雌激素預(yù)處理聯(lián)合中藥對宮腔重度粘連術(shù)后療效的探討

王華　　馬瑞芬

[摘要] 目的 探討術(shù)前雌激素預(yù)處理及術(shù)后聯(lián)合中藥對宮腔重度粘連術(shù)后療效影響的價(jià)值。 方法 回顧性分析2015年1月～2017年6月宮腔鏡下宮腔重度粘連分離術(shù)患者80例，分為觀察組及對照組各40例，觀察組術(shù)前口服芬嗎通2 mg qd×28 d，2～3個(gè)月經(jīng)周期，術(shù)后繼續(xù)服用芬嗎通及中藥3個(gè)周期；對照組僅術(shù)后口服芬嗎通3個(gè)周期。比較兩組術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月月經(jīng)恢復(fù)、宮腔形態(tài)恢復(fù)、子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜容受性情況。 結(jié)果 術(shù)后3個(gè)月，觀察組月經(jīng)恢復(fù)率、宮腔形態(tài)恢復(fù)率及療效治愈率均明顯高于對照組（P<0.05）；術(shù)后6個(gè)月，觀察組子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)恢復(fù)率明顯高于對照組（P<0.05），觀察組子宮動脈阻力指數(shù)明顯低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 術(shù)前雌激素預(yù)處理及術(shù)后加用中藥，可提高月經(jīng)恢復(fù)情況、宮腔形態(tài)恢復(fù)率，可有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)、改善子宮內(nèi)膜容受性、減少宮腔粘連的復(fù)發(fā)。

[關(guān)鍵詞] 雌激素；中西醫(yī)結(jié)合；宮腔重度粘連；宮腔鏡下分離術(shù)

[中圖分類號] R713.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）31-0050-04

Discussion on the therapeutic effect of estrogen pretreatment combined with traditional Chinese medicine on severe intrauterine adhesions after surgery

WANG Hua MA Ruifen

Department of Gynecology， Jiaxing Hospital of TCM， Zhejiang Chinese Medical University， Jiaxing 314000， China

[Abstract] Objective To investigate the value of the efficacy of preoperative estrogen pretreatment combined with postoperative Chinese medicine in the treatment of severe intrauterine adhesions after surgery. Methods 80 patients undergoing hysteroscopic severe intrauterine adhesion disection between January 2015 and June 2017 were retrospectively analyzed， and they were divided into observation group and control group， with 40 cases in each group. The observation group was orally given femoston before surgery， with 2 mg qd×28 days and 2-3 menstrual cycles， and was further given femoston and Chinese medicine for 3 cycles after surgery； the control group was only given 3 cycles of oral administration of femoston. The menstrual recovery， uterine cavity shape recovery， endometrial thickness and endometrial receptivity were compared between the two groups at 3 months and 6 months after surgery. Results At 3 months after surgery， the menstrual recovery rate， uterine cavity shape recovery rate and curative effect in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）； at 6 months after surgery， the endometrial thickness and menstrual recovery rate in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. The uterine arterial resistance index in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Preoperative estrogen pretreatment and postoperative administration of Chinese medicine can improve menstrual recovery and recovery rate of uterine cavity shape. It can effectively promote endometrial repair， improve endometrial receptivity， and reduce the recurrence of intrauterine adhesions.

[Key words] Estrogen； Integrated Chinese and western medicine； Severe intrauterine adhesions； Hysteroscopic disection

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）是婦科常見病和多發(fā)病，在我國的發(fā)病率居高不下，隨著宮腔手術(shù)的增加呈逐年增長趨勢，嚴(yán)重影響女性生殖生理及身心健康。其主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量少、痛經(jīng)、閉經(jīng)、不孕及流產(chǎn)等，主要原因?yàn)槿斯ち鳟a(chǎn)、刮宮所致[1]。目前宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)已成為治療宮腔粘連的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。但如何促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)和預(yù)防再次粘連是治療宮腔粘連的重要環(huán)節(jié)[3]。目前術(shù)后使用方法較多，如球囊支架、防粘連劑、雌激素、IUD等均取得一定臨床療效，但如何防止術(shù)后粘連再發(fā)、促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)及改善子宮內(nèi)膜容受性仍是難題。本文探討術(shù)前雌激素干預(yù)處理及術(shù)后加用中藥的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月～2017年6月我院門診及住院的IUA術(shù)后患者80例，按照術(shù)前是否芬嗎通干預(yù)及術(shù)后中藥治療分為觀察組和對照組，各40例，觀察組年齡23～38歲，平均（28.9±4.7）歲，病程2～16個(gè)月，平均（7.72±3.92）個(gè)月，流產(chǎn)1～5次，平均（2.7±1.3）次；對照組年齡21～39歲，平均（29.4±3.6）歲，病程3～18個(gè)月，平均（7.53±3.32）個(gè)月，流產(chǎn)1～4次，平均（2.6±1.4）次。所有患者均選擇宮腔鏡下宮腔粘連分離手術(shù)（transcervix resection of adhesions，TCRA），術(shù)后放置球囊支架及帶尾絲宮型節(jié)育器，術(shù)后3個(gè)月再次宮腔鏡檢查。兩組患者在年齡、病程、流產(chǎn)次數(shù)上比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 觀察組 術(shù)前月經(jīng)第5天起口服芬嗎通2 mg qd×28 d（Abbott Healthcara Product B.V，1 mg：1 mg：10 mg×28片，國藥準(zhǔn)字H20110159），治療2～3個(gè)月經(jīng)周期，待月經(jīng)轉(zhuǎn)經(jīng)第5天開始服用芬嗎通2 mg qd至手術(shù)日，宮腔粘連分離術(shù)中透明質(zhì)酸鈉3 mL+放置球囊7 d+7 d后放置帶尾絲宮型節(jié)育器，術(shù)后繼續(xù)服用芬嗎通2 mg qd×28 d周期序貫治療。陰道出血干凈后芬嗎通白片1 mg qd pv，與口服灰片同時(shí)停用（僅本周期使用），加用自擬補(bǔ)腎活血方，治以補(bǔ)腎填精，養(yǎng)血活血（菟絲子20 g，寄生10 g，川斷10 g，枸杞子10 g，熟地黃10 g，黃芪10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，當(dāng)歸10 g，丹參10 g，鹿角膠5 g，龜甲膠5 g，補(bǔ)骨脂10 g，制香附10 g等，隨周期加減），連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期后行二次宮腔鏡評估。

1.2.2 對照組 術(shù)前無藥物干預(yù)，宮腔粘連分離術(shù)中透明質(zhì)酸鈉3 mL+放置球囊7 d+7 d后放置帶尾絲宮型節(jié)育器，術(shù)后繼續(xù)服用芬嗎通2 mg qd×28 d周期序貫治療，陰道出血干凈后芬嗎通白片1 mg qd pv，與口服灰片同時(shí)停用（僅本周期使用），連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期后行二次宮腔鏡評估。

1.2.3 手術(shù)時(shí)間 月經(jīng)干凈3～7 d，無性生活，常規(guī)術(shù)前檢查，排除生殖道炎癥及其他手術(shù)禁忌證。

1.2.4 手術(shù)方法 采用靜脈全身麻醉，全套奧林巴斯或STORZ電視宮腔鏡及微型剪刀行宮腔粘連分離手術(shù)，使用微型剪刀約80%患者初次TCRA后能恢復(fù)正常宮腔[4]。使用生理鹽水為膨?qū)m介質(zhì)，膨?qū)m壓力14～16 kpa。術(shù)中透明質(zhì)酸鈉3 mL防止宮腔粘連，放置球囊子宮支架7 d，每天陰道消毒，予抗生素預(yù)防感染治療7 d，7 d后取出放置帶尾絲宮內(nèi)節(jié)育器，3個(gè)月再次宮腔鏡評估。

1.2.5 宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn) 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會提出中國IUA分級評分標(biāo)準(zhǔn)（表1）[5]，總分為 0～28 分，其中0～8分為輕度粘連，9～18分為中度粘連，19～28分為重度粘連。

1.3 療效評價(jià)

1.3.1 月經(jīng)改善情況 月經(jīng)恢復(fù)正常：月經(jīng)量恢復(fù)既往正常量；月經(jīng)量增多：閉經(jīng)患者有月經(jīng)，月經(jīng)量少患者較術(shù)前增多，但未正常；月經(jīng)無變化：月經(jīng)量較術(shù)前無增多或繼續(xù)閉經(jīng)。

1.3.2 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6] 治愈：月經(jīng)恢復(fù)正常，宮腔鏡下宮腔正常，即呈現(xiàn)正常形態(tài)，內(nèi)膜表面光滑，雙側(cè)宮角或輸卵管開口清晰可見；有效：月經(jīng)量增多，但仍較既往正常時(shí)少，宮腔鏡下見宮腔基本正常，即較分離前明顯增大，但仍可見有部分粘連；無效：月經(jīng)未恢復(fù)，宮腔鏡下宮腔與分離前無變化。

1.3.3 陰道三維超聲 采用GE Voluson E8超聲診斷儀，探頭為RIC5-9-D，頻率5.0～9.0 MHz， 觀察不同時(shí)期子宮內(nèi)膜厚度、子宮動脈血流RI及內(nèi)膜連續(xù)性中斷情況，由固定人員操作。通過陰道二維超聲對子宮腔情況進(jìn)行觀察，包括宮腔形態(tài)、位置、回聲、內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜涌動、血流。打開三維超聲檢查，選擇表面成像模式，調(diào)整取樣框，開始采集三維數(shù)據(jù)，重建過程中，將3D鍵啟動，使其自行采集數(shù)據(jù)，以最佳的觀察方向開始三維重建，對患者的宮腔形態(tài)、子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜下血流及連續(xù)性進(jìn)行觀察。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間對比采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用（%）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月月經(jīng)恢復(fù)情況比較

術(shù)后3個(gè)月觀察組月經(jīng)恢復(fù)情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后6個(gè)月，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組優(yōu)于對照組

2.2 兩組術(shù)后3個(gè)月宮腔恢復(fù)情況比較

對照組宮腔形態(tài)恢復(fù)情況低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組、對照組治愈率分別為82.5%、62.5%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中，再次輕度粘連患者術(shù)中繼續(xù)行宮腔粘連分離術(shù)，中、重度粘連患者再次行宮腔粘連分離+透明質(zhì)酸凝膠+放置球囊7 d+芬嗎通人工周期3個(gè)月治療（治療方案同前）。見表3。

2.3兩組術(shù)后6個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度比較

陰道超聲檢測排卵期、黃體期子宮內(nèi)膜厚度及子宮動脈血流RI，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 藥物不良反應(yīng)

使用雌孕激素3個(gè)月后，所有患者凝血功能、肝腎功能均正常，其中4例偶感惡心，8例乳房脹痛（經(jīng)乳腺彩超檢查及乳腺外科會診未發(fā)現(xiàn)乳腺疾病）。

3討論

宮腔粘連治療方法較多，針對有生育要求，目前TCRA手術(shù)是治療金標(biāo)準(zhǔn)。而術(shù)后有效預(yù)防宮腔再發(fā)、促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生、改善月經(jīng)及子宮內(nèi)膜容受性是研究焦點(diǎn)。中重度宮腔粘連主要治療方法是TCRA加放置球囊或IUD，術(shù)后雌孕激素人工周期，3個(gè)人工周期后再次宮腔鏡評估[7]。而臨床學(xué)者不斷研究不同治療方法的療效。張曉興[8]認(rèn)為放置球囊+人工周期較放置宮內(nèi)節(jié)育器療效明確。譚芬[9]認(rèn)為透明質(zhì)酸鈉凝膠在宮腔粘連治療中可顯著降低宮腔再粘連發(fā)生率，且有助于提高妊娠率和足月分娩率。TCRA術(shù)后同時(shí)放置防粘連膜及宮腔支撐球囊在中重度宮腔粘連的預(yù)防術(shù)后復(fù)粘方面有較好的效果[10]。近年來，術(shù)后運(yùn)用雌激素治療減少復(fù)發(fā)率成為研究熱點(diǎn)，臨床療效得到肯定，但用藥劑量及方法仍存在爭議。研究表明術(shù)后給予雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜快速增生、修復(fù)，且短期大劑量雌激素修復(fù)子宮內(nèi)膜的療效優(yōu)于小劑量雌激素，但連續(xù)3個(gè)月的大劑量雌激素可使體內(nèi)外源性高雌激素的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。高劑量的雌激素不良反應(yīng)明顯高于低、中劑量[12]，給予適當(dāng)有效劑量雌激素是最理想治療。但也有學(xué)者研究表明，增加雌激素用藥劑量能夠提升中度粘連術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)率、宮腔形態(tài)恢復(fù)率及子宮內(nèi)膜厚度，但中劑量及高劑量并無差異[13]，臨床用藥仍需謹(jǐn)慎。雌激素運(yùn)用可采用連續(xù)性口服治療或人工周期治療[14]，而連續(xù)性雌激素治療促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生時(shí)，抑制子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生[15]。基于以上研究結(jié)果，為減少副作用及不良反應(yīng)，又能快速有效增加子宮內(nèi)膜增生，第1個(gè)月除口服外加用陰道給藥，減少大量口服不良反應(yīng)，第2個(gè)月應(yīng)用有效低劑量的雌激素，使用3個(gè)月后再次評估。美國婦科腹腔鏡協(xié)會指南中推薦 TCRA術(shù)后2次宮腔鏡探查評估宮腔情況，通常在術(shù)后2～3 個(gè)月經(jīng)周期后進(jìn)行[16]。

術(shù)后運(yùn)用雌激素療效得到臨床肯定，但術(shù)前運(yùn)用雌激素量及方法研究相對較少。而正常子宮內(nèi)膜的周期性變化主要包括子宮內(nèi)膜的組織學(xué)變化和生物化學(xué)的相應(yīng)變化，并受卵巢激素周期性調(diào)控。雌激素使子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體增殖和修復(fù)，還可使子宮平滑肌細(xì)胞增生肥大、增進(jìn)子宮血運(yùn)；孕激素使增殖期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期，降低子宮平滑肌興奮性，為受精卵著床及其后的胚胎發(fā)育作準(zhǔn)備。增殖期子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞富含ER、PR，ER含量最高，排卵后減少；PR在排卵時(shí)達(dá)高峰，隨后腺上皮PR減少，而間質(zhì)細(xì)胞PR含量相對增加。子宮內(nèi)膜螺旋小動脈的平滑肌細(xì)胞也含ER、PR，且呈周期性變化。因此，術(shù)前予有效劑量的雌激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜基底層細(xì)胞增生、雌孕激素受體增加、殘留的子宮內(nèi)膜增生、增厚，減少術(shù)中子宮內(nèi)膜再次受損，指導(dǎo)手術(shù)范圍，減少子宮肌層損傷[4，17]。

較多研究表明中醫(yī)藥在治療婦科疾病上發(fā)揮重要作用。補(bǔ)腎活血法可以增加子宮內(nèi)膜厚度及改善子宮動脈血流，提高子宮內(nèi)膜容受性，有助于胚胎著床，月經(jīng)不同時(shí)期使用均能起到改善子宮內(nèi)膜容受性、增加子宮內(nèi)膜厚度療效[18，19]。曹玉華[20]研究小劑量阿司匹林可改善子宮內(nèi)膜及子宮動脈，恢復(fù)宮腔形態(tài)，而動物實(shí)驗(yàn)機(jī)制研究表明，補(bǔ)腎中藥復(fù)方可以改善子宮內(nèi)膜容受性，增加子宮內(nèi)膜厚度，與小劑量阿司匹林相似且較優(yōu)效應(yīng)[21]，主要組成熟地黃、菟絲子、黃芪、當(dāng)歸、枸杞子等。本研究自擬補(bǔ)腎活血方加減，全方菟絲子、寄生、川斷、枸杞子、鹿角膠、補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎填精；熟地黃、黃芪、白術(shù)、茯苓健脾益氣養(yǎng)血；制香附、當(dāng)歸、丹參行氣活血化瘀，隨周期及癥狀加減。有學(xué)者研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜容受性的高低與RI呈正相關(guān)，降低子宮動脈的血流阻力，改善子宮的血供，促進(jìn)內(nèi)膜發(fā)育[19]，自擬補(bǔ)腎活血方加減共起補(bǔ)腎填精、養(yǎng)血活血功效，同時(shí)降低子宮動脈血流阻力，改善卵巢動脈血流，改善子宮內(nèi)膜容受性及卵巢儲備功能，提高胚胎質(zhì)量及著床率。

宮腔粘連者于術(shù)前雌激素干預(yù)為子宮修復(fù)內(nèi)膜創(chuàng)造條件，TCRA術(shù)后放置球囊7 d+透明質(zhì)酸鈉+帶尾絲節(jié)育器，在粘連易發(fā)生時(shí)期隔絕宮腔前后壁，同時(shí)口服雌激素，短期加用芬嗎通1 mg qn 陰道給藥及中藥口服，可促使子宮內(nèi)膜盡快增生、增厚、修復(fù)，降低外源性雌激素的風(fēng)險(xiǎn)，如藥物的肝首過效應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等，同時(shí)利用芬嗎通17B-雌二醇陰道黏膜吸收的高效性和地屈孕酮改善子宮內(nèi)膜血流，加用補(bǔ)腎填精、養(yǎng)血活血中藥改善子宮內(nèi)膜及子宮動脈，改善子宮內(nèi)膜容受性。研究結(jié)果顯示，兩組在宮腔粘連再發(fā)、月經(jīng)量改善、子宮內(nèi)膜修復(fù)方面有顯著性差異，觀察組優(yōu)于對照組，證實(shí)了雌激素術(shù)前預(yù)處理聯(lián)合術(shù)后加用中藥價(jià)值，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2018-05-21）