細(xì)胞信號(hào)通路對(duì)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞及髓鞘再生的影響

馬廣斌　李超　李鵬　劉濤　譚磊　于龍?zhí)?/p>

【中圖分類(lèi)號(hào)】R329 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）22--01

少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一類(lèi)大膠質(zhì)細(xì)胞，其表達(dá)NG2硫酸軟骨素多聚糖蛋白，因此又稱(chēng)為NG2細(xì)胞。在成人的神經(jīng)系統(tǒng)中，仍存在約占中樞神經(jīng)細(xì)胞2-9%的未分化OPCs，在髓鞘的修復(fù)發(fā)揮作用。OPCs在多種因素（包括營(yíng)養(yǎng)因子、生長(zhǎng)因子、微環(huán)境中的抑制因子等）的影響下，分化為成髓鞘的OL，在此基礎(chǔ)上OL相互交聯(lián)包繞形成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突外的髓鞘，這一過(guò)程稱(chēng)為髓鞘再生（Remyelination）[1]。以下闡述四條信號(hào)通路（Notch、ERK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin）對(duì)OPCs向成髓鞘OL分化及髓鞘再生的影響。

1 Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)及發(fā)育中起到了重要作用，經(jīng)過(guò)受體配體間的彼此相互作用影響相鄰細(xì)胞，借以維持神經(jīng)干細(xì)胞及前體細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)特性，調(diào)節(jié)神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間的比例適宜，并調(diào)控少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的分裂分化，進(jìn)而對(duì)損傷后髓鞘再生的進(jìn)程進(jìn)行調(diào)控。

現(xiàn)有研究表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Notch信號(hào)通路的激活可特異性促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向OPC分化，并維持其前體的特性，有利于OPC募集。但Notch通路的激活并不利于髓鞘的再生，Notch信號(hào)通路可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖分化，但是對(duì)于少突膠質(zhì)前體細(xì)胞作用則截然相反。激活的Notch信號(hào)通路可抑制少突膠質(zhì)前體向成髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞的終末分化。

2 ERK/MAPK信號(hào)通路

細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）包括ERK1和ERK2，生長(zhǎng)因子如PDGF，F(xiàn)GF-2和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NGF和BDNF，NT3，通過(guò)與細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體結(jié)合激活ERK信號(hào)，將信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素17A（IL-17A）可特異性激活ERK/MAPK信號(hào)通路，增強(qiáng)ERK1/ 2活性與OPC分化能力[2]。Jenna認(rèn)為相對(duì)于體外細(xì)胞培養(yǎng)，體內(nèi)可替代途徑激活，并能補(bǔ)償ERK1/ 2在OPC分化過(guò)程中的功能[3]。

持續(xù)性激活ERK1/2，會(huì)導(dǎo)致髓鞘相關(guān)蛋白（髓鞘堿性蛋白（MBP）、髓鞘相關(guān)醣蛋白（MAG））的表達(dá)增加，髓鞘形成的速度加快，相同時(shí)間內(nèi)髓鞘在厚度上明顯的增加。Ishii提出髓鞘調(diào)節(jié)因子（Myrf）的表達(dá)增加起到一定的作用[4]。 臨床應(yīng)用的咪康唑可顯著激活Erk1/2，增加在MAPK通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)髓鞘的再生[5]。

3 PI3 K/AKT/mTOR信號(hào)通路

細(xì)胞內(nèi)存在含有PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白AKT/PDK1， PIP3與其結(jié)合， 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308使AKT活化。AKT磷酸化TSC1/2，進(jìn)而使得Rheb富集以及對(duì)納巴霉素敏感的mTOR復(fù)合體的活化。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，也稱(chēng)為蛋白激酶B，選擇性去除Akt上游抑制因子（PTEN），增加PIP3水平和Akt磷酸化，增加了mTOR的活性，髓鞘蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)髓鞘化。

研究表明條件性mTOR基因敲除的小鼠，成熟OL細(xì)胞減少，證明mTOR與少突膠質(zhì)前體細(xì)胞分化密切相關(guān)[6]。過(guò)度激活的mTORC1會(huì)對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制髓鞘化；并且在可能在一定程度上影響mTORC2的激活，使低髓鞘化。對(duì)于髓鞘再生mTOR的精確調(diào)控是必不可少的。

4 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

WNt信號(hào)通路在動(dòng)物發(fā)育、生長(zhǎng)、代謝的重要作用，并在一定程度上維持干細(xì)胞生物特性。在成髓鞘的過(guò)程中，廣為接受的理念是WNT信號(hào)通路的激活對(duì)于成髓鞘起到抑制作用，WNT信號(hào)通路激活，β-連環(huán)蛋白表達(dá)增加，通過(guò)招募TCF7L2形成β-catenin/TCF7L2復(fù)合物、Wnt信號(hào)通路的靶基因的轉(zhuǎn)錄，來(lái)抑制OPC的分化。有許多關(guān)于TCF7L2/β-catenin的調(diào)節(jié)因子被確定。細(xì)胞內(nèi)存在β-catenin滅活復(fù)合物，由APC、Axin、糖原合成酶激酶3β（Gsk3β）和酪蛋白激酶1（CK1）組成，引起β-連環(huán)蛋白降解，負(fù)向調(diào)節(jié)WNT通路[7]?？傊?，脫髓鞘的情況下，wnt信號(hào)通路的激活、β-catenin胞內(nèi)聚集不利于少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化及隨后的成髓鞘。在嚴(yán)格的調(diào)控下，維持β-catenin在適宜的表達(dá)水平，Tcf7l2可發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞分化和成髓鞘的正向作用，促進(jìn)髓鞘再生和神經(jīng)修復(fù)。

脫髓鞘病變嚴(yán)重影響神經(jīng)信號(hào)有效傳導(dǎo)，造成患者明顯的臨床殘疾，影響正常生活。OPC胞膜表達(dá)多種受體并具有增殖和分化潛能，OPC細(xì)胞移植治療已引起廣泛的關(guān)注，并在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中取得顯著的治療效果。但是髓鞘再生仍存在許多未知的影響因素，由于各種信號(hào)分子、細(xì)胞與細(xì)胞之間的聯(lián)系構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)路徑，關(guān)于影響移植細(xì)胞的存活、OPC向成髓鞘OL分化及形成正確的髓鞘表型仍存在許多未被闡明的機(jī)制，對(duì)OPC信號(hào)通路的進(jìn)一步研究將為脫髓鞘疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

Sun，J.，et al.，Remyelination： A Potential Therapeutic Strategy for Alzheimer's Disease？ J Alzheimers Dis，2017.

Rodgers，J.M.，et al.，IL-17A activates ERK1/2 and enhances differentiation of oligodendrocyte progenitor cells. Glia，2015. 63（5）： p. 768-79.

Gaesser，J.M. and S.L. Fyffe-Maricich，Intracellular signaling pathway regulation of myelination and remyelination in the CNS. Exp Neurol，2016. 283（Pt B）： p. 501-11.

Ishii，A.，et al.，Role of ERK1/2 MAPK signaling in the maintenance of myelin and axonal integrity in the adult CNS. J Neurosci，2014. 34（48）： p. 16031-45.

Najm，F(xiàn).J.，et al.，Drug-based modulation of endogenous stem cells promotes functional remyelinationin vivo. Nature，2015. 522（7555）： p. 216-20.

Lebrun-Julien，F(xiàn).，et al.，Balanced mTORC1 activity in oligodendrocytes is required for accurate CNS myelination. J Neurosci，2014. 34（25）： p. 8432-48.

Clevers，H. and R. Nusse，Wnt/beta-catenin signaling and disease. Cell，2012. 149（6）： p. 1192-205.