基于“腎主骨”理論探討骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨重建失衡的病理機(jī)制

賈良良 許云騰 王圣杰 蔡奧靈 許麗梅 李慧 葉蕻芝 李西海

【摘 要】 軟骨下骨重建失衡是骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵病理過(guò)程，以軟骨下骨微結(jié)構(gòu)變化為主要病理表現(xiàn)。軟骨下骨是關(guān)節(jié)的重要組成部分，屬中醫(yī)學(xué)“骨”之范疇，腎藏精-生髓-主骨。腎虛髓虧，骨失所養(yǎng)，則發(fā)“骨痿”“骨痹”，以軟骨下骨重建失衡為主要表現(xiàn)。在腎主骨理論指導(dǎo)下，以軟骨下骨重建失衡為切入點(diǎn)，查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，歸納總結(jié)軟骨下骨的病理特點(diǎn)與“腎主骨”理論的相關(guān)性，旨在進(jìn)一步詮釋腎主骨的科學(xué)內(nèi)涵。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；腎主骨；關(guān)節(jié)軟骨；軟骨下骨；重建失衡

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、軟骨下骨重建失衡為病理表現(xiàn)的骨組織代謝疾病，與年齡、遺傳、創(chuàng)傷、炎癥、內(nèi)分泌及代謝障礙關(guān)系密切。以中老年人多發(fā)，屬中醫(yī)學(xué)“痿痹”范疇。OA病位在筋骨，以本痿標(biāo)痹為核心病機(jī)，肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)致痿為致病之本，腠理空虛，易感風(fēng)寒濕之邪致痹為致病之標(biāo)[1]?；谂R床病癥觀察，多見(jiàn)先痿后痹、痿痹并存、痹痛為著。中醫(yī)學(xué)的腎，比較抽象和復(fù)雜（涵蓋現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌、生殖、免疫與運(yùn)動(dòng)骨骼等多個(gè)系統(tǒng)），是一個(gè)具有多功能的獨(dú)立體系。其主要功能為藏精、主水、生髓、主骨，主生長(zhǎng)發(fā)育，而“腎主骨”之要點(diǎn)在于腎精生髓，滋養(yǎng)骨骼，較現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腎的功能更廣。本文基于“腎主骨”結(jié)合軟骨下骨等生理病理特征，探討OA軟骨下骨重建失衡的病理機(jī)制。

1 “腎主骨”理論的歷史淵源

《素問(wèn)·宣明五氣篇》曰：“五臟所主，……腎主骨。”“主”是主持之意，涵蓋兩個(gè)方面，一是腎充養(yǎng)骨骼，二是腎與骨的生理功能及病理方面的聯(lián)屬關(guān)系[2]。腎藏精、主水、納氣，其功能反映在人之腎先天精氣充盈主宰著生長(zhǎng)發(fā)育與生殖功能?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》闡述腎生髓主骨理論的發(fā)生是多元的，將機(jī)體骨變化所標(biāo)識(shí)的生長(zhǎng)發(fā)育與生殖功能狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，是“腎主骨”理論的重要依據(jù)之一?！端貑?wèn)》中“腎生骨髓”“腎者，其充在骨”“五藏所主，……腎主骨”等理論，提示腎主骨主要體現(xiàn)在腎精充則髓之生化有源，髓充則骨得以養(yǎng)[3]。腎為水火之臟，內(nèi)寄元陰元陽(yáng)，是元?dú)庵瑸橄忍熘尽?/p>

“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨”，提示骨的發(fā)育、強(qiáng)壯取決于腎中精氣的盛衰。腎、精、髓、骨之間是緊密聯(lián)系的整體，腎藏精-精生髓-髓生骨，腎健髓充則骨堅(jiān)[4]。腎處下焦，腎陽(yáng)虛則腎失溫養(yǎng)腰府及骨，而發(fā)腰膝酸軟；陰寒盛于下、溫煦肌膚失職，兩膝發(fā)冷明顯，故形寒肢冷。腎氣虧虛，腎陽(yáng)不足，風(fēng)、寒、濕等實(shí)邪侵襲，氣血痹阻不通，筋脈關(guān)節(jié)失養(yǎng)，發(fā)而為痹。《素問(wèn)》“有所遠(yuǎn)行勞倦，……內(nèi)伐則熱舍于腎?！瓌t骨枯而髓減”等理論，提示內(nèi)外因素致使“腎不生，則髓不能滿”，骨失所養(yǎng)而發(fā)骨病，則致骨質(zhì)脆弱的病理變化[3]。《素問(wèn)·痹論篇》“腎痹者，善脹，尻以代踵”，提示關(guān)節(jié)腫脹為骨痹之象。腎精不足則髓空，骨不得養(yǎng)，骨軟無(wú)力、活動(dòng)不利，則為“腎”與“骨”的主要病理關(guān)系，提示腎虛是OA發(fā)病的病理基礎(chǔ)。

2 軟骨下骨重建失衡是OA的關(guān)鍵病理變化

骨重建依賴于成骨細(xì)胞（OB）和破骨細(xì)胞（OC）的調(diào)控，OB的骨形成作用與OC的骨吸收功能，兩者協(xié)同維持穩(wěn)態(tài)，共同影響著骨的生長(zhǎng)過(guò)程。骨重建是一種生理變化，隨應(yīng)力變化而致骨的質(zhì)量和密度產(chǎn)生變化，質(zhì)量和密度變化與應(yīng)力呈正相關(guān)。在OA進(jìn)程中常出現(xiàn)鈣化軟骨層增厚、雙重潮線、軟骨下骨硬化及骨髓病損等軟骨下骨和軟骨板結(jié)構(gòu)的改變[5]。軟骨下骨作為關(guān)節(jié)的重要組成部分，與OA的發(fā)生發(fā)展有著重要的聯(lián)系[6]，但具體作用機(jī)制尚未闡明。

軟骨下骨由軟骨下骨板和松質(zhì)骨層組成，其中松質(zhì)骨層由骨小梁、血管和骨小梁間腔隙等組成，軟骨下骨區(qū)域解剖呈現(xiàn)高度可變性，取決于其在關(guān)節(jié)表面不同的位置以及局部承受不同的機(jī)械應(yīng)力微環(huán)境[7]。軟骨下骨密度分布與相應(yīng)的關(guān)節(jié)面負(fù)重程度有極大的相關(guān)性，承重區(qū)域承重越大，其骨密度越大[8]。軟骨下骨與軟骨生理結(jié)構(gòu)與功能緊密聯(lián)系，軟骨下骨和軟骨任意一方的病理生理改變都會(huì)影響平衡和組織營(yíng)養(yǎng)[9]。在OA軟骨下骨重建過(guò)程中，骨量顯著增多，骨微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，致使機(jī)械負(fù)荷改變，加重OA[10]，軟骨下區(qū)域亦存在著軟骨下骨硬化、水腫等病理改變[11]。軟骨下骨硬化，降低其原有的黏彈特性，減震作用亦喪失，異常的應(yīng)力負(fù)載加速上層軟骨的降解[12]。從微觀層面而言，骨細(xì)胞是OB分化終末狀態(tài)，骨細(xì)胞能夠調(diào)控骨的代謝[13]。骨代謝的主要細(xì)胞是OB和OC，包括骨的形成與吸收，OB與OC在骨基質(zhì)形成和降解中起著重要的調(diào)節(jié)作用[14]。

3 腎虛與軟骨下骨重建失衡的關(guān)系

在中醫(yī)學(xué)腎的體系中，腎虛包含整體功能下降、紊亂，免疫功能下降，下丘腦-垂體-靶腺（如腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺、性腺等）在結(jié)構(gòu)和功能上均呈現(xiàn)異常變化等[15]。腎虛可以從諸多方面影響OA的發(fā)病。下丘腦-垂體-靶腺軸對(duì)維持骨骼的正常狀態(tài)，骨的代謝有著密切的關(guān)系。骨骼的生長(zhǎng)修復(fù)與腎上腺分泌的激素、甲狀旁腺激素（PTH）也有關(guān)聯(lián)。腎臟是促紅細(xì)胞生成的主要器官，腎臟對(duì)維生素D、生長(zhǎng)素、鈣與磷排泄的影響等方面的研究進(jìn)展，都從微觀方面發(fā)展充實(shí)了“腎主骨”的理論。

3.1 腎虛-精虧-髓減-骨病 腎中精氣主要為先天之精，先天稟賦不足，腎虛精虧，缺乏分化和發(fā)育的原動(dòng)力；腎中精氣的推動(dòng)作用不足，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，髓生化乏源，則骨失所養(yǎng)。

“髓”的病理情況及病機(jī)改變也可見(jiàn)由生成不足或消耗太過(guò)導(dǎo)致的“髓枯”“髓減”，與“腎”“精”的關(guān)系最為密切，如《素問(wèn)·逆調(diào)論篇》曰：“腎不生則髓不能滿?！薄鹅`樞·終始篇》曰：“形體淫泆，乃消腦髓?！惫菫樗柚?，骨骼的耗傷也會(huì)致使髓的耗損，髓空而骨骼失養(yǎng)，加劇骨骼病變，《素問(wèn)·脈要精微論篇》曰：“骨者髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣。”髓虛致使骨骼失養(yǎng)，引發(fā)“骨痿”“骨痹”“骨蒸”等病證，如《素問(wèn)·痿論篇》曰：“骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！薄端貑?wèn)·逆調(diào)論篇》曰：“腎者水也，而生于骨，腎不生，則髓不能滿，故寒甚至骨也……一水不能勝二火，故不能凍栗，病名曰骨痹，是人當(dāng)攣節(jié)也。”《世醫(yī)得效方·大方脈雜醫(yī)科篇》曰：“凡骨蒸莫非是勞，脊骨尤屬虛髓竭也。”而腎中精氣的衰微，是絕經(jīng)后骨代謝異常的重要原因，《素問(wèn)·生氣通天論篇》曰：“腎氣乃傷，高骨乃壞。”總之，“髓”的病證影響著臟腑功能、氣血精津液的狀態(tài)，特別是“腎”“精”的異常會(huì)直接導(dǎo)致“髓”的異常，“髓”的病理改變也會(huì)致使腎、骨等臟腑和器官的病理變化。

3.2 腎調(diào)節(jié)骨代謝的物質(zhì)基礎(chǔ) 下丘腦-垂體-靶腺軸系統(tǒng)的功能在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮著重要的功能[15]。腎臟產(chǎn)生的1，25-二羥維生素D3[1，25-（OH）2D3]和促紅細(xì)胞生成素（EPO）是腎調(diào)節(jié)骨代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)[16]。PTH對(duì)腎臟的直接作用是促進(jìn)腎小管對(duì)Ca2+的重吸收，減少Ca2+在尿液中的流失。甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）可促成骨向分化[17]，間歇性PTH/PTHrP可促進(jìn)骨鈣蛋白表達(dá)[18]。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）以其所具有的干細(xì)胞特性，成為中醫(yī)學(xué)“腎主骨”理論的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腎臟和骨骼皆由中胚層細(xì)胞（胚胎時(shí)期）發(fā)育分化而來(lái)[19]。BMSCs源于中胚層，在多種因素的調(diào)控下可分化成骨原性干細(xì)胞，進(jìn)而分化形成OB、骨細(xì)胞，以完成骨的構(gòu)建[20]。通常，BMSCs向OB分化后的細(xì)胞含有豐富的堿性磷酸酶，可以合成I型膠原，表達(dá)OC和骨橋蛋白，并可形成鈣化結(jié)節(jié)。OA晚期軟骨下骨改變主要表現(xiàn)為骨形成，然而鈣與膠原比例、骨礦化度和力學(xué)強(qiáng)度均會(huì)降低，礦化能力亦明顯不足，最終出現(xiàn)骨硬化[21]。而軟骨下骨OB產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和Dickkopf家族蛋白（DKK）-2增加可致骨礦化度降低[22-23]，且DKK-2（Wnt信號(hào)通路的抑制劑）可抑制OB骨礦化[24]。作為TGF-β超家族的成員，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)，參與軟骨下骨重建，并發(fā)揮重要作用（如BMP-2、BMP-7）。

腎臟對(duì)代謝的影響，主要表現(xiàn)在腎臟1-α羥化酶的活性及對(duì)鈣磷代謝的調(diào)控上，1-α羥化酶的重要作用是對(duì)維生素D的羥化作用。作為一種腎源性骨代謝調(diào)節(jié)物質(zhì)，1，25-（OH）2D3可促腸道對(duì)鈣、磷物質(zhì)的吸收，提高血鈣和血磷的含量，有助鈣化和骨鹽沉著，增強(qiáng)骨轉(zhuǎn)化、減少骨丟失[16]。

腎臟羥化酶的活性一定程度上與年齡呈反比，隨著年齡的增長(zhǎng)，其合成1，25-（OH）2D3的功能衰退，進(jìn)而出現(xiàn)骨代謝紊亂[16]。在成年后，EPO主要由腎臟遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞和腎臟皮質(zhì)的腎小球細(xì)胞及髓質(zhì)小管周圍的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生[25]。EPO在體外可直接激活BMSCs向OB分化，不同程度地影響著骨形成及骨吸收[26]。EPO可促骨髓內(nèi)網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放，促進(jìn)骨髓對(duì)鐵的吸收利于紅細(xì)胞生成，為中醫(yī)“髓能養(yǎng)骨”理論的客觀性提供佐證。

3.3 腎調(diào)節(jié)骨代謝影響軟骨下骨重建的作用途徑 腎臟從不同層面、不同環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-靶腺軸功能，參與的靶腺通常為性腺及腎上腺等，通過(guò)分泌不同的激素發(fā)揮對(duì)骨細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控作用[15]。其中細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激，跨膜轉(zhuǎn)換形成胞內(nèi)第二信使，從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過(guò)程。

Wnt/β-catenin信號(hào)通路在骨代謝中起著重要作用，其中Wnt l蛋白可通過(guò)骨保護(hù)素（OPG）影響OC骨量和OC的生成，Wnt 3a、Wnt 4等影響OB的分化[27]。另外，PTHrP參與調(diào)節(jié)經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路[17]，從而刺激核轉(zhuǎn)錄因子κB受體活化因子配體（RANKL）合成，抑制OPG表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)OC形成及活性。RANKL是OC形成的關(guān)鍵因子，能夠促進(jìn)干細(xì)胞向OC分化。而OPG是其負(fù)性調(diào)節(jié)因子，通過(guò)調(diào)控RANKL與受體的結(jié)合而影響破骨分化[28]。EPO通過(guò)ephrin B2/Eph B4信號(hào)通路在細(xì)胞成骨分化中的作用，高水平的ephrin B2蛋白能增加人類BMSCs的成骨分化[29]。在骨代謝中，TGF-β信號(hào)通路在成骨分化參與膠原分泌及鈣鹽沉積中發(fā)揮重要作用[30-31]。下調(diào)骨細(xì)胞TGF-β/Smad-4信號(hào)能抑制BMSCs成骨和破骨分化[32]。

OC重吸收的部位，TGF-β（骨重吸收過(guò)程中釋放）可以誘導(dǎo)BMSCs從骨髓腔中遷移至骨重吸收處，分化補(bǔ)充OB，從而調(diào)節(jié)骨重建過(guò)程。然而在時(shí)間和空間上，OC的骨吸收與TGF-β誘導(dǎo)的BMSCs分化的非一致性，導(dǎo)致軟骨下骨出現(xiàn)異常骨重建，以加重軟骨退變，促進(jìn)OA病程進(jìn)展[33]。研究表明，Smad-1/5和Smad-4對(duì)OC的分化有重要作用，為BMPs參與OC的分化提供了證據(jù)，且BMP-2對(duì)成熟OC的重吸收有推進(jìn)作用[34]。BMP-7主要由腎臟和骨骼分泌，可維持腎臟的正常發(fā)育[35]，其成骨作用較強(qiáng)，因而與“腎主骨”關(guān)系密切。

以上客觀佐證了腎調(diào)節(jié)骨代謝的作用途徑，影響軟骨下骨重建，但尚存在不足，有待更詳盡的探索。

4 補(bǔ)腎法調(diào)節(jié)軟骨下骨重建失衡

孫思邈《備急千金要方》曰：“腰背痛者，皆由腎氣虛弱，……為偏枯、冷痹、緩弱疼重，若有腰痛攣腳重痹，急宜服獨(dú)活寄生湯?！笔状芜\(yùn)用補(bǔ)腎方藥治療痹證。補(bǔ)腎藥物及經(jīng)典方劑（六味地黃丸等）可促進(jìn)BMSCs向OB分化，激活生長(zhǎng)因子相關(guān)信號(hào)通路[36-37]，調(diào)控骨代謝和骨量。具有“補(bǔ)腎”作用的淫羊藿，其單體淫羊藿苷具有激素樣作用，能促進(jìn)BMSCs增殖和成骨分化[38]，促進(jìn)OB礦化[39]，抑制OC功能和分化[40]。補(bǔ)腎藥物能夠抑制OC的骨吸收，加強(qiáng)OB塑骨能力[41]。具有抑制OC分泌的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）的補(bǔ)腎中藥，可以減少骨吸收陷窩的表面積以及骨吸收陷窩的數(shù)目，還可促進(jìn)OB的增殖、鈣化結(jié)節(jié)的形成及促進(jìn)堿性磷酸酶的分泌來(lái)促進(jìn)OB的成骨作用[42]，可調(diào)控軟骨下骨重建，調(diào)控軟骨下骨穩(wěn)態(tài)，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨中藥可促進(jìn)腸鈣吸收，調(diào)節(jié)體內(nèi)微量元素的穩(wěn)態(tài)平衡，改善軟骨下骨的內(nèi)部結(jié)構(gòu)[43]。

軟骨下骨是關(guān)節(jié)的重要組成部分，在OA發(fā)病及疾病進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用[7-8]，軟骨下骨重建失衡可作為闡明骨病發(fā)生發(fā)展機(jī)制、創(chuàng)新治法的關(guān)鍵。因此，以軟骨下骨重建失衡為切入點(diǎn)，采用病證結(jié)合與以方測(cè)證的方法，探討“腎藏精-生髓-主骨”的生理聯(lián)系與“腎虛精虧-髓減-骨病”的病理聯(lián)系，揭示腎調(diào)控軟骨下骨重建的作用機(jī)制，探索補(bǔ)腎藥物治療OA的潛在作用靶點(diǎn)，從而豐富“腎主骨”的科學(xué)內(nèi)涵，為從“腎”論治OA提供科學(xué)的理論基礎(chǔ)。

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收稿日期：2018-06-29；修回日期：2018-11-13