宮頸癌高危因素及早期篩查研究進(jìn)展

溫燕麗，王 斌

(廣西桂東人民醫(yī)院，廣西 桂東 543000)

宮頸癌是婦科惡性腫瘤中常見的一種疾病，受到多種因素的影響，患者早期多為接觸性出血、中晚期為不規(guī)則陰道流血，晚期時根據(jù)癌灶累及范圍出現(xiàn)不同的繼發(fā)性癥狀，且癌細(xì)胞會逐漸蔓延、轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的生命安全。原位癌的高發(fā)階段為30～35歲，浸潤癌則為45～55歲。近年來，宮頸癌的發(fā)病趨勢逐漸年輕化，發(fā)病率也逐年上升，因病毒感染、性行為及分娩次數(shù)、生物學(xué)因素及其他行為因素的影響，增加了宮頸癌的感染率?；颊咴缙诔o明顯癥狀和體征，宮頸可光滑或難與宮頸柱狀上皮異位區(qū)別，因此患者因?qū)m頸外觀正常易漏診或誤診。隨病變發(fā)展可出現(xiàn)陰道流血、陰道排液、晚期可有貧血、惡病質(zhì)等全身衰竭癥狀，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量[1]。綜合文獻(xiàn)分析，HPV感染、性行為、分娩次數(shù)、宮頸病變、口服避孕藥、營養(yǎng)因素以及遺傳易感因素等都有可能導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生，因此有效的早期篩查和診斷危險因素分析，可以預(yù)防宮頸癌，降低發(fā)病率，并為患者預(yù)后和治療提供依據(jù)。

1 宮頸癌的高危因素分析

1.1HPV感染因素：人乳頭瘤病毒(HPV)是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。作為具有傳染性的疾病，一旦感染HPV可能引起局部上皮增生、增厚或呈乳頭狀，引發(fā)宮頸側(cè)上皮不典型增生和宮頸癌。事實上，隨著HPV的長期進(jìn)化，HPV與人體的免疫系統(tǒng)相互作用，形成多種變異類型，根據(jù)其結(jié)構(gòu)、功能和致病性不同，可分為高危型和低危型兩種。低危型的病毒包括HPV6、11、32、40、42等能夠引起皮膚黏膜良性增生性病變的病毒類型；高危型包括HPV16、18、31、35、39等可誘發(fā)全身多部癌變的病毒類型。李娜，羅勝田，于紹華[2]等對大慶地區(qū)4850例育齡婦女進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者多為高危型，引起高危型的主要病毒類型為HPV16和HPV18。其次為低危型宮頸癌，引發(fā)低危型宮頸癌的主要病毒類型是HPV6和HPV31?？梢?，HPV病毒對于宮頸癌來說是高危因素，在宮頸癌的診斷和早期篩查中，應(yīng)注重詢問患者是否有HPV病毒感染。

1.2 行為因素

1.2.1性行為：性行為是指為了滿足自己性需要的固定或不固定的性接觸。很多學(xué)者的研究提出，宮頸癌的發(fā)生可能與性生活有關(guān)系，甚至有學(xué)者提出，過早進(jìn)行性交、多個性伴侶及男性性伴侶的性行為和宮頸癌的發(fā)生有著直接的關(guān)系[3]。年輕女性特別是處于青春期發(fā)育不成熟的女性，宮頸發(fā)育不健全，宮頸黏膜上會存在一些致癌物質(zhì)、細(xì)菌及病毒的作用敏感，極易發(fā)生鱗狀上皮化生、不典型的增生及原位癌、浸潤癌等疾病。陳黎萍，王娟[4]等人對30例宮頸癌患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者的性伴侶數(shù)量較正常人的多，宮頸癌患者配偶絕大所述還存在各種性病史、包括生殖器疣、淋病、生殖器皰疹。而男性陰莖癌患者的妻子較其他婦女患宮頸癌的危險性高3～6倍，而配偶經(jīng)常用避孕套的婦女則宮頸癌危險性低。另外，張龍華[5]的研究指出，初次性交年齡過早，患者患上宮頸癌的危險性就越高，由上述資料可見性行為與宮頸癌的發(fā)生有著密切的關(guān)系。

1.2.2多次生產(chǎn)：很多文獻(xiàn)報道，女性的性生活紊亂、性生活不潔凈、多次生育都有可能導(dǎo)致宮頸癌，且較性生活正常的女性，發(fā)病率更高。相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，陰道分娩次數(shù)≥4次的女性患病危險性較≤1次的女性高出兩倍，造成這樣的原因是因為女性多次分娩會對宮頸造成一定程度的創(chuàng)傷，再加上女性在妊娠期間性激素會增加，免疫力低下，容易受到癌細(xì)胞的侵蝕，這使得患宮頸癌的幾率上升。另外，流產(chǎn)次數(shù)較多也與宮頸癌有著直接的關(guān)系，因流產(chǎn)導(dǎo)致宮頸損傷，容易引發(fā)多種宮頸疾病，如慢性宮頸炎、宮頸糜爛等疾病。艾恒玲[6]的研究發(fā)現(xiàn)，存在早婚、早育、多孕、多產(chǎn)的女性宮頸癌的發(fā)病率顯著高于正常女性，而其中多孕、多產(chǎn)的患病率更高。這也顯然說明，多次生育與宮頸癌的發(fā)生有著直接的關(guān)系。

1.2.3宮頸病變：宮頸疾病會導(dǎo)致宮頸癌，包括慢性宮頸炎、宮頸糜爛、宮頸息肉、宮頸濕疣、產(chǎn)后宮頸裂傷等因素，這些都是宮頸癌的高危因素。慢性宮頸炎是婦科中最常見的疾病，常見于經(jīng)產(chǎn)婦婦女，臨床表現(xiàn)為白帶增多，白帶呈乳白色或微黃色，有黏稠狀，有時夾雜血絲，患者宮頸局部表現(xiàn)為子宮頸肥大、子宮頸管炎、子宮頸腺體囊腫等。宮頸糜爛會造成女性白帶異常和陰道出血，是發(fā)病率很高的一種宮頸疾病，由于宮頸淋巴道與宮旁結(jié)締組織直接相通，如不及時處理可能造成盆腔疾病和宮頸癌[7]。子宮頸裂傷是因產(chǎn)婦在娩出力過強(qiáng)時容易發(fā)生，如果裂傷很淺，當(dāng)時又不出血，往往未被察知。只有當(dāng)裂傷深，出血量又多時，經(jīng)過檢查，才可以發(fā)現(xiàn)，但此時宮頸已經(jīng)造成了較為嚴(yán)重的損傷，極易引發(fā)感染，最終致宮頸癌。

1.2.4口服避孕藥：國際協(xié)作組織流行病學(xué)研究報告發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥與侵襲性的宮頸癌有著密切的關(guān)系，且存在服用避孕藥后發(fā)生侵襲性宮頸癌的危險與服藥時間延長有關(guān)。蔡玉群，李薇，萬惠卿[8]等對杭州市拱墅區(qū)2010～2012年已婚育齡婦女的宮頸癌患病情況進(jìn)行調(diào)查，超5成患病女性曾經(jīng)有服用避孕藥的情況，且服藥時間長達(dá)5年，這部分患者相對危險度為1。而未長期服用避孕藥物的女性患病率則遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于長期服用避孕藥物的女性。一項激素避孕藥與宮頸癌mate分析發(fā)現(xiàn)，隨著口服避孕藥時間的增加，患者發(fā)生宮頸浸潤癌的危險性也逐漸增加，口服避孕藥可能促進(jìn)已感染HPV病毒活性，從而增加患病幾率。

1.2.5吸煙：作為宮頸癌的高危因素之一已得到學(xué)者證實，但對宮頸癌發(fā)病率影響程度還是存有一定爭議。吸煙可以增加宮頸黏液中尼古丁、可鐵寧的含量，降低宮頸的防疫能力，增加感染HPV幾率[9]。近年來，有資料研究報道，在剔除性行為、HPV-16/18感染這些因素之后，吸煙是發(fā)生宮頸癌的獨立危險因素[10]，被動吸煙也同樣有此危害。國內(nèi)有學(xué)者經(jīng)過調(diào)研得出[11]，近10年內(nèi)主動、被動吸煙時間及強(qiáng)度是浸潤性宮頸癌發(fā)病的相關(guān)危險因素，而10年前主動、被動吸煙與宮頸癌并無明顯關(guān)聯(lián)。

1.3營養(yǎng)因素：國內(nèi)外研究表明，機(jī)體增加攝入新鮮蔬菜、水果、高纖維食物，可以有效預(yù)防宮頸癌；而維生素A、C、E、葉酸等缺乏極有可能是發(fā)生宮頸癌的潛在危險因素[12]。很多學(xué)者對葉酸與宮頸癌的關(guān)系探討較多，流行病學(xué)證實，葉酸缺乏與DNA低甲基化、宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系[13]。有國外學(xué)者[14]進(jìn)行為期2年隨訪研究，得出葉酸缺乏可伴隨高危型HPV感染，最終導(dǎo)致宮頸癌或?qū)m頸癌前病變，特別HPV-16感染且葉酸缺乏的婦女患宮頸癌幾率更高，提示有效補(bǔ)充葉酸可以降低婦女患宮頸癌的幾率。

1.4遺傳易感因素：有資料顯示，宮頸癌具有一定的遺傳易感性。張淞文等人[15]對北京地區(qū)宮頸癌患者進(jìn)行流行病學(xué)研究對比，發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者中一、二級血親患宮頸癌的比率顯著高于對照組，說明家族史是宮頸癌潛在的高危因素。宮頸癌遺傳易感因素方面的研究也有一定成效，最為成熟的是人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因族，它與浸潤性宮頸癌的發(fā)生有著一定關(guān)系。目前，轉(zhuǎn)化生長因子β家族基因、p53基因72位密碼子多態(tài)性、腫瘤壞死因子(TNP)基因，以及其他免疫相關(guān)基因的位點也逐漸被證實與宮頸癌易感性相關(guān)。

2 宮頸癌的早期篩查研究

宮頸癌的發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，患者一般早期無明顯癥狀，多為接觸性出血；中晚期為不規(guī)則陰道流血。根據(jù)癌灶累及范圍出現(xiàn)不同的繼發(fā)性癥狀，晚期患者表現(xiàn)為貧血、惡病質(zhì)等全身衰竭癥狀。目前，臨床上針對宮頸癌的診斷主要是通過行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、人乳頭病毒檢測、宮頸碘試驗、陰道鏡檢查、宮頸和宮頸管活組織檢查以及二代雜交捕獲技術(shù)等篩查方式進(jìn)行，不同的篩查方式檢查結(jié)果存在一定的差異。

2.1 宮頸細(xì)胞學(xué)檢查

2.1.1宮頸刮片法：采用刮板在宮頸的鱗狀與柱狀上皮交界處，繞著宮頸刮1～2圈，然后將刮出物進(jìn)行涂片、染色。很多學(xué)者經(jīng)過實踐報道，此宮頸刮片法能夠提高宮頸癌的檢測率，使宮頸浸潤癌發(fā)生率下降70%～90%，為有效預(yù)防宮頸癌提供了臨床依據(jù)，此方法可廣泛應(yīng)用于宮頸篩查人群。盡管宮頸刮片法價格低、可操行強(qiáng)，但其結(jié)果的準(zhǔn)確性受到涂片方式、檢測人員水平等因素影響。有文獻(xiàn)曾指出，宮頸刮片法假陰性率可高達(dá)40%左右[16-17]。目前隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷創(chuàng)新與發(fā)展，很多新細(xì)胞學(xué)技術(shù)成熟應(yīng)用有效彌補(bǔ)宮頸刮片細(xì)胞學(xué)的不足。

2.1.2液基細(xì)胞學(xué)檢測：采用專門的宮頸刷和液基保存技術(shù)對細(xì)胞成分進(jìn)行取材和固定保存，將收集到的細(xì)胞保存在固定液中。鄒琪的研究中對宮頸癌患者行液基細(xì)胞學(xué)檢查，其敏感度和特異性達(dá)到94%、76%。這也顯然說明，這種方式能夠很好地在早期對宮頸癌進(jìn)行篩查，為患者疾病治療和預(yù)后提供數(shù)據(jù)。

2.2人乳頭病毒檢測：是一種球形DNA病毒，可以使人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。很多資料已經(jīng)完全證實，宮頸癌與人乳頭病毒(human papillomavirus，HPV)有著非常密切的關(guān)系。一般人群均有HPV一過性的感染，它可以被人體自身免疫力清除干凈，但是大約10%～15%患者長期反復(fù)感染，最終發(fā)展至宮頸癌。HPV病毒根據(jù)其致癌性的危險性可以劃分低危型和高危型兩種。低危型HPV病毒主要包含HPV6、11、42、43、44、53、61等亞型，很少引起宮頸浸潤癌。高危型HPV病毒主要包含HPVl6、18、26、31、33、35、39、45、51、52、56、66等亞型，其中HPV16、18在大部分宮頸癌患者中均可發(fā)現(xiàn)[18]。

現(xiàn)階段HPV檢測方法主要是采取第二代雜交捕獲技術(shù)。Bigras等人[19]研究指出HPV病毒對宮頸病變的靈敏度為97%。陳觀娣等[20]通過對在門診接受宮頸癌篩查且結(jié)果異常，進(jìn)一步接受宮頸組織活檢728例患者進(jìn)行同顧性分析研究，認(rèn)為高危型HPV-DNA檢測在宮頸鱗狀上皮內(nèi)高度病變篩查中的敏感度高、陰性預(yù)測值高?？梢?，人乳頭病毒(HPV)檢測可以有效幫助婦科醫(yī)師篩查宮頸癌的高危人群，從而將隨訪范圍縮小，更好地合理分配醫(yī)學(xué)資源。但是，HPV檢測所需費用比較高，導(dǎo)致無法在婦女人群中大范圍地推廣，因此，研發(fā)出一種經(jīng)濟(jì)、有效HPV檢測方法顯得非常有意義。

2.3宮頸碘試驗：通過取材于宮頸陰道部鱗狀上皮進(jìn)行染色，正常人碘溶液涂染后呈棕色或深褐色，不染色區(qū)說明該處上皮缺乏糖原，可能有病變。最后在不染色去進(jìn)行取材活檢，最終確定疾病。宮頸管活組織檢查取組織應(yīng)包括間質(zhì)及鄰近正常組織。宮頸刮片陽性，但宮頸光滑或?qū)m頸活檢陰性，應(yīng)用小刮匙搔刮宮頸管，刮出物送病理檢查。有資料已經(jīng)指出，宮頸碘實驗在早期宮頸癌篩查靈敏度為72.5%[21]，與其他宮頸癌早期篩查方法相比，雖然它的靈敏度相對較低，但因為價格低廉、容易操作，可以大范圍地在經(jīng)濟(jì)較為落后的地區(qū)推廣。

2.4陰道鏡檢查：陰道鏡檢查是一種可以將宮頸組織成倍放大的顯微鏡，可以直接觀察子宮頸上皮及血管的改變，更清晰地觀察到宮頸鱗柱交界區(qū)、移行區(qū)，觀察肉眼看不到較微小的病變，可以在陰道鏡定位下進(jìn)行組織活檢，提高陽性檢出率，協(xié)助發(fā)現(xiàn)早期子宮頸癌及癌前病變。如果宮頸出現(xiàn)白斑、點狀結(jié)構(gòu)和鑲嵌三聯(lián)征，可以高度懷疑ClN存在。陰道鏡有三種：第一種光鏡，也是最早期使用的，可以有清晰圖像，但是不能成像；第二類電子陰道鏡，將光學(xué)信息轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字信息成像，可以作記錄，缺點是對于精細(xì)的變化沒有光鏡清晰；第三類光電一體陰道鏡，集合了光鏡和電子陰道鏡兩者優(yōu)點，能夠一次成像，有儲存資料，對于早期病變的電狀結(jié)構(gòu)非常清晰。有研究表明陰道鏡檢查與組織活檢病理結(jié)果的吻合率為76.6%[22]，可見陰道鏡在子宮頸癌前病變以及宮頸癌診斷方面有著一定意義，此外，陰道鏡檢查還可以結(jié)合醋酸實驗，從而提高宮頸活檢的準(zhǔn)確性。

2.5二代雜交捕獲技術(shù)(HC2)：HC2是目前世界上檢測HPV-DNA最先進(jìn)的技術(shù)之一，是目前唯一獲得美國食品藥品管理局(FDA)認(rèn)證的宮頸癌普查方法。國內(nèi)外很多經(jīng)過研究得出[23-24]，二代雜交捕獲技術(shù)具有非常高的敏感性與特異性，對高危HPV檢測靈敏度約為95.0%，特異性約為89.0%，陰性預(yù)測值約99.0%，能夠一次性檢測13個型別的高危型HPV，大大提高檢測效率，而且操作方法簡易，成本低，穩(wěn)定性高，不容易受到環(huán)境等因素影響[25]。

3 展望

綜上所述，宮頸癌的高危因素包括HPV感染、性行為、分娩次數(shù)、宮頸病變、口服避孕藥、吸煙、營養(yǎng)因素以及遺傳易感因素等，再加上多種因素共同作用，引發(fā)宮頸癌的可能性就更高。宮頸癌早期篩查是有效預(yù)防宮頸癌的切實可行方法，有效控制和預(yù)防宮頸疾病發(fā)展至宮頸癌的關(guān)鍵，是我國婦女衛(wèi)生醫(yī)療保健中的主要內(nèi)容。宮頸癌早期篩查方法多種多樣，每種方法都各有優(yōu)缺點，我們在實際工作中可以聯(lián)合多種篩查方法，進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確率，降低漏診率，為患者的治療和預(yù)后提供依據(jù)。同時，希望我國衛(wèi)生主管有關(guān)部門可以進(jìn)一步完善婦女衛(wèi)生保健工作，做好婦女相關(guān)疾病的宣傳教育，提升保健意識，主動定期篩查，最大程度上降低宮頸癌對女性的生命威脅。最后，隨著篩查手段和治療手段的不斷提升，相信能夠在一定程度上控制和預(yù)防宮頸癌，降低宮頸癌發(fā)病率。

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