事件的增加和CIH的加重有關(guān)。

本研究對(duì)中、重度患者進(jìn)行1個(gè)月的 CPAP 治療發(fā)現(xiàn)，CPAP 治療前后AHI、h-FABP、NT-proBNP 及E/A，Em/Am的水平均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明 CPAP干預(yù)治療可很好地改善 OSA患者的心功能和心肌細(xì)胞的早期損傷。

綜上所述，OSA 患者早期心臟損害以左室舒張功能損傷和心肌早期微損傷為主，E/A、Em/Am、 h-FABP和NT-proBNP作為心臟早期損傷指標(biāo)最為敏感，CPAP 治療可顯著改善 OSA 心臟功能損害。