基于經(jīng)典劑型科學(xué)表征的中藥制劑創(chuàng)新策略＊

朱 婷，李英鵬，平 洋，呂邵娃，李永吉＊＊

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 哈爾濱 150040）

中藥制劑創(chuàng)新一直是幾代中醫(yī)藥人的夙愿，何為創(chuàng)新，又具體表現(xiàn)在哪些方面？筆者認(rèn)為中藥制劑創(chuàng)新具體表現(xiàn)為理論創(chuàng)新、思想創(chuàng)新、技術(shù)創(chuàng)新幾方面，以遵循古方古法為出發(fā)點(diǎn)，探究經(jīng)典劑型的理論、特色、精髓，才能實(shí)現(xiàn)真正意義的中藥制劑創(chuàng)新。中醫(yī)經(jīng)典制劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以中藥為原料，加工制成具有一定規(guī)格、可直接用于防病治病的藥品。最具特色的經(jīng)典劑型有湯劑、丸劑、散劑、膏劑。隨著《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》的正式出臺(tái)，國(guó)家積極鼓勵(lì)科研機(jī)構(gòu)、高等院校運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和經(jīng)典中醫(yī)藥研究方法，開(kāi)展中醫(yī)藥科學(xué)研究，促進(jìn)中醫(yī)藥理論和技術(shù)方法的繼承和創(chuàng)新?！吨嗅t(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》同樣指出了積極探索適合中藥特點(diǎn)的新藥開(kāi)發(fā)模式，推動(dòng)重大新藥創(chuàng)制的大方向。近10年來(lái)，在國(guó)家科技部與國(guó)家基金委等部門(mén)的大力資助和全體科研人員的共同努力下，中藥藥劑學(xué)在諸多方面的研究不斷深入，大力推進(jìn)了中藥藥劑學(xué)學(xué)科的發(fā)展。

1 中藥藥劑學(xué)研究情況

1.1 統(tǒng)計(jì)方法

1.1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本文數(shù)據(jù)主要來(lái)源于科學(xué)基金共享服務(wù)網(wǎng)（http：//npd.nsfc.gov.cn/）、中國(guó)知網(wǎng)（http：//www.cnki.net/）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（http：//www.wanfangdata.com.cn/）、維普網(wǎng)倉(cāng)儲(chǔ)式在線作品出版平臺(tái)（http：//www.cqvip.com/）、PubMed 數(shù) 據(jù) 庫(kù)（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/）。包括2007-2017年國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)（NSFC）資助的中藥制藥方向（申請(qǐng)代碼H2806）的228項(xiàng)科研項(xiàng)目；2017年版北京大學(xué)核心期刊目錄中R2（中國(guó)醫(yī)學(xué)）、R9（藥學(xué)）項(xiàng)下2007～2018年中藥藥劑方向文獻(xiàn)3043篇；以及Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的中藥經(jīng)典制劑研究文獻(xiàn)754篇。

1.1.2 研究方法

NSFC資助項(xiàng)目數(shù)據(jù)、國(guó)內(nèi)外中藥制劑研究文獻(xiàn)、中藥新藥注冊(cè)申報(bào)情況分別從NSFC官網(wǎng)、CNKI、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得。分類(lèi)整理近10年來(lái)中藥制劑項(xiàng)目資助數(shù)量、立項(xiàng)分布情況、國(guó)內(nèi)外發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量和研究方向以及近5年中藥新藥審批數(shù)量，梳理、統(tǒng)計(jì)、分析、找出其中可能存在的潛在規(guī)律及成因。

1.2 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

1.2.1 中藥藥劑學(xué)研究分布類(lèi)型

中藥藥劑學(xué)作為國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)（NSFC）的重點(diǎn)資助學(xué)科之一，準(zhǔn)確反映了該學(xué)科的研究熱點(diǎn)與發(fā)展現(xiàn)狀。本文對(duì)NSFC近10年（2007-2017年）在中藥藥劑學(xué)科（申請(qǐng)代碼：H2806）立項(xiàng)總體情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與剖析。NSFC在中藥制劑研究領(lǐng)域共資助項(xiàng)目228項(xiàng)，申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)基本上呈逐年遞增的趨勢(shì)。經(jīng)分類(lèi)整理發(fā)現(xiàn)，獲資助項(xiàng)目主要涉及中藥藥劑學(xué)新理論、新技術(shù)以及中藥特色輔料的研究。與經(jīng)典劑型的基礎(chǔ)研究（共39項(xiàng)）相比，中藥現(xiàn)代新劑型的獲資助項(xiàng)目（共189項(xiàng)）一直占據(jù)主導(dǎo)地位。平均每年經(jīng)典劑型研究的項(xiàng)目數(shù)僅為中藥現(xiàn)代新劑型的1/5，而2007年和2015年更是降低至1/10左右（表1）。

通過(guò)檢索北京大學(xué)核心期刊目錄R2項(xiàng)下《中草藥》、《中國(guó)中藥雜志》、《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》等20刊雜志和R9項(xiàng)下《藥學(xué)學(xué)報(bào)》、《中國(guó)藥學(xué)雜志》、《中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)》等17刊雜志近10年（2007～2018年）藥劑學(xué)研究文獻(xiàn)，期刊共收載該領(lǐng)域文獻(xiàn)303,765篇，其中中藥藥劑文獻(xiàn)3,043篇（表2）。近十年來(lái)，中藥經(jīng)典制劑相關(guān)文獻(xiàn)僅有286篇，占中藥藥劑文獻(xiàn)篇數(shù)的9.4%；中藥現(xiàn)代制劑相關(guān)文獻(xiàn)則卻達(dá)2,757篇。以“traditional Chinese medicinal decoction”、“decoction preparation”、“traditional Chinese medicinal theory”、“traditional Chinese medicinal pills”、“honeyed pill”、“traditional Chinese medicinal paste”為關(guān)鍵詞，檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的文獻(xiàn)，以“檢索文章總篇數(shù)/與中藥藥劑學(xué)直接相關(guān)文章篇數(shù)”表示，依次為：276/8、261/6、176/4、22/3、6/3、13/0。

表1 中藥藥劑學(xué)科經(jīng)典劑型與現(xiàn)代劑型資助項(xiàng)目數(shù)

表2 近十年核心期刊文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)

1.2.2 經(jīng)典劑型研究

圖1 近十年經(jīng)典劑型研究分布

與中藥現(xiàn)代劑型相比，多年來(lái)經(jīng)典制劑的研究始終是薄弱環(huán)節(jié)。加強(qiáng)中藥經(jīng)典制劑的基礎(chǔ)研究，促進(jìn)中藥制劑學(xué)的學(xué)科發(fā)展，有利于擺脫中藥制劑工藝落后、作用機(jī)制不明、質(zhì)量控制困難的局面。經(jīng)典制劑研究包括劑型研究與理論研究?jī)刹糠?，立足于中藥?fù)方整體作用特點(diǎn)。近十年國(guó)家自然基金資助申報(bào)項(xiàng)目分別從“引藥靶向”、“皂苷增溶”、“芳香促透”、“藥對(duì)配伍”等角度，對(duì)引經(jīng)藥局部靶向增強(qiáng)的作用[1,2]、皂苷類(lèi)成分自組裝增溶規(guī)律[3-5]、引藥上行芳香開(kāi)竅的理論[6]、藥對(duì)配伍原理[7,8]和“引藥入血”作用本質(zhì)等內(nèi)容進(jìn)行科學(xué)研究。加強(qiáng)經(jīng)典劑型研究有利于推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程，從藥劑學(xué)角度揭示經(jīng)典劑型的科學(xué)性和合理性，（圖1-（a））。將北大中文核心期刊收錄的286篇中藥經(jīng)典制劑文獻(xiàn)，按經(jīng)典理論、制劑工藝和制劑評(píng)價(jià)體系等分類(lèi)。其中經(jīng)典理論類(lèi)文章約占文章總量37.21%，可見(jiàn)經(jīng)典理論研究是中藥制劑研究中不可缺少的一部分（圖1-（b））。

1.2.3 研究現(xiàn)狀分析

根據(jù)上述文獻(xiàn)頻次分布統(tǒng)計(jì)結(jié)果，中藥經(jīng)典制劑的相關(guān)研究愈發(fā)少見(jiàn)，原因何在？第一，目前沒(méi)有建立經(jīng)典劑型的理論研究體系和實(shí)驗(yàn)研究模式；同時(shí)經(jīng)典劑型的作用機(jī)制十分復(fù)雜，目前很難采用科學(xué)的方法揭示其全部?jī)?nèi)涵，致使經(jīng)典制劑研究到達(dá)瓶頸期，難以向前推進(jìn)。第二，目前只是單一地認(rèn)為經(jīng)典劑型是傳遞成分的載體，沒(méi)有考慮到劑型的自身特點(diǎn)。例如，湯劑中藥材炮制方法不同，成分取舍不同；煎煮方式不同，成分取舍不同；服用方法不同，體內(nèi)入血藥量不同。以上研究過(guò)程中的技術(shù)難點(diǎn)和思維定式都嚴(yán)重阻礙了中藥經(jīng)典制劑的發(fā)展。

2 經(jīng)典劑型研究對(duì)中藥制劑創(chuàng)新的作用

2.1 現(xiàn)代中藥制劑的特征

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2014至2018年間國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)中藥的情況，近五年已發(fā)件的中藥新藥193項(xiàng)（原料藥13項(xiàng)，制劑180項(xiàng)）。按劑型統(tǒng)計(jì)：顆粒劑67項(xiàng)（37.22%）、膠囊劑46項(xiàng)（25.56%）、片劑29項(xiàng)（16.11%）、膏劑10項(xiàng)（5.55%）、口服液9項(xiàng)（5.00%）、丸劑6項(xiàng)（3.33%）等。基于以上藥品注冊(cè)數(shù)據(jù)可知，中藥現(xiàn)代劑型的市場(chǎng)份額遠(yuǎn)大于經(jīng)典劑型。中藥制劑發(fā)展曲折，經(jīng)歷了膨脹、跳躍、斷代等時(shí)期。我國(guó)古代醫(yī)學(xué)發(fā)達(dá)，膏、丹、丸、散、湯等經(jīng)典劑型在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域占有絕對(duì)的主導(dǎo)地位。近現(xiàn)代隨著西藥制劑的迅速涌入，中藥片劑、顆粒劑、膠囊劑等現(xiàn)代劑型的研制和使用達(dá)到空前高度。但是“中藥西制”并不具有堅(jiān)實(shí)的研發(fā)基礎(chǔ)和基本的科學(xué)背景，中藥現(xiàn)代制劑的療效普遍“降格”，逐步失去市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。造成中藥制劑非正常發(fā)展的因素很多。一則隨著科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，西醫(yī)以其對(duì)人體結(jié)構(gòu)及活動(dòng)規(guī)律科學(xué)化精細(xì)化的掌握，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛認(rèn)可。西藥學(xué)的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)儼然成為了公認(rèn)準(zhǔn)則。為快速推進(jìn)中藥現(xiàn)代化，將中藥成分精細(xì)分離得到具有新的醫(yī)療效用化合物，并按照西藥藥劑技術(shù)研制新型藥物已然成為主流模式。再則，為適應(yīng)社會(huì)的快節(jié)奏需求，制備出使用更方便的劑型以加強(qiáng)患者順應(yīng)性和依從性，同樣成為中藥經(jīng)典劑型向現(xiàn)代劑型快速轉(zhuǎn)變的推手。

2.2 經(jīng)典劑型與現(xiàn)代劑型的關(guān)系

中藥經(jīng)典制劑承載中醫(yī)理論，彰顯古人智慧，對(duì)中藥現(xiàn)代制劑的研究具有指導(dǎo)意義。隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展，將繁瑣復(fù)雜的傳統(tǒng)制劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，是中醫(yī)藥發(fā)展的階段性特征。中藥制劑的功用在于表達(dá)復(fù)方藥性，經(jīng)典制劑與現(xiàn)代制劑作為不同時(shí)期的表達(dá)體，應(yīng)具有同等的效用。復(fù)方藥性除了與方中藥味有關(guān)，亦受制法影響。以麻黃湯為例，麻黃煎煮前要“去節(jié)”，煎煮過(guò)程中要“先煮、去沫”何為？程?hào)|巖[9]等發(fā)現(xiàn)麻黃不同有效部位存在“同源異效”現(xiàn)象，“去節(jié)”可增效減毒，保證麻黃質(zhì)量與劑量準(zhǔn)確。而“先煮、去沫”，可減少中間產(chǎn)物引起的失眠、心慌等不良反應(yīng)。然而，現(xiàn)代制藥一味地將中藥材中成分盡可能多地轉(zhuǎn)移到制劑中，忽視了古方制法的深刻用意，致使原方藥性的部分丟失。因此，中藥現(xiàn)代制劑設(shè)計(jì)的基本準(zhǔn)則應(yīng)以堅(jiān)持中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，以完整傳遞原方藥性為核心，達(dá)到與原方療效質(zhì)量一致的目的。如何評(píng)價(jià)兩劑型傳遞的藥性是否一致？單以成分作為標(biāo)記物是否準(zhǔn)確？復(fù)方藥性不單取決于化學(xué)成分，還與分散體系、釋藥行為等密切相關(guān)。進(jìn)行中藥新制劑研究，首要任務(wù)是制備該方劑的物質(zhì)基準(zhǔn)，并以此作為評(píng)價(jià)中藥新制劑復(fù)方藥性的參比。評(píng)價(jià)復(fù)方藥性可從以下3個(gè)層面進(jìn)行：藥效基礎(chǔ)一致性，即兩劑型具有相同的藥用物質(zhì)；微觀結(jié)構(gòu)一致性，即兩劑型的微觀粒子具有相同或相似的形貌；釋藥單元一致性，即兩劑型具有相同或相似的體外釋藥特征和生物利用度，從而保證臨床療效一致性。

2.3 經(jīng)典名方政策的推動(dòng)作用

2018年6月《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定》正式出臺(tái)[10]，指出“符合要求的經(jīng)典名方制劑申請(qǐng)上市，可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報(bào)藥效學(xué)研究及臨床試驗(yàn)資料”。這使得中藥經(jīng)典劑型的開(kāi)發(fā)再次成為藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。然而，雖然國(guó)家簡(jiǎn)化了經(jīng)典名方制劑的審批過(guò)程，卻大大加強(qiáng)了名方制劑的基礎(chǔ)研究和質(zhì)量控制要求。規(guī)定中要求，企業(yè)作為經(jīng)典名方研究的主體，需解析經(jīng)典古籍著作、上報(bào)“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”并控制經(jīng)典名方制劑與古籍記載在劑型、應(yīng)用等方面的一致性。這無(wú)疑是從國(guó)家層面制定中藥經(jīng)典制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，技術(shù)性、專(zhuān)業(yè)性極強(qiáng)，企業(yè)單獨(dú)完成有難度。鑒于該項(xiàng)目在開(kāi)發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)的技術(shù)難題，醫(yī)藥企業(yè)、中醫(yī)藥科研院所、高等院校、政府機(jī)構(gòu)應(yīng)全員加入，各展所長(zhǎng)，各司其職，充分發(fā)揮各部門(mén)的主體作用。高等院校作為中醫(yī)基礎(chǔ)研究的主體，應(yīng)充分發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)多學(xué)科間交流，期望在考證古代醫(yī)籍、確定藥材基原、推算處方劑量、解析制法意圖方面獲得突破，積極推動(dòng)中藥經(jīng)典劑型的研究。

3 基于中藥藥劑發(fā)展方向的探索研究

3.1 穴位貼敷療法的特點(diǎn)研究

穴位敷貼法是流傳久遠(yuǎn)的一種外治方法，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載：“桂心炙酒熨寒痹；白酒配桂涂風(fēng)中血脈”。現(xiàn)代研究認(rèn)為穴位貼敷療法既有穴位刺激作用，又有在特定吸收方式下強(qiáng)化的藥理作用。換言之，穴位貼敷可發(fā)揮藥物、腧穴的雙重治療作用。以“穴位貼敷法”、“穴位給藥”為關(guān)鍵詞在CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，在設(shè)定檢索年限為“2007～2018”的條件下進(jìn)行模糊匹配，共檢索到論文563篇，其中絕大部分為臨床觀察類(lèi)論文。此前因受科技水平與科研思路的牽制，穴位貼敷的作用機(jī)制尚未明晰。本實(shí)驗(yàn)室致力于該領(lǐng)域的研究，將熒光內(nèi)窺式激光共聚焦成像技術(shù)應(yīng)用于穴位給藥的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究。采用藥物熒光標(biāo)記、探針同步追蹤，揭示藥物在單細(xì)胞的分布、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，直觀清晰的描述藥物在穴位或其他皮膚組織的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程；并利用PK/PD模型觀測(cè)穴位貼敷過(guò)程中，藥物效應(yīng)隨劑量（或濃度）及時(shí)間的變化規(guī)律，進(jìn)而系統(tǒng)的闡明和揭示內(nèi)病外治中藥穴位貼敷作用機(jī)制及其科學(xué)內(nèi)涵[11,12]。

3.2 中藥湯劑劑型科學(xué)問(wèn)題的探討

湯劑是臨床應(yīng)用經(jīng)典劑型中最有效的中藥制劑之一，因其具有顯著的治療效果，研究數(shù)量逐年上升。自《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》頒布以來(lái)，國(guó)家對(duì)中藥經(jīng)典名方的重視程度已達(dá)到前所未有的高度，充分體現(xiàn)了國(guó)家對(duì)中藥經(jīng)典名方開(kāi)發(fā)的迫切要求。湯劑是完整承載和表達(dá)復(fù)方藥性的代表劑型。原生態(tài)湯劑臨床療效非常顯著，然而同方現(xiàn)代制劑的療效有時(shí)卻不被認(rèn)可。課題組秉承經(jīng)典“方-證-劑-效”理論，揭示湯劑中療效最大化的本質(zhì)。以經(jīng)方“白虎湯”為研究對(duì)象，闡述中藥復(fù)方藥性的現(xiàn)代科學(xué)含義。采用整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、活體熒光成像、熒光共聚焦內(nèi)窺顯微成像及藥效學(xué)等技術(shù)建立復(fù)方藥性評(píng)價(jià)體系，對(duì)白虎湯煎液中真溶液、混懸溶液、膠體溶液3個(gè)拆分相態(tài)進(jìn)行藥性評(píng)價(jià)；并對(duì)各相態(tài)中的化學(xué)成分、釋藥行為等進(jìn)行剖釋?zhuān)馕鰷珓┋熜ё饔脵C(jī)理[13]。

3.3 經(jīng)典黑膏藥劑型特殊性與策略研究

黑膏藥作為歷史悠久的外用制劑，在臨床應(yīng)用中具有顯著療效。但隨著現(xiàn)代劑型的革新和發(fā)展，傳統(tǒng)制劑受到了前所未有的挑戰(zhàn)和沖擊。為在當(dāng)前市場(chǎng)贏得一席之位，也為追趕中藥現(xiàn)代化的浪潮，現(xiàn)代黑膏藥在處方工藝上盲目地刪繁就簡(jiǎn)，以醇提取代替油炸[14]、以氧化鋅代替紅丹[15]。如此操作雖然解決了眼前問(wèn)題，也拋棄了數(shù)百年的歷史沉淀，更全盤(pán)否定了黑膏藥的劑型精髓。目前有關(guān)黑膏藥的研究皆止步于工藝合理及臨床應(yīng)用的層面，主要因其復(fù)雜的分散狀態(tài)很難用常規(guī)的研究方法表征。課題組發(fā)現(xiàn)，常溫下黑膏藥呈硬脆狀的玻璃態(tài)；當(dāng)升高到一定溫度時(shí)呈柔軟的高彈態(tài)；繼續(xù)加溫，或呈流動(dòng)的黏流態(tài)。黑膏藥基質(zhì)的這種特性或是其產(chǎn)生獨(dú)特療效的關(guān)鍵所在。課題組通過(guò)對(duì)基質(zhì)性能-藥效相關(guān)性分析，探索黑膏藥的發(fā)展思路。應(yīng)用數(shù)字圖像表征技術(shù)、多普勒譜域光學(xué)相干層析術(shù)以及局部血流動(dòng)力學(xué)、藥效藥動(dòng)學(xué)等行為，聯(lián)合評(píng)價(jià)黑膏藥的效應(yīng)特征，旨在全面完整的闡明黑膏藥起效機(jī)制。此部分研究仍處于初步探索階段，期望為黑膏藥劑型改進(jìn)提供明晰的理論依據(jù)。

4 結(jié)語(yǔ)

中藥制劑創(chuàng)新是對(duì)原有劑型進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整以適應(yīng)社會(huì)需求。充分了解原有劑型的特征是創(chuàng)新的前提，但目前鮮有中藥經(jīng)典制劑基礎(chǔ)理論、劑型原理等方面的研究。缺乏依據(jù)的創(chuàng)新如同無(wú)根之木，應(yīng)風(fēng)而倒，發(fā)展必不長(zhǎng)久。中藥經(jīng)典制劑科學(xué)表征是制劑創(chuàng)新的基礎(chǔ)。這里的“表征”指將抽象的中藥經(jīng)典制劑核心內(nèi)涵，以無(wú)限多潛在的方式呈現(xiàn)出來(lái)，并不限于對(duì)中藥經(jīng)典制劑的成分、結(jié)構(gòu)、組織形貌、物性等的特征解析?？茖W(xué)表征中藥經(jīng)典制劑，旨在接近中醫(yī)藥理論的本質(zhì)，了解它的思想核心。以此為主線進(jìn)行研究，必將對(duì)中藥的劑型改革、中醫(yī)藥的繼承和長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)意義。