膽囊結(jié)石的形成及常用藥物的研究進展

錢 英綜述，田應(yīng)彪，王玉和審校（遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003）

膽囊結(jié)石是一種沉積在膽囊內(nèi)的結(jié)晶，是消化系統(tǒng)中的一種常見病和多發(fā)病，嚴重危害人類的健康。常表現(xiàn)為腫脹、嘔吐、腹瀉、放射性疼痛、右上腹壓痛，嚴重時可導(dǎo)致膽絞痛、膽囊炎、膽管炎、膽源性胰腺炎和膽囊癌等風險[1]，具有相當?shù)奈：π?，已?jīng)成為世界性的重大健康問題之一。據(jù)不完全統(tǒng)計，在美國10%～15%的人群遭受膽囊結(jié)石的侵害，意味著有2 000萬～3 000萬的人患有膽結(jié)石疾病，直接或間接的經(jīng)濟損失每年達600多億美元，給社會造成了很大的負擔，并且這一數(shù)據(jù)有增長的趨勢。在中國，膽囊結(jié)石的發(fā)病率在9%～10%，自然人群發(fā)生率為7.8%[2]，這可能與遺傳、生活方式、地理環(huán)境等因素差異有關(guān)。1989年我國10.26萬人B超普查顯示，膽囊結(jié)石患病率約6.27%，而1992年流行病學研究表明，膽囊結(jié)石患者數(shù)量急劇增加，同10年前相比增加了2倍左右。而有文獻也報道，膽石癥每10年增加2倍左右[3]。給社會及患者帶來巨大的壓力。因此，防治膽囊結(jié)石已經(jīng)成為醫(yī)務(wù)工作者的一個重要課題。

隨著對膽囊結(jié)石研究的深入，發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石主要可分為膽固醇結(jié)石、膽色素結(jié)石及混合結(jié)石（即含有2種或2種以上成分的結(jié)石）[4]。其中，大部分膽結(jié)石為膽固醇結(jié)石，其次是膽色素結(jié)石，其他為混合結(jié)石。

膽固醇結(jié)石多發(fā)生在膽囊，其發(fā)生發(fā)展受到多種因素的影響，如環(huán)境因素和遺傳因素的影響，常認為有5F 特性，即 female（女性）、fatty（肥胖）、forty（40 歲）、fertile（多產(chǎn)婦）和 family（家族史）[5]。包括不可變因素和可變因素。不可變因素包括高齡、女性、種族、家族史?？勺円蛩匕嬍骋蛩兀ㄈ玳L期禁食、長期不吃早餐、嗜甜食、高脂飲食、長期素食、腸外營養(yǎng)、精制碳水化合物、低膳食纖維）、內(nèi)分泌紊亂等代謝性疾?。ㄈ缰敬x異常、胰島素抵抗、2型糖尿病、甲狀腺功能低下、血清高三酰甘油和低高密度脂蛋白水平）、肥胖、心血管疾病如動脈粥樣硬化、多次妊娠、使用某些藥物（絕經(jīng)后服用雌激素、口服避孕藥、生長抑素等）[6]。

目前，關(guān)于膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)病機制的研究大體可分為以下幾種：肝臟分泌膽固醇過飽和膽汁；膽囊膽汁促成核異常；膽囊動力減弱導(dǎo)致膽囊膽汁淤滯；腸道對膽固醇的吸收增加和遺傳的影響[7-9]。常常由多種因素混合導(dǎo)致，其中膽汁過飽和為其首要條件和基礎(chǔ)，也是成核異常和動力缺陷的始發(fā)因素。

治療膽囊結(jié)石的方法有膽囊切除術(shù)、口服溶石藥物及體外沖擊波碎石術(shù)等。其治療的“金標準”是手術(shù)取石[10]，但手術(shù)為有創(chuàng)治療，并有可能引起膽汁反流，同時術(shù)后殘石率和復(fù)發(fā)率均較高，患者很難承受手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后殘石或復(fù)發(fā)結(jié)石。非手術(shù)治療包括口服溶石藥物如熊去氧膽酸（UDCA）[11]、他汀類藥物及依折麥布。現(xiàn)就目前臨床中常用的治療藥物做一綜述。

1 膽囊膽固醇結(jié)石的形成

1.1 膽囊膽固醇結(jié)石形成的分子生物學基礎(chǔ) 膽固醇是一種不溶性的物質(zhì)，這種物質(zhì)可被ATP箱式結(jié)合受體（ABC）G5/G8從肝臟中轉(zhuǎn)運到膽囊，再經(jīng)過膽總管排入腸道中，在腸道中通過腸肝循環(huán)進入肝臟。膽囊中磷脂和膽汁酸可溶解膽固醇，其中，磷脂的分泌受到ABCB4（MDR3）的調(diào)節(jié)，而膽汁酸的分泌可受到ABCB11（BSEP）的調(diào)節(jié)，膽汁膽固醇主要來源于高密度脂蛋白，而肝臟吸收高密度脂蛋白膽固醇主要由清道夫受體B1（SRB1）介導(dǎo)[12-15]，在物理化學的作用下，膽汁膽固醇變成一種可溶性的膠束，正常情況下，這種膠束在膽囊內(nèi)形成一種物理化學的穩(wěn)定，一旦發(fā)生代謝缺陷，膽汁由于膽固醇的過飽和加速成核結(jié)晶而變得不穩(wěn)定，這是膽固醇結(jié)石形成的第一步。膽汁酸和磷脂的增加能使膽汁膽固醇溶解增加，同時，腸肝循環(huán)中膽汁酸的合成是溶解膽固醇的關(guān)鍵因素，膽汁酸受到腸道微生物的影響分解成二級膽酸，即脫氧膽酸鹽，由于脫氧膽酸鹽抑制肝初級膽汁鹽的從頭合成，膽囊中膽固醇的過度分泌形成了膽汁膽固醇的過飽和[16]。同時，腸道動力的減弱導(dǎo)致了腸道轉(zhuǎn)運膽汁酸的時間過長而延遲了初級膽鹽的形成，而腸道微生物持續(xù)產(chǎn)生脫氧膽酸鹽，使膽汁酸合成減少，膽固醇不能被溶解，導(dǎo)致膽固醇堆積、結(jié)晶成核，最終導(dǎo)致了膽固醇結(jié)石的形成[9]。

1.2 膽汁酸代謝紊亂和膽固醇穩(wěn)態(tài)的破壞 膽固醇可合成膽汁酸，膽汁酸是清除膽固醇的主要物質(zhì)[17]，肝臟合成初級膽酸，初級膽酸由肝臟分泌后與牛磺酸或甘氨酸結(jié)合，儲存在膽囊中或進食后膽囊收縮將膽汁排入腸道中。次級膽酸是在腸道微生物的作用下7a脫羥基而來，在生理狀態(tài)下，肝臟分泌膽汁膽固醇主要源于新合成的膽固醇、血漿脂蛋白和腸道膽固醇的重吸收。肝臟是膽固醇和脂蛋白合成和分解的場所，同時也是膽汁通過膽汁酸和磷脂溶解膽固醇排出體外的場所。在病理狀態(tài)下，肝細胞受損，膽汁酸合成及排泄障礙。肝細胞內(nèi)膽固醇7a羥化和12a羥化活力降低，膽汁酸的合成減少，大量膽固醇堆積，損傷膽囊的運動功能，從而導(dǎo)致膽固醇結(jié)石的產(chǎn)生。

2 藥物治療膽固醇結(jié)石的作用機制

目前，治療膽結(jié)石的“金標準”是手術(shù)取石，但手術(shù)為有創(chuàng)治療，并有可能引起膽汁反流，可伴發(fā)嚴重心、腦、腎疾病，患者很難承受手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后殘石或復(fù)發(fā)結(jié)石。因此，尋求無創(chuàng)傷的藥物治療顯得尤為重要，臨床中通常選擇一些口服藥物如UDCA、他汀類及依折麥布等[18]。這些藥物從不同的方面影響著膽固醇結(jié)石的治療。

2.1 UDCA UDCA（3α，7β-二羥基、5β-膽烷酸）是一種治療多種膽結(jié)石疾病的親水性膽汁酸[19]，存在于人體的膽汁中，占健康人總膽汁酸的1%～3%，其為存在于黑熊膽汁中的一種膽汁酸，最先作為中國的傳統(tǒng)藥物治療各種肝臟疾病[20]，從唐朝開始便有用于治療肝病的記載。1950年末期，UDCA作為一種利膽藥在臨床使用，后來，隨著實驗的深入，一系列的隨機對照實驗表明，UDCA具有利膽、細胞保護、抗凋亡、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等重要作用，現(xiàn)已廣泛地用于臨床治療各種膽石癥。傅賢波等[21]進行了一項對?；切苋パ跄懰崛芙饽懩夷懝檀冀Y(jié)石有效性和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究，該研究經(jīng)過嚴格指征，將符合條件的膽固醇結(jié)石患者112例，分為實驗組62例，對照組50例，進行了為期6個月的雙盲治療，研究表明，UDCA對膽囊膽固醇結(jié)石確有溶解作用。在6個月時顯效率為 41.9%（26/62），有效率為 67.7%（42/62）。在 6個月的實驗中未發(fā)現(xiàn)肝、腎功能與血常規(guī)的損傷，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.8%（2/112）。但有文獻報道，UDCA常常用于小于5 mm的非鈣結(jié)石，只能用于輕度結(jié)石或拒絕手術(shù)的患者[22]，對于較大的結(jié)石及出現(xiàn)膽囊炎的膽結(jié)石療效較差，且需膽囊的運動功能及較好的結(jié)石能動性才能取得相應(yīng)的療效，同時復(fù)發(fā)率較高。有文獻報道，UDCA治療膽囊結(jié)石有效率僅為30%～60%，且復(fù)發(fā)率高，有文獻報道，其5年的復(fù)發(fā)率在30%～50%，而12年的復(fù)發(fā)率在50%～70%[11]，且劑量難以控制，尤其在多發(fā)結(jié)石的患者中復(fù)發(fā)率較高[23]。體外沖擊波碎石術(shù)只能用于小于16 mm的單一結(jié)石，且一次不能根除，花費昂貴。對于多發(fā)性結(jié)石成功率低、療效差，且5年的復(fù)發(fā)率大于40%[9]。

2.2 依折麥布 依折麥布是一種新型的調(diào)血脂藥[24]，其與小腸刷狀緣膜上小囊泡上膜蛋白結(jié)合選擇性抑制腸道對食物中膽固醇及膽汁中膽固醇的吸收[25]，使到達肝臟的膽固醇減少，降低肝臟中膽固醇的水平，同時增加膽固醇在血液中的清除率，進而降低血中總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇，并使高密度脂蛋白膽固醇水平增加。田雨[26]對依折麥布預(yù)防飲食誘導(dǎo)的C57BL/6鼠膽囊膽固醇結(jié)石進行了實驗，該實驗表明，依折麥布對高脂飲食誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠膽囊膽固醇結(jié)石形成確有預(yù)防作用，其機制是依折麥布使膽囊膽固醇結(jié)石C57BL/6小鼠膽汁中膽固醇的非生理性過飽和降低實現(xiàn)的?？赡芘c降低小鼠空腸黏膜上皮刷狀緣NPC1Ll蛋白的表達有關(guān)，NPC1Ll蛋白的表達降低進而減少腸道膽固醇的吸收。DE BARI等[27]研究了依折麥布對雌激素誘導(dǎo)的膽固醇結(jié)石具有預(yù)防作用；WANG等[28]做了一項關(guān)于依折麥布對膽固醇結(jié)石的預(yù)防和溶解作用的研究，該研究表明其能減少小鼠腸道膽固醇的吸收，使膽囊的運動功能不受損害，使膽固醇結(jié)石溶解，降低膽固醇的過飽和和結(jié)晶成核，從而減少膽固醇結(jié)石的形成。

2.3 他汀類藥物 他汀類藥物降低肝臟膽固醇生物合成主要是通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）的活性[29]。與羥甲戊二酰還原酶的結(jié)合位點，阻礙了其與底物的結(jié)合，從而使膽固醇的合成減少，其降低膽固醇可以包括以下幾步：（1）他汀抑制HMG-CoA和膽固醇的生物合成；（2）減少細胞內(nèi)膽固醇水平；（3）從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中激活蛋白酶和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白；（4）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)位到細胞核中上調(diào)了LDL受體基因；（5）增強了LDL受體的表達；（6）在循環(huán)中增加了載脂蛋白E和B的轉(zhuǎn)移；（7）減少了肝臟中脂蛋白的合成和分泌。他汀類藥物同時也對殘余微粒進行清除和合成，如極低密度脂蛋白和中等密度脂蛋白。

張俊杰[30]對他汀類藥物預(yù)防膽囊結(jié)石的作用做了系統(tǒng)評價，總共納入14個臨床研究，其中8個研究比較了他汀類藥物與安慰劑對膽石癥患者或高?；颊叩哪懝檀硷柡椭笖?shù)及膽汁膽固醇濃度。其結(jié)果表明，他汀類藥物能降低患者的膽固醇飽和指數(shù)和膽汁膽固醇濃度，表明了他汀類藥物在預(yù)防膽囊膽固醇結(jié)石患者及易患膽石癥的人群中有效果。ERICHSEN等[31]進行了一項基于人群的病例對照研究，評價了長期使用他汀類藥物對膽結(jié)石疾病的治療和風險評估，該研究于1996—2008年對32 494例膽石病患者進行了研究，且研究表明他汀類藥物治療膽石癥有效，使用他汀類藥物的患者比未使用的患者膽石癥發(fā)生率低，其降低了膽石癥的發(fā)生風險。

3 展 望

膽固醇結(jié)石的研究已從生理學、物理化學轉(zhuǎn)向到分子生物學和膽汁脂質(zhì)代謝遺傳學等方面的研究，膽固醇的成因機制復(fù)雜，可由環(huán)境及基因?qū)е?，膽汁酸的代謝異常及膽固醇穩(wěn)態(tài)的破壞，膽固醇的加速成核結(jié)晶，以及易感基因的共同作用在形成膽固醇結(jié)石的過程中起著重要作用。分析膽固醇結(jié)石的形成及其治療藥物有助于臨床選擇藥物，但目前，不管是UDCA、依折麥布還是他汀類藥物，對治療膽固醇結(jié)石并不能完全清除，且有復(fù)發(fā)的可能，未來還需進一步的研究。

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