多囊卵巢綜合征患者的臨床治療進(jìn)展研究

單麗華　　葉利群

[摘要] 多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一類婦科常見內(nèi)分泌疾病，以雄激素過高的生化或臨床征象、持續(xù)的無排卵狀態(tài)、卵巢呈多囊樣改變?yōu)樘攸c，常伴有胰島素抵抗和肥胖。體內(nèi)性激素改變特征為血清促黃體素升高，雄激素升高，雌一醇/雌二醇比值>1。臨床上治療多囊卵巢的方案較多，西醫(yī)藥物治療主要包括降低血清雄激素水平、調(diào)整月經(jīng)周期、有生育要求患者則需促進(jìn)排卵，以及近幾年來倡導(dǎo)的改善胰島素抵抗及改善伴有肥胖的患者體內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)。中醫(yī)雖無多囊卵巢綜合征病名，但根據(jù)望聞問切及臨床癥狀運用中醫(yī)辨證施治的方法對本病進(jìn)行治療也有一定臨床療效。本文從臨床理論、實踐出發(fā)，加以歸納總結(jié)，對PCOS的治療進(jìn)行較全面的闡述。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征；臨床；治療；進(jìn)展

[中圖分類號] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）31-0150-04

Progress in clinical treatment of patients with polycystic ovary syndrome

SHAN Lihua YE Liqun

Department of Gynecology， Ningbo Traditional Chinese Medicine Hospital， Ningbo 315020， China

[Abstract] Polycystic ovarian syndrome（PCOS） is a common endocrine disease of gynecology. It is characterized by biochemical or clinical signs of excessive androgen， persistent anovulation， and polycystic changes in the ovary， often accompanied by insulin resistance and obesity. Changes in sex hormones in the body are characterized by elevated serum luteinizing hormone， elevated androgen levels， and an estradiol/estradiol ratio of >1. There are many programs for the treatment of polycystic ovary in clinical practice. The Western medicine treatment mainly includes the reduction of serum androgen levels， adjustment of the menstrual cycle， the need for ovulation in patients with fertility requirements， and the improvement of insulin resistance and chronic inflammation status of patients with obesity advocated in recent years. Although there is no name for polycystic ovary syndrome in Chinese medicine， there are also certain clinical effects in the treatment of this disease using the methods of TCM syndrome differentiation treatment based on the look， listen， question and feel the pulse and clinical symptoms. This article starts with the clinical theory and practice， and summarizes the treatment of PCOS.

[Key words] Polycystic ovary syndrome； Clinical； Treatment； Progress

多囊卵巢綜合征（PCOS）在臨床上有較高的發(fā)病率，根據(jù)近代流行病學(xué)統(tǒng)計[1]，其在適育年齡婦女人群中發(fā)病率約5%～10%，以無排卵為主的不孕癥患者中，由PCOS引起者占很大比例，據(jù)統(tǒng)計約 75%。其具有異質(zhì)性，常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，閉經(jīng)前常出現(xiàn)月經(jīng)量過少或稀發(fā)，但也可出現(xiàn)如不規(guī)則子宮出血，經(jīng)期、經(jīng)量或月經(jīng)的周期無規(guī)律性。生育期婦女出現(xiàn)不孕，常可見不同程度的以性毛為主的多毛，陰毛分布呈現(xiàn)男性型，腹中線、肛周或腹股溝處可見大量濃密毛發(fā)分布，上唇及乳暈周圍亦多見。皮膚常油膩，痤瘡常見，往往肥胖，可見對稱性黑棘皮癥。由于其具體的發(fā)病機(jī)制未研究透徹，現(xiàn)在臨床的治療尚無法治愈該癥。但隨著對其研究的深入，近些年臨床治療亦較前深入?，F(xiàn)對目前臨床上針對多囊卵巢綜合征的治療進(jìn)行歸納，綜述如下。

1 一般治療：控制飲食，加強(qiáng)體力運動，減輕體重

臨床發(fā)現(xiàn)，肥胖型多囊卵巢患者經(jīng)過積極減肥，包括控制飲食、加強(qiáng)運動、降低體重、縮小腰圍，可明顯改善月經(jīng)紊亂情況，且受孕率明顯提高。研究證實，此類患者通過減肥，可增加胰島素敏感性，降低胰島素及血睪酮水平，從而幫助排卵恢復(fù)及促進(jìn)生育。目前一般情況下不主張使用減肥藥，除非嚴(yán)重肥胖。節(jié)食是優(yōu)先選擇的方法。同時注重飲食結(jié)構(gòu)，增加蔬菜和水果的配比。鼓勵患者堅持鍛煉，避免久坐少動。Badawy 等[2]稱，控制飲食、加強(qiáng)鍛煉對于PCOS治療效果明顯，體重下降5%即可糾正月經(jīng)周期和排卵功能恢復(fù)。Domecq 等[3]報道，生活方式的改變能有效降低PCOS患者的空腹血糖以及胰島素水平；另有文獻(xiàn)報道，當(dāng)PCOS患者體重下降5%～10%，胰島素水平顯著降低，接近30%的不孕女性可妊娠[4]。

2 西醫(yī)藥物治療

2.1 調(diào)節(jié)月經(jīng)周期藥

2.1.1 避孕藥 臨床最常用的有達(dá)英-35片、媽富隆片、優(yōu)思明等，臨床上用藥周期常建議為3～6個月，復(fù)發(fā)時可以建議重復(fù)使用。孕激素可負(fù)反饋抑制腦垂體LH的分泌，減少卵巢來源雄激素的產(chǎn)生，還可抑制子宮內(nèi)膜過度或不規(guī)則增生、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，在雌激素作用下，肝臟產(chǎn)生性激素結(jié)合球蛋白增加，使得游離雄激素減少，減少毛發(fā)生長并治療痤瘡。

2.1.2 孕激素后半周期療法 在月經(jīng)周期的后半期（一般月經(jīng)15～25 d期間的5～10 d）規(guī)律服用孕激素，即可保障月經(jīng)按期而至，又能有效保護(hù)子宮內(nèi)膜，兼有恢復(fù)排卵的效果。此法用于體內(nèi)雌激素水平尚可的患者，每月給予5～7 d的孕激素治療，停藥后1周內(nèi)可發(fā)生撤退性出血，即人工月經(jīng)。如撤退性月經(jīng)的經(jīng)量較大，可適度的延長孕激素用藥時間。

2.1.3 雌激素、孕激素序貫療法 對于月經(jīng)過少或無月經(jīng)，體內(nèi)雌激素水平偏低患者，可予此法，臨床使用中，克齡蒙片、近幾年常用的芬嗎通片（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）均屬于此類療法。但因多囊患者體內(nèi)常有較多卵泡堆積而不缺乏雌激素，故此療法采用較少。

2.1.4 雌激素、孕激素聯(lián)合治療 每月每天同時服用雌激素及孕激素3周左右，停藥1周內(nèi)可有月經(jīng)來潮，例如每日使用戊酸雌二醇1～2 mg，共3周，同時每日服用甲羥孕酮片4 mg，后同時停藥。復(fù)方口服避孕藥亦屬于此療法。

2.2 降低雄激素

2.2.1 環(huán)丙孕酮（cyproterone） 環(huán)丙孕酮為17α-羥孕酮類衍生物，在臨床上應(yīng)用較為廣泛，它可直接抑制腦垂體促性腺激素的分泌，從而降低體內(nèi)睪酮，被認(rèn)為具有較強(qiáng)的抗雄激素作用。

2.2.2 螺內(nèi)酯（spironolactone） 醛固酮受體的競爭性抑制劑，對與雄激素升高明顯的患者，可與避孕藥聯(lián)合應(yīng)用，其能在毛囊競爭雄激素受體，故而使毛發(fā)減少。臨床上治療多毛療程常需6～9個月。其降雄的機(jī)制為抑制卵巢及腎上腺雄激素的合成，并加強(qiáng)其分解。腎功能損害時應(yīng)避免使用。用藥初期常有排尿量增多，數(shù)天后可自行恢復(fù)正常。

2.2.3 糖皮質(zhì)類固醇 臨床上利用其對下丘腦-腦垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的負(fù)反饋作用，從而抑制腎上腺來源雄激素分泌。對于腎上腺來源或者卵巢及腎上腺混合來源的體內(nèi)雄激素過高患者，可予每晚0.25 mg，此對脫氫表雄酮硫酸鹽的血液濃度有明顯降低作用，受孕后需立刻停藥，目前對于其用藥周期無統(tǒng)一結(jié)論，常建議為不超過3個月。

2.2.4 非那雄胺 為5α-還原酶抑制劑，由于非那雄胺結(jié)構(gòu)和睪酮的結(jié)構(gòu)相近，近段時間也逐漸用于女性高雄激素血癥患者，臨床上主要治療多毛[5]，但其臨床用藥劑量及時間仍無統(tǒng)一指南，目前應(yīng)用較少。

2.2.5 氟他胺 有文獻(xiàn)報道氟他胺的抗雄作用不比安體舒通差，目前建議用法用量如下：氟他胺 0.25 g，1～3次/d。用藥期間需注意肝功能。

以上降雄藥物一般建議應(yīng)用至少6個月，痤瘡的改善一般需要1～2個月，多毛則需6～12個月，但臨床上治療高雄激素血癥好轉(zhuǎn)一段時間后常復(fù)發(fā)，目前認(rèn)為可予重復(fù)給藥。但當(dāng)高雄緩解后，也不建議長期用藥。

2.3 胰島素抵抗的干預(yù)

2.3.1 二甲雙胍 目前使用最成熟的和最廣泛的藥物是二甲雙胍，目前很多臨床數(shù)據(jù)證明二甲雙胍具有增加胰島素敏感性、改善機(jī)體胰島素抵抗后發(fā)揮降雄激素的作用，進(jìn)而提高卵巢功能，促進(jìn)排卵，增加受孕率，臨床上其常用于育齡期患者，青春期PCOS 患者是否可用二甲雙胍治療，目前意見不一，同時對于無胰島素抵抗的患者是否常規(guī)使用二甲雙胍，存在爭議，需進(jìn)一步研究。常規(guī)用藥劑量及方法：500 mg 2～3次/d，建議療程為半年。郭曉慧[6]通過臨床實驗后證實PCOS患者應(yīng)用二甲雙胍片后，其自發(fā)排卵的恢復(fù)率達(dá)83.33%。

2.3.2 羅格列酮 其為屬噻唑烷二酮類（TZDs）胰島素增敏劑，特異性過氧化物酶體增殖因子激活劑的γ型受體（PPARγ）目前認(rèn)為是其作用機(jī)制。Du等[7]在與安慰劑組對比實驗中發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類顯著降低PCOS患者空腹血糖及胰島素水平。目前一般建議的用法用量：羅格列酮 2～8 mg/d。因其具有肝毒性，雖然效果較二甲雙胍更好，目前仍首選二甲雙胍。在使用羅格列酮期間應(yīng)密切跟蹤肝功能。

2.3.3 他汀類降脂藥 Kaya等[8]研究報道阿托伐他汀和辛伐他汀均能減輕PCOS患者炎癥、代謝指標(biāo)及高雄激素狀態(tài)，辛伐他汀改善睪酮水平方面較阿托伐他汀明顯，阿托伐他汀在改善空腹胰島素和胰島素敏感性方面更有效。Puurunen等[9]曾試驗將 PCOS患者隨機(jī)分兩組進(jìn)行比較，其一組服用阿托伐他汀組（20 mg/d），另一組為安慰劑，觀察半年，結(jié)果顯示，患者慢性炎癥及脂質(zhì)代謝得到改善，但也降低了 PCOS 患者的胰島素敏感性。目前他汀類藥物用于治療女性PCOS有待于進(jìn)一步探討。

2.3.4 黃連素 黃連素是中藥黃連及黃柏中分離出來的一類異喹啉生物堿。最新研究發(fā)現(xiàn)，它既能增加胰島素敏感性，又能加強(qiáng)其分泌，已逐步用于臨床。張愛萍[10]對PCOS患者行黃連素藥物實驗，予3次/d口服3個月，后其血清FSH、LH、T、空腹總膽固醇、高及低密度脂蛋白膽固醇等得到改善。

2.4 促排卵

育齡期、有生育要求患者用此法。用藥前需確?；颊吒咝垩Y及胰島素抵抗得到改善，性激素水平值基本恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，卵巢卵泡數(shù)目明顯減少，體積接近正常。

2.4.1 首選藥物氯米芬 該藥物具有抗雌激素作用以及本身具有較弱的雌激素樣活性。有報道稱，氯米芬治療后，PCOS患者有較高的排卵率，但仍存在15%～20%的多囊卵巢綜合征患者治療后無排卵。臨床上小劑量的氯米芬片如效果不佳，新的月經(jīng)周期可增加劑量，但最大不應(yīng)超過200 mg/d。治療期間監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，如卵子發(fā)育與內(nèi)膜不同步，可適當(dāng)加用戊酸雌二醇片2 mg/d，促進(jìn)內(nèi)膜生長。如無效，則改用HMG等。徐美鳳等[11]通過研究報道，地塞米松聯(lián)合氯米芬片治療多囊卵巢綜合征的效果優(yōu)于單一使用氯米芬片，這在臨床上可以借鑒。

2.4.2 他莫昔芬 他莫昔芬是一種雌激素受體競爭性拮抗劑，作用類似氯米芬。向大清等[12]通過研究，報道他莫昔芬治療多囊卵巢綜合征不孕組患者所取得的臨床療效優(yōu)于氯米芬組。

2.4.3 來曲唑 來曲唑為三代非類固醇芳香化酶抑制劑，曾用于乳腺癌術(shù)后患者治療，它通過降低雌激素對卵巢軸的抑制誘發(fā)排卵，予月經(jīng)期2～4 d開始服用2.5～7.5 mg/d共5 d，并嚴(yán)密監(jiān)測排卵，有研究闡述其促排成功率好于氯米芬[13]。

2.4.4 HMG HMG為針劑，每支含F(xiàn)SH、LH各75 u，對于以上促排無效患者可使用。起用劑量1支/d，如卵泡增大緩慢，可增加至2支/d，臨床上治療14 d未見優(yōu)勢卵泡，需考慮用藥失敗，治療期間警惕卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。

3 中醫(yī)中藥治療

3.1 將月經(jīng)周期分四個期

將月經(jīng)周期分四個期，對應(yīng)西醫(yī)學(xué)上的卵泡期、排卵期、黃體期、行經(jīng)期，予補(bǔ)腎調(diào)周法治療。其中，卵泡期（月經(jīng)第6～11天）予二至天癸方合啟功丸加減，排卵期（月經(jīng)第12～18天）予桂枝茯苓丸活血促排。黃體期（月經(jīng)第19～25天）予仙茅、淫羊藿、巴戟天等藥物溫補(bǔ)腎陽，陰中求陽，增進(jìn)黃體的功能。行經(jīng)期（月經(jīng)第1～5天）則用當(dāng)歸、川芎、桃仁、牛膝等活血調(diào)經(jīng)，引血下行。

3.2 將月經(jīng)期分兩期調(diào)周治療

張紅梅等[14]報道，采用滋陰與補(bǔ)陽序貫用藥法治療PCOS患者有效，具體方法如下：服用自擬滋陰湯（月經(jīng)第5天至排卵）和補(bǔ)陽湯（排卵至月經(jīng)轉(zhuǎn)），方藥可隨患者證候適當(dāng)加減。治療后患者月經(jīng)、痤瘡、多毛、BBT等情況均有不同程度的改善。

3.3 中醫(yī)辨證施治

楊曉海[15]將多囊卵巢綜合征分為腎陽虧虛證和腎陰虧虛證；另有學(xué)者高云飛、肖東紅等[16]報道稱將多囊卵巢綜合征患者分為4種證型，即腎虛痰濕型、氣郁痰濕型、肝腎陰虛型、肝火郁結(jié)型，按各種證型予以不同的方藥施治。

3.4 專方專藥

魏瑞慧等[17]習(xí)慣采用益腎養(yǎng)血助孕方，其方藥包括當(dāng)歸、紫河車、仙茅、淫羊藿、菟絲子、女貞子、續(xù)斷、黨參、白芍、白術(shù)、香附、熟附子、熟地黃、枸杞子。于靠近排卵時加用山甲、皂刺。盧曄[18]常采用化痰通經(jīng)方包括丹參、當(dāng)歸、川芎、巴戟天、續(xù)斷、淫羊藿、石菖蒲、夏枯草等。陰虛火旺者加增液飲、知母、黃柏等；肥胖及面部痤瘡加二陳湯或平胃散以健脾燥濕化痰。曹衛(wèi)平等[19]則常用調(diào)經(jīng)毓麟湯，方藥包括當(dāng)歸、川芎、紫石英、淫羊藿、香附、續(xù)斷、川牛膝、牡丹皮、枸杞子等。徐兆憲[20]偏向于溫補(bǔ)腎陽、調(diào)達(dá)沖任，其所用的二仙促孕湯主要包括：仙茅、淫羊藿、紫石英、菟絲子、當(dāng)歸、熟地黃、穿山甲、路路通。熱盛瘀阻者需去紫石英、菟絲子，佐以黃芩、夏枯草、紅藤、公英；痰濕內(nèi)阻者佐以制半夏、蒼術(shù)、陳皮；肝郁者佐以柴胡、香附、合歡；脾腎陽虛者佐以鹿角霜、熟地；氣血虧虛者佐以當(dāng)歸、黃芪、川芎、阿膠。臨床應(yīng)用中證實均有收效。

3.5 中醫(yī)輔助治療

3.5.1 針灸治療 針灸治療被認(rèn)為可刺激人體各器官相關(guān)功能，并有調(diào)節(jié)女性生殖內(nèi)分泌的功效。目前認(rèn)為其促近卵巢排卵的機(jī)制主要為局部刺激作用，深刺或重手法、較強(qiáng)的刺激靠近卵巢的穴位，可對成熟的卵泡表面產(chǎn)生一定的物理刺激，使卵泡易于破裂，從而誘發(fā)排卵[21]。孫偉等[22]較多學(xué)者報道電針干預(yù)治療PCOS有效。其中楊越紅等[23]曾根據(jù)中醫(yī)PCOS分為腎虛型、腎虛合并血瘀痰阻型、腎虛合并肝膽郁熱型，并分別選穴予針灸治療，其中腎虛型選三陰交穴、關(guān)元穴、地機(jī)穴、水道穴；腎虛兼血瘀痰阻型選歸來穴、大赫穴、曲骨穴、血海穴；腎虛兼肝膽郁熱型選中極穴、水道穴、歸來穴、三陰交穴，針灸治療后發(fā)現(xiàn)對PCOS所致不孕患者確有療效。

3.5.2 穴位埋線治療 陶莉莉等[24]通過臨床治療對比后發(fā)現(xiàn)用中藥治療PCOS患者時加用穴位埋線，其效果優(yōu)于單用中藥組。治療后患者體質(zhì)指數(shù)、腰圍值、胰島素抵抗等均較治療前明顯下降（P<0.05）。埋線穴位常選肝俞穴、中極穴、膈俞穴、足三里、三陰交、腎俞穴、膈俞穴、天樞穴、陰陵泉、卵巢穴等。

3.5.3 耳穴貼壓 祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)指出耳與臟腑相應(yīng)，耳穴壓丸治療?？烧{(diào)理脾胃、減少饑餓感從而達(dá)到減重或控制體重的目的，因其簡單易操作，目前臨床上開展也較為廣泛。徐佳等[25]運用耳穴壓丸配合電針治療肥胖型PCOS，收效顯著。

3.5.4 拔罐治療 拔罐可改善機(jī)體血液循環(huán)，張春敏等[26]在工作中發(fā)現(xiàn)拔罐對于多囊卵巢患者，尤其是肥胖型患者有不錯的臨床療效，可作為常規(guī)臨床輔助治療。

4 手術(shù)治療

近幾年，臨床上采用手術(shù)方法治療PCOS患者已較少見，常僅用于生育要求迫切且主動要求手術(shù)的患者。在手術(shù)后的數(shù)月，由于卵泡液的丟失，局部高雄狀態(tài)有所改善，這使患者術(shù)后有可能出現(xiàn)自發(fā)排卵。但常在術(shù)后半年左右，卵巢局部高雄狀態(tài)再次恢復(fù)到術(shù)前水平，再次阻礙排卵。考慮到手術(shù)治療的療效很有限，故目前臨床上已不主張。

4.1腹腔鏡下雙卵巢打孔術(shù)

腹腔鏡下電針打孔后，部分卵巢的間質(zhì)被破壞，繼而降低血清睪酮及LH，增加了排卵及妊娠率，同時因長期不排卵后卵巢皮質(zhì)層增厚明顯并阻礙排卵，打孔后為皮質(zhì)靠內(nèi)側(cè)的卵泡排出提供通道。手術(shù)中打孔應(yīng)注意盡量避開卵巢門，每側(cè)一般打孔4個。

4.2 卵巢楔形切除

卵巢楔形切除術(shù)，即手術(shù)楔形切除部分卵巢組織，一般不超過原有卵巢組織的1/3，其原理是降低雄激素的水平，改善多毛狀態(tài)，誘發(fā)排卵，促進(jìn)妊娠。此方法較早時為經(jīng)腹手術(shù)，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后患者雙側(cè)附件粘連發(fā)生率高，90年代后逐漸被腹腔鏡手術(shù)代替，目前臨床上已基本不用。

5 小結(jié)

PCOS患者的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性明顯，且具有難治性、終身性特點，近幾年發(fā)病率漸有上升，其治療首先可予生活方式的調(diào)整，節(jié)食、運動、減肥、控制體重是 PCOS患者治療的根本。其次，根據(jù)不同患者的不同表現(xiàn)及就診目的，可予不同的方案進(jìn)行治療，如無生育要求的患者予調(diào)整周期為主，有生育要求者則建議生殖內(nèi)分泌情況糾正后予促排卵治療。因其無法根治，且用藥周期較長，嚴(yán)重的患者用藥初始階段無法收到滿意效果，故治療時需做好溝通工作，增加患者依從性。同時，在治療上可予中西醫(yī)結(jié)合，取長補(bǔ)短，發(fā)揮雙刃劍的作用，以增加療效，鞏固治療成果，降低或延緩復(fù)發(fā)，但同時注意藥物副反應(yīng)及藥物使用禁忌。

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（收稿日期：2018-04-16）