高脂血癥動(dòng)物模型的研究

徐 敏，李平明

(安順職業(yè)技術(shù)學(xué)院，貴州 安順 561000)

HLP是高脂血癥的簡(jiǎn)稱，是由于遺傳、飲食結(jié)構(gòu)不合理及運(yùn)動(dòng)等因素導(dǎo)致的血漿中的三酰甘油(TG)或膽固醇(TC)濃度異常升高而引起的脂類(lèi)代謝紊亂的一種疾病。尤其是隨著人們生活水平的提高，HLP人群逐年上升，已經(jīng)被列為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的三大殺手之一[1]。人類(lèi)疾病動(dòng)物模型是指為生物醫(yī)學(xué)的研究而建立的，模擬人類(lèi)疾病表現(xiàn)的動(dòng)物疾病模型，即能復(fù)制出人類(lèi)疾病來(lái)的動(dòng)物。把這些用于生物醫(yī)學(xué)來(lái)研究人類(lèi)疾病的動(dòng)物稱為疾病動(dòng)物模型(AMD)。動(dòng)物模型是用生物醫(yī)學(xué)等手段在動(dòng)物身上模擬人類(lèi)疾病的狀態(tài)，它可全面地、系統(tǒng)地反映疾病的發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程，也可體現(xiàn)某個(gè)系統(tǒng)或局部的特征變化。通過(guò)HLP動(dòng)物模型的研究，可以更有效地模擬和認(rèn)識(shí)理解人類(lèi)此類(lèi)疾病的發(fā)生和發(fā)展，更好地防治此類(lèi)疾病。HLP動(dòng)物模型的建立對(duì)于HLP發(fā)病機(jī)制及相關(guān)藥物的篩選及開(kāi)發(fā)研究具有重要作用，也成為近期研究的熱點(diǎn)。通過(guò)對(duì)HLP動(dòng)物的干預(yù)來(lái)觀察對(duì)血脂的影響作用，進(jìn)而推測(cè)出對(duì)人類(lèi)HLP的影響，是常用的方法。因此建立一個(gè)實(shí)用的、穩(wěn)定的、合理的HLP動(dòng)物疾病模型，對(duì)該病發(fā)病機(jī)制的探索、治療方法的研究均具有重要意義。至今已研究建立的常見(jiàn)的HLP動(dòng)物模型有：高脂膳食誘導(dǎo)大鼠HLP模型、高脂膳食誘導(dǎo)小鼠HLP模型、Triton誘導(dǎo)小鼠HLP模型、高脂膳食誘導(dǎo)家兔HLP模型、高脂膳食誘導(dǎo)鵪鶉HLP模型、高脂膳食誘導(dǎo)豚鼠HLP模型等。每一種動(dòng)物模型有不同的特點(diǎn)，建議根據(jù)實(shí)驗(yàn)的要求選擇適當(dāng)?shù)腍LP動(dòng)物模型。

1 高脂膳食誘導(dǎo)大鼠HLP模型

本模型是通過(guò)高脂膳食中的豬油、膽固醇、膽酸鈉、甲基硫氧嘧啶或丙基硫氧嘧啶等主要成分的喂食，誘導(dǎo)大鼠HLP模型。本模型的造模機(jī)理是：高脂肪、高膽固醇飼料，喂食一段時(shí)間后，動(dòng)物體內(nèi)的脂肪堆積，進(jìn)而誘導(dǎo)動(dòng)物形成HLP。在飲食中，加入的膽酸鈉可以促進(jìn)膽固醇的吸收，加入的甲基硫氧嘧啶或丙基硫氧嘧啶是甲狀腺抑制藥，可促進(jìn)和加重病變形成的進(jìn)程。此模型的造模方法有三種：第一種是選用SD大鼠，雌雄各半，體重180～200 g，在大鼠的基礎(chǔ)飼料中添加5%膽固醇、0.5%豬膽鹽、5%蛋黃、10%豬油和0.2%丙基硫氧嘧啶，連續(xù)4周可造模成功[2]。第二種是用Wistar大鼠，雌雄各半，體重150～220 g，周星等用10%膽固醇、30%豬油、5%膽酸鈉、1%丙基硫氧嘧啶、20%吐溫-80配制成的高脂乳劑灌胃大鼠，連續(xù)2周可造模成功[3]；而趙金明等用2.5%膽固醇、15%豬油、2.5%蛋黃粉、0.5%丙基硫氧嘧啶、1%吐溫-80、78.5%蒸餾水(配方2)或者2.5%膽固醇、15%豬油、2.5%蛋黃粉、5%葡萄糖、1%吐溫-80、74%蒸餾水(配方3)或者2.5%膽固醇、15%豬油、2.5%蛋黃粉、0.5%豬膽酸鈉、0.25%丙基硫氧嘧啶、2.5%葡萄糖、1%吐溫-80、75.75%蒸餾水(配方6)連續(xù)2周即可造成大鼠HLP模型[4]。

大鼠是經(jīng)典的HLP模型動(dòng)物的代表，由于大鼠體內(nèi)形成的病理改變與人類(lèi)早期相似，而且具有價(jià)格低廉、便于飼養(yǎng)、生產(chǎn)周期較短、采血量大，可滿足多個(gè)指標(biāo)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，所以是國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)中常選的HLP模型動(dòng)物。但是由于大鼠血漿中低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)含量比例與人類(lèi)差距較大，所以國(guó)外用大鼠做HLP模型動(dòng)物的比例在減少[5]。又由于大鼠在進(jìn)食高脂飼料時(shí)，不可能做到均衡，也無(wú)法定量，所以具有一定的局限性。而采用高脂乳劑灌胃來(lái)代替高脂飼料喂養(yǎng)的方法，從而復(fù)制出與人類(lèi)HLP相同或相近的動(dòng)物模型，已被廣泛應(yīng)用。

2 高脂膳食誘導(dǎo)小鼠HLP模型

本模型通過(guò)高脂乳劑復(fù)制小鼠HLP動(dòng)物模型，由于具有周期短、價(jià)格經(jīng)濟(jì)、飼養(yǎng)方便、易于采樣等優(yōu)點(diǎn)，所以用小鼠建立的HLP模型動(dòng)物，在研究中占據(jù)重要地位，尤其是高脂乳劑灌胃的方法值得推廣。

此模型的造模方法有兩種：第一種方法是選用KM小鼠，雌雄各半，體重18～22 g，用20%豬油、10%膽固醇、2%膽酸鈉和1%丙基硫氧嘧啶的高脂乳劑[6-7](即20 g豬油、10 g膽固醇、2 g膽酸鈉、1 g丙基硫氧嘧啶、20 ml吐溫-80和20 ml丙二醇不斷攪拌，最后用蒸餾水調(diào)至100 ml即成)每日上午定時(shí)灌胃小鼠，連續(xù)6w造模；第二種方法是取ICR小鼠，雌雄各半，體質(zhì)量是18～20 g，用75%的蛋黃乳液[8-9](即用60 g左右的新鮮雞蛋，蛋清去除，用滅菌過(guò)的生理鹽水按3∶1比例充分混勻配制成的)腹腔注射，連續(xù)6周制備此模型。本模型優(yōu)點(diǎn)可顯而易見(jiàn)，但由于采血量少，一些指標(biāo)的檢測(cè)受到了限制。

3 Triton誘導(dǎo)小鼠HLP模型

本模型是通過(guò)TritonWR-1339(簡(jiǎn)稱Triton)一種表明活化劑來(lái)復(fù)制小鼠HLP模型[10-13]。一般選用KM小鼠或NIH小鼠，大多是雄性，體重18～22 g，采用尾靜脈注射或肌肉注射或腹腔注射Triton，注射Triton的劑量和時(shí)間點(diǎn)也各有不同，并觀察不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)小鼠血脂水平的影響，一般作為小鼠急性HLP的動(dòng)物模型。該模型的造模機(jī)理是[14]：Triton對(duì)體內(nèi)脂蛋白酯酶的活性起著抑制作用，從而增加極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)的含量，并且由于VLDL-C的大量堆積，致使血漿中TG、TC的量增多。該模型造模的方法是：用生理鹽水稀釋Triton，翟羽佳等或胡明月等給小鼠尾靜脈注射Triton 300 mg/kg，注射后18 h后，眼眶取血，離心血清，并檢測(cè)血脂指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)TC、TG含量顯著升高(P<0.01)，造模成功[10-11]；卓俊城等給小鼠肌肉注射Triton 400 mg/kg、800 mg/kg、1 500 mg/kg三個(gè)劑量，并把每個(gè)劑量設(shè)置了不同的時(shí)間點(diǎn)，即：24、32、48、56、72、80、96 h，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，800 mg/kg和1 500 mg/kg劑量在32 h、48 h、56 h復(fù)制小鼠HLP模型成功，TC、TG、LDL-C含量明顯升高[12]；賈銀芝等給小鼠腹腔注射Triton 400 mg/kg，注射16h后，眼眶取血，離心血清，檢測(cè)血清中的TC、TG、LDL-C的含量，結(jié)果表明，HLP模型組小鼠血清中的TC、TG、LDL-C的含量顯著升高(P<0.01)，復(fù)制模型成功[13]。

該模型操作簡(jiǎn)單，造模時(shí)間短，用于篩選調(diào)節(jié)血脂的藥物。而且復(fù)制該模型的Triton的劑量與血脂升高的量成正相關(guān)趨勢(shì)，另外血脂量的變化也與造模后在一定時(shí)間內(nèi)延長(zhǎng)有關(guān)系。

4 高脂膳食誘導(dǎo)家兔HLP模型

此模型的造模方法有兩種：第一種方法是選用新西蘭白兔，雄性，體重2.5～3.0 kg，采用高脂飼料喂食來(lái)造模[15-20]。蔣蓮秀等采用高脂飼料(5%豬油、8%蛋黃、5%膽固醇、82%基礎(chǔ)飼料)喂食，連續(xù)5周造模，生化指標(biāo)TC、TG、LDL升高水平顯著，成功復(fù)制HLP模型[15]；高越等用高脂飼料(5%豬油、15%蛋黃、0.5%膽固醇、79.5%基礎(chǔ)飼料)喂食，連續(xù)6周造模成功[16]；靳書(shū)剛等用高脂飼料(10%豬油、15%鮮蛋黃、1%膽固醇、74%基礎(chǔ)飼料)喂食[17]，黃雪君等用高脂飼料(10%豬油、0.2%丙基硫氧嘧啶、2%膽固醇、87.8%基礎(chǔ)飼料)喂食，連續(xù)8周，造模成功[18]；王琳等用高脂飼料(5%豬油、10%蛋黃粉、1%膽固醇、84%基礎(chǔ)飼料)喂食，每日喂食不超過(guò)150g/只[19],劉仰斌等采用高脂飼料(10%豬油、6%蛋黃粉、1%膽固醇、83%基礎(chǔ)飼料)喂食，每日給予100 g/只,連續(xù)12周，造模成功[20]；第二種方法是選用日本大耳白兔，雄性，體重2.5～3.0 kg，采用脂肪乳劑灌胃，1次/d，每次每只灌胃量2 ml/kg，連續(xù)2周造模[21-22]，通過(guò)血清中TC、TG等生化指標(biāo)的檢測(cè)，效果明顯，可成功復(fù)制出家兔HLP模型。脂肪乳劑的配制方法如下：取80 g豬油加熱融化，加入40 g膽固醇、8 g膽酸鈉和4 g丙基硫氧嘧啶片，使之溶化并充分?jǐn)嚢?，再加?0 ml吐溫-80、80 ml丙二醇及適當(dāng)?shù)恼麴s水，不斷攪拌成均勻狀，最后用雙蒸水調(diào)至400 ml，充分混勻，即制成脂肪乳劑。以上兩種造模方法，其中第一種高脂飼料的造模方法，由于喂食家兔時(shí)間較長(zhǎng)，另外在實(shí)驗(yàn)中存在著一些困難，如不能準(zhǔn)確給家兔喂食相應(yīng)的劑量等。而第二種灌胃脂肪乳劑的造模方法，就避免了第一種造模方法的不足，造模時(shí)間短，能準(zhǔn)確地給家兔灌胃相應(yīng)的劑量，所以給家兔灌胃脂肪乳劑的造模方法是值得我們采用的。家兔在研究HLP模型動(dòng)物中是最早的動(dòng)物，雖然對(duì)高脂膳食十分敏感，且對(duì)外源性TC的吸收率高，但是由于家兔是草食性動(dòng)物，產(chǎn)生的病變與人類(lèi)有所不同，TC的代謝也與人類(lèi)存在較大差異，所以在選擇HLP動(dòng)物模型時(shí)應(yīng)該有針對(duì)性地進(jìn)行。

5 高脂膳食誘導(dǎo)鵪鶉HLP模型

此模型的造模方法有兩種：第一種方法是選用朝鮮種鵪鶉，雄性，體重95～140 g，采用高脂飼料(1%膽固醇、6%花生油、14%豬油、79%基礎(chǔ)飼料[23-24]或1%膽固醇、16%豬油、83%基礎(chǔ)飼料[25])喂食，連續(xù)4周造模，血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C的含量較正常對(duì)照組顯著升高(P<0.05或P<0.01)，HLP模型造模成功；第二種方法是選用鵪鶉，雄性，體重110～130 g，采用高脂飼料[26](1%膽固醇、20%豬油、79%基礎(chǔ)飼料)喂食，連續(xù)6周造模，可使血清TG、TC含量增加明顯，與正常對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，使 HDL-C含量降低(P<0.05)，復(fù)制HLP模型成功。

這種通過(guò)高脂膳食誘導(dǎo)鵪鶉的HLP動(dòng)物模型，一般造成脂肪在肝臟中堆積，與人類(lèi)攝入過(guò)多的脂肪或糖類(lèi)引發(fā)的脂肪肝類(lèi)似，所以此模型適合于研究脂肪肝的防治和發(fā)病機(jī)制等。另外，由于鵪鶉的飼料簡(jiǎn)單，有充足的來(lái)源和便于飼養(yǎng)，所以鵪鶉也是HLP模型的常用動(dòng)物。

6 高脂膳食誘導(dǎo)豚鼠HLP模型

豚鼠在膽固醇代謝上與人比較類(lèi)似，而且此模型對(duì)于食物中脂類(lèi)及調(diào)節(jié)血脂功效成分更接近于人，所以目前在血脂研究中已經(jīng)逐步采用豚鼠來(lái)代替大鼠、小鼠來(lái)建立HLP動(dòng)物模型，該動(dòng)物模型被認(rèn)為是HLP動(dòng)物模型中較佳的模型[27]。此模型的造模方法有兩種：第一種方法[27]是選用Dunkin Hartley白化豚鼠或Hartley花色豚鼠，雄性，體重355～405 g，造模用的高脂飼料是由0.04%膽固醇、84.96%基礎(chǔ)飼料以及15%的橄欖油、棕櫚仁油、紅花油等組成的，連續(xù)喂食4周后，血脂指標(biāo)均出現(xiàn)了紊亂，誘導(dǎo)形成HLP動(dòng)物模型成功；第二種方法是選用Hartley花色豚鼠，雄性，體重220～280 g，采用高脂飼料喂食來(lái)造模。宋鑫等用高脂飼料(0.1%豬油、0.01%膽固醇、99.89%基礎(chǔ)飼料)喂食，連續(xù)造模4周，進(jìn)行血脂指標(biāo)的測(cè)定，造模成功[28]。

這種高脂膳食造成的血脂水平異常類(lèi)似于人類(lèi)攝入過(guò)多高脂飲食而引起的高脂血癥，而且這種高脂膳食中誘導(dǎo)豚鼠的膽固醇量很低，是誘導(dǎo)大鼠、小鼠膽固醇量的幾十倍分之一甚至幾百倍分之一。說(shuō)明豚鼠對(duì)膽固醇很敏感，容易誘導(dǎo)形成HLP模型，并且有造模時(shí)間短、HLP模型特征顯著、血脂水平穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。

7 復(fù)制動(dòng)物模型需要說(shuō)明的問(wèn)題

7.1動(dòng)物模型的相似性：復(fù)制動(dòng)物模型應(yīng)盡量與人類(lèi)疾病類(lèi)似，并表現(xiàn)出人類(lèi)疾病的病理變化，最好能找到類(lèi)似于人類(lèi)疾病的動(dòng)物自發(fā)性疾病。當(dāng)然，與人類(lèi)疾病類(lèi)似的動(dòng)物自發(fā)性疾病模型不容易得到，這就需要我們研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)復(fù)制得到，所以我們研究者在選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上、復(fù)制動(dòng)物模型的方法上以及設(shè)計(jì)觀察檢測(cè)指標(biāo)等方面都要考慮周密，這樣才能體現(xiàn)出動(dòng)物模型的價(jià)值所在，才能更好地研究人類(lèi)的疾病并與之相比較。如果兩者越相似，則說(shuō)明研究結(jié)果越可靠。

7.2動(dòng)物模型的重復(fù)性：動(dòng)物模型最理想的應(yīng)該是重復(fù)性強(qiáng)，可標(biāo)準(zhǔn)化的。所以為了使復(fù)制動(dòng)物模型的重復(fù)性增強(qiáng)，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)該在標(biāo)準(zhǔn)化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行，并使用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物來(lái)復(fù)制動(dòng)物模型。另外，應(yīng)盡量保證許多因素的一致性，如實(shí)驗(yàn)環(huán)境、實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇、實(shí)驗(yàn)試劑等方面的一致。

7.3動(dòng)物模型的經(jīng)濟(jì)適用性：設(shè)計(jì)動(dòng)物模型時(shí)，盡可能符合經(jīng)濟(jì)適用的原則。我們知道，與人類(lèi)最相似的是靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，但由于價(jià)格昂貴而且稀少，所以不能普遍采用。而許多廉價(jià)的小動(dòng)物如大鼠、小鼠、豚鼠等由于其遺傳背景明確，模型性狀穩(wěn)定、顯著，數(shù)量多，來(lái)源廣，微生物等級(jí)可控，易于飼養(yǎng)等，可復(fù)制出與人類(lèi)疾病相似的動(dòng)物模型，因而被廣泛應(yīng)用在研究中。

總之，理想的HLP動(dòng)物模型的建立是我們研究高脂血癥的基礎(chǔ)，為闡明HLP的發(fā)病機(jī)理和尋找有效的治療藥物，顯得尤為重要。HLP動(dòng)物模型大都是經(jīng)過(guò)高脂膳食而形成的動(dòng)物模型，而高脂膳食動(dòng)物模型主要包括高脂飼料喂食或者脂肪乳劑灌胃形成的動(dòng)物模型，由于都是經(jīng)過(guò)消化道給予的，所以從形成的時(shí)間上相對(duì)較長(zhǎng)，類(lèi)似于人類(lèi)的高脂血癥，對(duì)于環(huán)境因素影響高脂血癥形成的研究有很高的價(jià)值。而由 Triton 等一次性誘發(fā)形成的HLP模型，雖然也是由于環(huán)境因素造成的，但是不符合人類(lèi)的高脂血癥特點(diǎn)，所以臨床上只作為篩選降血脂藥物。在今后的高脂血癥的研究中，也會(huì)有更多的HLP動(dòng)物模型被我們發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，這些動(dòng)物模型為我們研究高脂血癥提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)和重要基礎(chǔ)，但更深入的研究還需要進(jìn)一步的挖掘和應(yīng)用。

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