低分子肝素鈣誘導(dǎo)的血小板減少并血栓形成1例報(bào)道

張麗欣，戎美書（新樂(lè)市醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北050700）

肝素及肝素類制劑是臨床上廣泛應(yīng)用的一種抗凝藥物，但在使用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重不良反應(yīng)，如引起血小板減少，稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT），更為嚴(yán)重的是其可以導(dǎo)致血栓形成，引起重要臟器的栓塞，稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少性血栓栓塞癥（HITT）[1-2]。肝素類制劑在臨床上應(yīng)用廣泛，人們往往過(guò)多地關(guān)注其具有出血的風(fēng)險(xiǎn)，而忽略了HIT或HITT的發(fā)生。現(xiàn)報(bào)道1例HIT病例，以期提高臨床對(duì)該類藥物不良反應(yīng)的重視。

1 臨床資料

患者，男，84歲，主因咳嗽、咳痰伴發(fā)熱 2 d，于2015年5月25日入院?；颊哂?015年5月23日受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，呈間斷性，不劇烈，咳黃色黏液痰，無(wú)咯血，伴發(fā)熱、寒戰(zhàn)，體溫最高40℃，熱型無(wú)規(guī)律。就診于本院急診科，實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.74×109L-1、中性粒細(xì)胞 0.865↑、淋巴細(xì)胞 0.088↓、嗜酸性粒細(xì)胞0.001↓、C反應(yīng)蛋白2.0 mg/dL↑、白細(xì)胞介素-6 270.50 pg/mL↑。胸部CT檢查提示：雙肺下葉背側(cè)墜積性炎癥可能；雙側(cè)胸膜、心包肥厚；冠狀動(dòng)脈鈣化。給予頭孢哌酮/舒巴坦及左氧氟沙星抗感染、退熱等對(duì)癥支持治療后，患者體溫逐漸降至正常，未再發(fā)熱。但仍有咳嗽、咳痰，咽部疼痛不適，為了系統(tǒng)診治以“肺部感染、高血壓、腦梗死后遺癥”收入本科?；颊呷朐簳r(shí)精神狀態(tài)良好，體力正常，食欲欠佳，睡眠正常，體重?zé)o明顯變化，大便干燥，2 d未排大便，排尿正常。既往有高血壓病史4年余，長(zhǎng)期口服硝苯地平緩釋片10 mg，每天2次，血壓控制尚可。既往有腦梗死病史3年余，遺有左眼瞼下垂。雙眼白內(nèi)障手術(shù)史約5年。有慢性便秘病史。入院查體：體溫36.8℃，脈搏78次/分，呼吸20 次/分，血壓 125/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），咽部充血，雙側(cè)扁桃體不大。雙肺呼吸音略粗，左下肺可聞及少許固定濕啰音。心律齊，無(wú)雜音。腹平軟，全腹無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，肢體活動(dòng)正常，雙下肢無(wú)水腫。入院后查凝血四項(xiàng)示：凝血酶時(shí)間15.6 s、血漿活化部分凝血酶時(shí)間38.4 s、血漿凝血酶原時(shí)間13.5 s、血漿凝血酶原活動(dòng)度96.0%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.03，血漿纖維蛋白原4.51 g/L，D-二聚體0.75μg/mL。肝腎功能，電解質(zhì)無(wú)異常。雙下肢靜脈超聲未見(jiàn)明顯異常。診斷：（1）肺部感染；（2）高血壓 1 級(jí)；（3）腦梗死后遺癥；（4）白內(nèi)障術(shù)后；（5）便秘。入院后給予以下治療：（1）抗感染：頭孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星；（2）祛痰：口服標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油、靜脈溴己新、霧化乙酰半胱氨酸溶液；（3）考慮患者高齡、既往有腦血管疾病史，胸部CT提示冠狀動(dòng)脈鈣化，D-二聚體升高，故給予預(yù)防性抗凝：低分子肝素鈣5 000 U，皮下注射，每12小時(shí)1次；（4）口服腸溶阿司匹林及辛伐他汀針對(duì)腦梗死治療。治療3 d后復(fù)查血小板95×109L-1，10 d后復(fù)查雙下肢靜脈超聲示：可見(jiàn)右小腿肌間靜脈形成，血小板57×109L-1，血漿纖維蛋白原5.25 g/L，D-二聚體3.94μg/mL。遂給予重組人血小板生成素及升血小板膠囊、利君片等升血小板治療，并停用低分子肝素鈣，患者血小板逐漸恢復(fù)正常，并重疊應(yīng)用華法林抗凝治療，5 d后停用升血小板藥物。后患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，出院。

2 討 論

肝素類制劑是目前被廣泛使用的抗凝藥物之一，主要用于冠心病、血管外科、手術(shù)、慢性心房顫動(dòng)、血液透析、血栓性疾病等。HIT是抗體誘導(dǎo)的普通肝素或低分子肝素的不良反應(yīng)之一[3]。HIT越來(lái)越引起重視的原因在于其與動(dòng)、靜脈血栓關(guān)系密切。HIT通常分為2種類型：HITⅠ型是肝素相關(guān)性血小板減少癥（HAT），通常發(fā)生于肝素類藥物治療后的1～4 d，為非免疫原性，其發(fā)生率約為25%，此型一般不需要特殊治療；HITⅡ型即為HIT，與免疫反應(yīng)有關(guān)，是目前研究比較多并且備受重視的一種類型，可引起血小板大量聚集，導(dǎo)致血小板減少和血栓形成，成為HIT致死的主要原因[4]。

該例患者在應(yīng)用低分子肝素鈣預(yù)防性抗凝治療后出現(xiàn)血小板下降及下肢靜脈血栓形成，除外血液系統(tǒng)疾病后，立即停用低分子肝素，給予提升血小板藥物及序貫應(yīng)用華法林抗凝治療，5 d后患者血小板計(jì)數(shù)等逐漸恢復(fù)正常。目前HIT尚無(wú)確診方法，能夠開(kāi)展HIT抗體檢測(cè)項(xiàng)目的醫(yī)療機(jī)構(gòu)不多，其陽(yáng)性率及臨床應(yīng)用的可行性尚待進(jìn)一步研究[5]。臨床診斷主要依據(jù)以下幾點(diǎn)：（1）肝素類藥物治療期間出現(xiàn)血小板減少；（2）停用肝素類藥物后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；（3）并發(fā)血栓栓塞性疾?。唬?）排除其他引起血小板減少的原因；（5）HIT抗體陽(yáng)性。隨著人們壽命普遍延長(zhǎng)，高齡、臥床、合并較多基礎(chǔ)病患者逐漸增多，再加上感染后體內(nèi)高凝狀態(tài)，預(yù)防致命性肺栓塞，已成為呼吸科對(duì)高?；颊叩某Ｒ?guī)治療。因此，在預(yù)防性應(yīng)用肝素類制劑抗凝治療的同時(shí)，還應(yīng)密切注意觀察其不良反應(yīng)。

綜上所述，雖然低分子肝素出現(xiàn)HIT較普通肝素少見(jiàn)，尤其是預(yù)防劑量低分子肝素，出現(xiàn)HIT更為少見(jiàn)。在接受低分子肝素治療時(shí)，在注意出血的同時(shí)，還要監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，一旦出現(xiàn)血小板水平下降一半或更多，或患者新發(fā)血栓性皮膚反應(yīng)，應(yīng)考慮HIT，并作臨床評(píng)估，如果評(píng)估提示HIT發(fā)生率很高，應(yīng)停用低分子肝素，無(wú)禁忌證時(shí)更換替代抗凝劑治療[6-7]。到目前為止，針對(duì)HIT，尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)及指南，需要在臨床工作中提高認(rèn)識(shí)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，減少漏診。

[1]于淼.低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)病率及相關(guān)因素分析[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2011.

[2]王京華，王春穎，謝蕊，等.肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的臨床研究[J].中華血液血雜志，2011，32（2）115-117.

[3]AREPALLY GM.Heparin-induced thrombocytopenia[J].Blood，2017，129（21）：2864-2872.

[4]BAN-HOEFEN M，F(xiàn)RANCIS C.Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis in a tertiary care hospital[J].Thromb Res，2009，124（2）：189-192.

[5]高亞鑰，趙永強(qiáng)，王書杰.肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)病率及其抗體陽(yáng)性率調(diào)查[J].中華內(nèi)科雜志，2013，25（9）：734-736.

[6]章岱，王雷.肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31（5）：681-684.

[7]趙夢(mèng)華，石建平.肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥并發(fā)血栓形成的治療進(jìn)展[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2013，33（4）：370-373.