類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并慢性貧血的機(jī)制探討

俞建鈺 陳晗 陳祥芳 王晨虹 林星

【摘 要】 探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并慢性貧血的可能病因，將貧血根據(jù)病因分為疾病本身、合并其他風(fēng)濕免疫疾病、合并血液病等方面展開討論。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；慢性貧血；機(jī)制；治療

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性炎癥性疾病，女性多于男性。關(guān)節(jié)最常受累，肌肉、骨骼、眼、神經(jīng)、血液等系統(tǒng)均可以受累。其中血液系統(tǒng)最常見的表現(xiàn)為貧血，同時(shí)還可以引起白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板增多等[1]。本文總結(jié)RA合并慢性貧血的常見類型，探討其可能的病因及治療。

1 疾病本身相關(guān)

1.1 貧血的類型 貧血是最常見的RA關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，橫斷面研究顯示，RA患者的貧血患病率為30%～70%[1]。一個(gè)單中心研究納入225例RA患者，發(fā)現(xiàn)RA患者貧血的發(fā)生率為39%～54%（不同時(shí)期貧血發(fā)生率不同，部分患者可自行緩解），主要病因包括鐵缺乏（占23%）和慢性病貧血（占77%），兩者常有重疊，其中缺鐵性貧血的恢復(fù)比例高于慢性病貧血[2]。鐵蛋白和總鐵結(jié)合力有助于區(qū)分缺鐵性貧血和慢性病貧血，缺鐵性貧血患者的鐵蛋白較低，而總鐵結(jié)合力較高，但是，血清鐵無法區(qū)分兩者。慢性病貧血常表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性貧血，且貧血多輕微[3]。

1.2 貧血的發(fā)病機(jī)制 有學(xué)者猜測(cè)前炎癥細(xì)胞因子通過調(diào)節(jié)鐵的代謝并抑制骨髓紅細(xì)胞生成導(dǎo)致RA相關(guān)貧血，這些前炎癥因子主要是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1等[4-9]。

IL-6在炎癥性貧血中發(fā)揮重要作用，它能夠降低總鐵結(jié)合力和血紅蛋白，并升高鐵調(diào)素[8]。臨床研究顯示，血清鐵調(diào)素升高的RA患者病情活動(dòng)度評(píng)分和IL-6濃度均高于血清鐵調(diào)素正常的RA患者。貧血者血清IL-6水平明顯高于非貧血者[10]。澳大利亞學(xué)者PADJEN等[11]的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，血紅蛋白水平的變化除了依賴于機(jī)體鐵的狀態(tài)外，還與疾病活動(dòng)度有關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了炎癥與貧血的關(guān)系。

1.3 慢性病貧血的治療 除了鐵劑以外，生物制劑是近年來研究較多的治療方法。研究證實(shí)，妥珠單抗治療RA相關(guān)貧血的療效優(yōu)于其他治療藥物，提示鐵調(diào)素介導(dǎo)的鐵代謝異常可能是RA相關(guān)貧血的病因[5]。英夫利昔單抗（抗TNF-α）、妥珠單抗（抗IL-6受體）和阿那白滯素（抗IL-1）都能顯著改善貧血癥狀[5-10]。來自美國的一項(xiàng)RA患者真實(shí)世界研究也發(fā)現(xiàn)，妥珠單抗治療RA相關(guān)貧血優(yōu)于其他改善病情抗風(fēng)濕藥[12]。有學(xué)者報(bào)告TNF-α治療對(duì)RA、銀屑病關(guān)節(jié)炎患者貧血有改善作用，觀察到RA和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的疾病活動(dòng)度與血紅蛋白有關(guān)。2018年巴西學(xué)者報(bào)告了來氟米特和阿達(dá)木單抗治療RA可以改善貧血。

2 RA合并其他風(fēng)濕免疫疾病

2.1 RA合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythe-matosus，SLE） SLE合并RA被稱為Rhupus綜合征，它在SLE或RA患者中的比例為0.01%～2%，中青年女性多發(fā)，雖同時(shí)具有RA和SLE的臨床表現(xiàn)，但通常RA的表現(xiàn)更為明顯，主要為侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎，半數(shù)以上可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，部分患者出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。而SLE表現(xiàn)一般較輕，多以血液系統(tǒng)損害為突出表現(xiàn)。貧血多為慢性病貧血，自身免疫溶血性貧血也常見。根據(jù)貧血病因制定治療方案。

2.2 RA合并干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）

秦思等[13]對(duì)RA合并SS（簡稱RA-SS）患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特征進(jìn)行總結(jié)，并與原發(fā)性干燥綜合征（pSS）及單純RA患者比較，發(fā)現(xiàn)RA-SS組患者貧血發(fā)生率高，白細(xì)胞減少發(fā)生率低。

3 RA合并其他導(dǎo)致貧血的血液病

3.1 再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）

印度學(xué)者報(bào)道RA合并獲得性純紅細(xì)胞PRCA的病例[14]，但是還沒有RA與PRCA存在相關(guān)的證據(jù)。本病可以使用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺治療[15]。對(duì)于沒有明顯失血或溶血的正細(xì)胞正色素性貧血，應(yīng)當(dāng)考慮本病可能，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及骨髓活檢等有助于明確診斷。

3.2 急性白血病 RA本身并不增加急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)。甲氨蝶呤（MTX）是RA治療的基石藥物，大劑量用于治療急性白血病，小劑量用于治療自身免疫性疾病[16]。RA合并急性白血病罕見，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，有3篇關(guān)于MTX用藥情況下出現(xiàn)急性髓系白血病的病例[17-19]。還有1例是在使用硫唑嘌呤的情況下出現(xiàn)急性髓系白血病。此外，環(huán)孢素使用下也有發(fā)生急性髓系白血病病例的報(bào)道。但是，目前的研究并不能夠得出治療藥物會(huì)引起急性白血病的結(jié)論。

3.3 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM） RA患者體內(nèi)有類風(fēng)濕因子、抗CCP抗體、抗角蛋白抗體等多種自身抗體，猜測(cè)可能與漿細(xì)胞疾病存在某種聯(lián)系，而MM是一種漿細(xì)胞來源的血液系統(tǒng)腫瘤性疾病。為此，學(xué)者們進(jìn)行了多項(xiàng)研究，探討RA與MM之間的關(guān)系。最新的一項(xiàng)Meta分析得出結(jié)論，與正常人群相比，RA患者的MM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有增加[20]。但早些時(shí)候，美國一項(xiàng)針對(duì)女性的病例對(duì)照研究顯示，使用糖皮質(zhì)激素的患者M(jìn)M風(fēng)險(xiǎn)增加。只有一項(xiàng)隊(duì)列研究探索隨訪時(shí)間與MM風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)RA發(fā)病的前4年發(fā)生MM的風(fēng)險(xiǎn)稍高。有學(xué)者對(duì)這項(xiàng)研究結(jié)果做了更深入的探究后發(fā)現(xiàn)，盡管隨訪期血液系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)都是增加的，但最高風(fēng)險(xiǎn)在入院前3個(gè)月，提示結(jié)果可能來自監(jiān)測(cè)偏倚。腫瘤壞死因子拮抗劑（TNFi）治療RA是否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)始終受關(guān)注，2個(gè)樣本量較大的研究顯示，使用TNFi并不增加RA患者發(fā)生MM的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析顯示，惡性貧血是MM的危險(xiǎn)因素。

3.4 淋巴瘤 筆者近年的1篇病例報(bào)道探討了RA患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[21]。來自韓國和日本的研究顯示，RA不增加包括淋巴瘤等惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。來自中國臺(tái)灣地區(qū)的2項(xiàng)研究進(jìn)一步支持RA患者的淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)較一般人群沒有增加；但發(fā)病早期血液系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)稍增高，隨后降低。

3.5 Felty綜合征（Felty's syndrome，F(xiàn)S）和大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。╨arge granular lymphocyte leukemia，LGLL） FS和LGLL在臨床表現(xiàn)、免疫特征、發(fā)病機(jī)制和遺傳背景上高度相似[22-23]，涉及的T淋巴細(xì)胞也是一樣的，有學(xué)者認(rèn)為這兩者和RA是同一種疾病，所以將兩者合并討論。FS常見的貧血類型為正細(xì)胞正色素性貧血，屬于慢性病貧血。FS患者Coomb's試驗(yàn)陽性和自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生率高于RA。但亞洲人群最常見的癥狀是PRC。LGLL患者的貧血多為慢性病貧血。

4 小 結(jié)

RA可累及全身絕大多數(shù)器官和系統(tǒng)。貧血是RA最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，慢性病貧血和缺鐵性貧血是最常見的貧血病因，合并某些血液病或者其他風(fēng)濕免疫病也可表現(xiàn)為貧血。所以，當(dāng)RA合并貧血時(shí)，除了考慮RA可能合并其他風(fēng)濕病引起的血液系統(tǒng)受累外，還應(yīng)當(dāng)積極查找潛在的血液病可能。RA合并貧血的發(fā)病機(jī)制，目前主要限于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，還沒有到基因水平、信號(hào)水平，將來還要做更大類型的流行病學(xué)研究，進(jìn)一步闡明如生物制劑等的藥物治療作用。治療方面，生物制劑是可以選擇的藥物。

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收稿日期：2018-05-02；修回日期：2018-10-08