何首烏致藥物性肝損害經(jīng)雙環(huán)醇治療反惡化1例報道

劉 興，李寧沙，陳立華，徐 丹，夏 昕（.長沙市第一醫(yī)院，湖南40005；2.湖南省疾病預(yù)防控制中心，長沙 40005）

何首烏按照《中華人民共和國藥典》記載，歸肝、心、腎經(jīng)，分為生何首烏和炮制后的制何首烏，生何首烏具有解毒、消癰、潤腸通便之功效；制何首烏具有補肝益腎、烏發(fā)、益精血之功效[1]。民間自行用藥極為普遍，但生何首烏大量食用或炮制不當，制何首烏長期過量服用，均可能引起藥物性肝損傷，國內(nèi)已有不少報道[2]。在2015年版的《藥物性肝損傷診治指南》認為，國內(nèi)報道較多的與肝損傷相關(guān)的中藥類主要有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。對于藥物治療，該指南則推薦：炎癥較輕者可試用水飛薊素，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸。本文通過對1例何首烏致藥物性肝損傷病例進行分析，探討何首烏導(dǎo)致藥物性肝損傷的特點，并根據(jù)該指南推薦對患者進行相應(yīng)的藥物治療，用藥期間發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后及時停藥，最終患者得以完全康復(fù)?，F(xiàn)將對該患者的診治、用藥過程及期間患者肝功能的相應(yīng)變化結(jié)果報道如下，以期為臨床對該類患者的治療提供幫助，并嘗試探討雙環(huán)醇是否應(yīng)再作為指南推薦藥物予以討論，以期進一步促進臨床合理用藥，幫助患者盡早恢復(fù)健康。

1 臨床資料

患者，男，39歲，因“自覺食欲減退，肝區(qū)不適3 d”就診于本院門診?；颊? d前無明顯誘因下，出現(xiàn)乏力，食欲減退，厭油、伴口苦、時有惡心、無嘔吐，無腹脹、腹瀉，自覺肝區(qū)疼痛，但小便顏色正常，無發(fā)熱。體格檢查：全身皮膚黏膜及鞏膜未見明顯黃染，淺表淋巴結(jié)不大，雙肺未聞及干濕性啰音，心率78次/分，律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝、脾肋下未及，全腹未捫及包塊，無壓痛及反跳痛，腸鳴音不亢，腹水征（-），雙下肢無水腫?；颊咦允黾s1個月前，家人于網(wǎng)上自購“制首烏”飲片，與黃芪、當歸、甘草等用于保健煎茶飲，斷斷續(xù)續(xù)連續(xù)服用20余天，何首烏用量約10 g/d，初服并無不適，近3天未服。因何首烏引起的肝功能損害早有報道，故囑其不可再服該茶飲，同時抽血查驗肝功能及其他肝炎指標。

就診首日，肝功能指標顯示：總膽紅素11.4μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）997 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）722.4 U/L，因患者自認情形尚可，不愿住院，其家住在醫(yī)院附近，故就診當天暫未開藥，只囑其注意休息和飲食，并等待其他實驗室檢查結(jié)果，就診第2天，患者甲肝抗體IgM、乙肝三對、丙肝抗體、戊肝抗體結(jié)果已出顯示均正常，第2天再次抽血復(fù)查肝功能，總膽紅素18.3μmol/L，ALT 1 116 U/L，AST 940.2 U/L，較前1天均有一定程度的上升，因已排除其他病毒性肝炎所致肝功能受損，且患者既往并無長期大量飲酒史，以往查自身免疫性抗體檢查均陰性，考慮患者為何首烏引起藥物性肝損傷可能性較大，因其全身癥狀較輕，考慮患者自身意愿，院外開護肝藥谷胱甘肽及復(fù)方甘草酸苷及降酶藥雙環(huán)醇片劑，每天各6片，口服，并囑其服藥期間定期監(jiān)測肝功能指標。

患者ALT的峰值出現(xiàn)在就診第2天，達1 116 U/L，但膽紅素及清蛋白等指標均在正常范圍內(nèi)，患者遵醫(yī)囑服藥后，因自述體感越來越差，故自愿多次抽血復(fù)查肝功能，由表1可見，患者自就診后第6、9天，復(fù)查肝功能結(jié)果顯示，ALT水平下降迅速，很快降到了799 U/L，再到594 U/L，但與該指標相反的是膽紅素水平升到了42.9μmol/L，從膽紅素水平正常，變成了肉眼可見的顯性黃疸了，AST指標也是一路走高，不降反升，到了1 144.3 U/L，代表肝臟代謝功能的膽汁酸指標也開始成倍地異常增高了，但鑒于ALT下降迅速，證明藥物應(yīng)當有效，囑其仍繼續(xù)服藥并觀察，在就診第12天，即患者按醫(yī)囑連續(xù)服藥第11天后，再次監(jiān)測肝功能指標時發(fā)現(xiàn)，ALT仍然保持迅速下降趨勢，已降至471 U/L了，但AST水平仍居高不降（1 050.2 U/L），且AST水平顯著大于ALT，膽紅素也升到了51.5μmol/L，患者全身皮膚鞏膜黃染明顯，且自述已肉眼可見尿液濃茶色，代表肝臟合成功能的清蛋白水平已低于正常值，膽汁酸水平急劇升高，已超出正常指標10余倍，以上種種結(jié)果都顯示，除不能解釋的ALT水平持續(xù)下降外，其余指標均表明肝臟功能并未得到恢復(fù)，且有每況愈下的惡化趨勢，雖雙環(huán)醇的藥品說明書上并未明確說明其不良反應(yīng)會有肝功能的損傷，但也在注意事項中指出如有肝功能失代償者如膽紅素水平明顯升高、低白蛋白血癥、肝硬化腹腔積液、食管靜脈曲張出血、肝性腦病及肝腎綜合征慎用。為保險起見，該患者的生化指標確實顯示有肝功能的惡化，故改醫(yī)囑，囑其停服雙環(huán)醇片，其余護肝藥物谷胱甘肽和復(fù)方甘草酸苷照服，并囑其適當于每天補充B族微生物、維生素C及水飛薊素等。到就診第15天起，患者的肝功能指標終于有所改善，總膽紅素盡管仍處于顯性黃疸狀態(tài)，但該指標已未再上升，AST水平明顯下降（586.7 U/L），且第21天時，ALT水平高于AST水平，且二者成比例下降，清蛋白合成明顯增多，膽汁酸逐漸下降，種種指標均顯示肝功能在往好的方向恢復(fù)，就診第45天復(fù)查時，患者的所有肝功能指標均已趨向恢復(fù)，患者不愿再服藥，囑其注意休息，繼續(xù)保持營養(yǎng)，1周后再復(fù)查，就診第52天后，該患者所有肝功能指標均已恢復(fù)正常?；颊叻幤陂g肝功能連續(xù)監(jiān)測的主要指標詳見表1。

表1 患者就診及服藥期間肝功能連續(xù)監(jiān)測的主要指標結(jié)果

2 討 論

何首烏作為我國傳統(tǒng)中藥，有一定的保健作用[3]，毒理學(xué)研究表明，生何首烏毒性較大，制首烏毒性較小，但兩者均可引起藥物性肝損傷[2]。何首烏引發(fā)的藥物性肝損傷患者，臨床上表現(xiàn)與急性肝炎類似，可表現(xiàn)為肝細胞大量壞死引起的乏力、尿黃、皮膚黃染，食欲減退、惡心、厭油、腹脹等消化道癥狀，患者的肝功能生化指標中以轉(zhuǎn)氨酶水平的升高較為顯著，如病情較重，也可引起膽紅素的升高，以及膽汁酸、清蛋白的相應(yīng)改變，因此推斷何首烏引發(fā)的藥物性肝損以肝細胞損傷為主，并可伴有一定程度的膽汁淤積性表現(xiàn)。

雙環(huán)醇是從中藥五味子中提取的有效成分，文獻檢索發(fā)現(xiàn)，有關(guān)雙環(huán)醇藥物有效性的試驗報道較多[4-5]，但對其不良反應(yīng)報道甚少，但其第一代產(chǎn)品聯(lián)苯雙酯的不良反應(yīng)報道并不少見，雙環(huán)醇的藥品說明書上也寫明了其不良反應(yīng)可能有患者血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，但并未說明具體是AST還是ALT，同時也要求在用藥期間應(yīng)密切觀察患者臨床癥狀、體征和肝功能變化。

因患者愿意配合，該例病例在服藥期間一直做了肝功能的連續(xù)檢查，使醫(yī)生通過指標的變化過程對相應(yīng)病情的變化得以掌控，作者認為，在治療該病例何首烏導(dǎo)致的藥物性肝損害的治療期間，雙環(huán)醇藥物的服用有可能對患者的康復(fù)起到了負作用，反而使患者的肝功能持續(xù)惡化，判斷的依據(jù)如下：（1）該患者在肝區(qū)不適3 d內(nèi)即就診，已自行停服了引起肝損的何首烏制劑，且就診當天的肝功能除轉(zhuǎn)氨酶水平升高外，ALT水平高于AST，其余指標均正常，病情并不算嚴重，而該患者向來體健，又無其他慢性基礎(chǔ)性疾病，在及時停服何首烏并使用了保肝降酶藥物后，理應(yīng)迅速恢復(fù)，至少不會有所惡化。（2）患者在服用雙環(huán)醇降酶后，雖ALT水平下降迅速，但AST水平不降反升，因為ALT主要存在于肝細胞漿內(nèi)，而AST則存在于肝細胞的線粒體內(nèi)，需在肝細胞極度受損，且線粒體遭到破壞時，血中指標才會升高，從而出現(xiàn)AST水平高于ALT水平的情況，這種比值倒置的情況通常表示患者肝細胞損害非常嚴重、預(yù)后不良，而這顯然用患者當時的病情無法解釋。且原本正常的膽紅素指標也持續(xù)升高，從初期的隱性黃疸進展到了顯性黃疸。出現(xiàn)了臨床一般只有在重癥肝炎后期才會發(fā)生的“酶膽分離”現(xiàn)象，這通常是指在肝炎發(fā)展過程中，由于肝細胞的大量壞死，對膽紅素的處理能力進行性下降，因此出現(xiàn)膽紅素持續(xù)上升，同時轉(zhuǎn)氨酶由于已經(jīng)維持相當長時間的高水平，從而進行性耗竭，因此出現(xiàn)ALT水平下降，轉(zhuǎn)氨酶水平不高。以上種種情況的變化，都與患者輕度藥物性肝損傷的病情不符。（3）該患者在停用雙環(huán)醇片后，膽紅素和AST均未再度升高并逐漸下降至正常，且停藥后，轉(zhuǎn)氨酶下降的比值也變成了ALT水平高于AST水平，從而顯示了肝臟受損的真實程度，患者并未到嚴重肝損的地步，且在停用何首烏后，肝功能日趨恢復(fù)。綜上所述，該例雙環(huán)醇治療期間引起的不良反應(yīng)按照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的藥品不良反應(yīng)判斷標準對其關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為很可能，即與其用藥所致的不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理性的時間關(guān)系、停藥后癥狀逐漸消退，且該不良反應(yīng)無法用患者的病情來解釋。

雙環(huán)醇片作為聯(lián)苯雙酯的升級產(chǎn)品，價格較高，且被指南作為推薦用藥，是少數(shù)有效的降酶藥之一，有些肝功能輕度異常的患者，為了通過體檢，常緊急服用該藥，也可起到ALT水平迅速下降的效果，從而通過體檢，但輕度肝損的人，往往AST水平正常，故僅從ALT下降來看，患者的肝功能可能并未得到實質(zhì)性的恢復(fù)。較早就有多數(shù)報道顯示，聯(lián)苯雙酯在用于重度肝損的患者身上，非但不能降A(chǔ)ST水平，反而還可能引起以AST水平明顯升高為特征的肝損害，甚至發(fā)生黃疸[6-7]。第二代產(chǎn)品雙環(huán)醇，由于臨床的開始應(yīng)用，也開始有不良反應(yīng)的報道和醫(yī)生的反思了[8-9]，作者也根據(jù)該例患者的肝功能指標持續(xù)監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，雙環(huán)醇在某些情況下并不能顯著地減輕肝功能受損，反而其不良反應(yīng)還造成患者原本脆弱的肝功能進一步損傷，雙環(huán)醇的有效成分確實可以使ALT在血液中的檢驗指標迅速下降，但對AST無效，甚至使其不降反升，從而使患者的肝功能并未得到實質(zhì)性的改善。

以往作者在對病毒性肝炎患者的治療過程中，也曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)過患者服用雙環(huán)醇后病情反復(fù)的情況，但因多數(shù)患者本身患其他慢性基礎(chǔ)性疾病，且肝功能監(jiān)測的時間多不連續(xù)，不易判斷病情加重的原因，反觀該例患者，因藥物性肝損害病因較明顯，患者自身并無基礎(chǔ)性疾病，又積極配合醫(yī)院，連續(xù)抽血監(jiān)測了服藥期間肝功能指標的變化，作者才得以發(fā)現(xiàn)該患者無法解釋的ALT水平下降而AST水平不降反升的情況，鑒于僅有ALT水平的快速下降而其余所有肝功能指標均持續(xù)惡化，提示該特征與患者病情不符而與服用雙環(huán)醇所致的不良反應(yīng)一致。作者通過對患者停服雙環(huán)醇后，僅以護肝性藥物：還原性谷胱甘肽及復(fù)方甘草酸苷，并囑其適當補充維生素和水飛薊素，注意營養(yǎng)和休息后，該患者的肝功能后續(xù)得到了較快的恢復(fù)，ALT與AST的比值也趨于正常，其他肝功能指標均良性恢復(fù)，并于就診第52天檢查，所有肝功能指標全部恢復(fù)正常。作者本次將該病例病程資料完整地整理并報告出來以供臨床參考，其一，對于中藥何首烏的保健作用眾所周知，但其安全性并未得到廣泛的認知，須警示老百姓日常保健務(wù)必注意用藥安全；其二，對于藥物性肝炎或其他肝炎在選擇降酶藥物雙環(huán)醇時應(yīng)極其謹慎，服藥期間應(yīng)嚴密監(jiān)控肝功能指標，一旦發(fā)現(xiàn)有加重病情的趨勢，應(yīng)立即停藥改用其他藥物，如在不監(jiān)測的情況下盲目將該藥應(yīng)用于肝功能嚴重受損的患者上，具有一定的危險性。

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