端粒和端粒酶結(jié)構(gòu)與作用的研究進展

張涵渝

（鄒平縣第一中學(xué) 山東 鄒平 256200）

1 引言

端粒是真核細胞染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，能夠保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期，而端粒酶是核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，可以把端粒修復(fù)延長，從而增加細胞分裂次數(shù)。端粒和端粒酶與細胞的凋亡、永生以及癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究端粒與端粒酶的結(jié)構(gòu)和功能對深入了解細胞衰老和凋亡及研究癌癥有著重要意義。因此，本文就近年來國內(nèi)外對端粒和端粒酶的研究展開文獻綜述。

2 端粒和端粒酶

2.1 端粒

端粒位于真核細胞染色體末端，是一段結(jié)構(gòu)富含鳥嘌呤的DNA序列及與之結(jié)合的蛋白質(zhì)的復(fù)合體，該復(fù)合體像是戴于染色體兩端的帽子結(jié)構(gòu)。端粒的DNA序列呈環(huán)狀結(jié)構(gòu)即D環(huán)?-T環(huán)結(jié)構(gòu)[1]。真核生物的端粒序列拷貝重復(fù)數(shù)目和長度因物種而異，人類端粒主要由5’-（TTAGGG）n-3’重復(fù)DNA序列構(gòu)成。除少數(shù)細胞如生殖細胞、干細胞、癌細胞端粒長度保持不變外，絕大多數(shù)端粒的長度隨分裂次數(shù)的增加而逐漸縮短，當(dāng)?shù)竭_臨界長度時，細胞停止分裂并逐漸衰老或死亡，因此端?？杀划?dāng)作是“生命的時鐘”或“有絲分裂的計數(shù)器”[2]。

2.2 端粒酶

端粒酶是一種特異核酸蛋白質(zhì)復(fù)合物逆轉(zhuǎn)錄酶，由互補于端粒DNA的RNA亞基和端粒酶催化亞基及端粒酶相關(guān)蛋白組成。在人類細胞中，人的端粒全酶由人端粒酶RNA（TR）和人端粒酶其他相關(guān)蛋白（hTEP1）與人端粒酶催化亞單位（hTERT）組成，分子量約為500～1500KDa，其中hTERT能夠促進產(chǎn)生高活性端粒酶全酶，在端粒酶活性及端粒長度維持中起到?jīng)Q定性作用[3-4]。端粒酶能夠以自身RNA為模版，逆轉(zhuǎn)錄合成相應(yīng)的端粒DNA序列并連接到端粒上從而使端粒在細胞分裂中無消耗，進而影響細胞衰老與凋亡。

3 端粒和端粒酶的作用機制

端粒和端粒酶與細胞分裂、衰老、凋亡、永生等密切相關(guān)，影響細胞周期和細胞凋亡[5]。

3.1 端粒的作用機制

在DNA復(fù)制時，由于引物（帶有3’-OH的RNA）的最初占位和最終切除會使DNA母鏈的一部分序列被遺漏，而端粒重復(fù)序列可以有效地對抗這種遺漏。一般DNA每復(fù)制一次，端粒就會減短20～50bp，當(dāng)其短到一定長度后，染色體的繼續(xù)復(fù)制便會導(dǎo)致DNA編碼區(qū)不完整，染色體將會融合或被降解，細胞則會走向衰老、凋亡等[6]。有學(xué)者指出，細胞在每次分裂過程中都會由于DNA聚合酶功能障礙而不能完全復(fù)制它們的染色體，因此最后復(fù)制DNA序列可能會丟失，最終造成細胞衰老死亡[7]。因此，位于染色體末端的端粒能夠代替有功能的染色體序列丟失，有效的避免編碼區(qū)基因被破壞，保證基因的完整性。

3.2 端粒酶的作用

首先，端粒酶具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性，能夠以自身的RNA為模板，反向合成與端?；パa的DNA序列，加在其末端，防止染色體的末端融合成。此外，端粒酶能夠維持端粒的復(fù)制，修復(fù)斷裂的染色體末端，抵消因細胞分裂而導(dǎo)致的端粒的消耗，維護遺傳穩(wěn)定性[8-9]。端粒酶的活性在人胚胎發(fā)育過程中逐漸消失，在某些情況下一些細胞能夠重新獲得端粒酶活性，從而使端粒在染色體復(fù)制中不變短，導(dǎo)致細胞出現(xiàn)無限增殖，成為永生化或惡性轉(zhuǎn)化細胞。

4 端粒和端粒酶的應(yīng)用

4.1 端粒和端粒酶與細胞衰老

細胞的衰老與端粒及端粒酶密切相關(guān)，端?？s短的關(guān)鍵原因是細胞內(nèi)端粒酶活性的降低或缺失，縮短的端粒不能被細胞所識別，引發(fā)細胞衰老[10]。國外研究者發(fā)現(xiàn)，皮下注射過定時釋放TERT的特殊藥物的老鼠體內(nèi)新長出許多細胞，這是由于該藥物重啟了老鼠體內(nèi)休眠的端粒基因，影響端粒酶活性及端粒的長度[11]。此外，我國學(xué)者通過檢測靶細胞的hTERT基因，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)入hTERT能夠增強哺乳動物的端粒酶活性，這就為延長哺乳動物的壽命提出了新的方案[12]。2015年斯坦福大學(xué)發(fā)表的一項研究報告給出了新的啟示：可以借鑒端粒酶的有力功能，開發(fā)一種可控的功能類似端粒酶的“藥物”，用于延長端粒，使細胞增壽而不會永生。在該啟示下，研究人員目前已研制出了這類藥物。

4.2 端粒和端粒酶與腫瘤

研究提示85%～90%的腫瘤細胞中都具有端粒酶活性[13]，這是正常的細胞沒有的比例。有學(xué)者認為，由于端粒酶的缺失，端粒的長度隨著細胞分裂次數(shù)的增加而不斷縮短，削弱了端粒的保護作用，從而增加染色體的損傷風(fēng)險，促使腫瘤早期發(fā)生。而后期，極少部分癌基因被激活，端粒酶激活，細胞無限增殖，腫瘤惡化[14]。端粒酶抑制劑已被較為廣泛的認為是治療惡性腫瘤的潛在有效療法。研究顯示，端粒酶的競爭性抑制劑伊美司他，能夠鍵合和阻斷端粒酶的活性位點使端粒的縮短，細胞周期阻滯和細胞凋亡，從而抑制多種不同的癌細胞，而非競爭性的端粒酶抑制劑BIBR1532能夠誘導(dǎo)端粒侵蝕和生長抑制作用，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[15-16]。

綜上，端粒及端粒酶有著特殊的結(jié)構(gòu)，在真核細胞的分裂、衰老及永生等方面發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。臨床研究顯示，端粒酶抑制劑能夠高效有選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，雖目前在廣泛地運用于抗腫瘤的臨床治療當(dāng)中仍存在一些問題，但是具有很大的應(yīng)用前景。因此，不斷深入研究端粒和端粒酶的功能及作用機制，對尋求細胞衰老及腫瘤的平衡從而達到同時對抗衰老及腫瘤的作用顯得至關(guān)重要。

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