環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合咪達(dá)普利治療慢性心力衰竭的臨床療效

孫向陽，段凌菱

近年來隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)改變，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）發(fā)病率呈日益上升趨勢［1］。CHF病因及發(fā)病機制復(fù)雜，病情嚴(yán)重，可影響患者的生活質(zhì)量。目前，臨床主要采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、強心劑等治療CHF。環(huán)磷腺苷葡胺屬于非洋地黃類強心劑，是新合成的一種環(huán)磷腺苷衍生物。唐立新等［2］研究結(jié)果顯示，環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合ACEI能有效改善CHF患者心功能及日常生活能力。咪達(dá)普利屬于ACEI前體藥物，目前有關(guān)環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合咪達(dá)普利治療CHF有效性及安全性的研究報道較少。本研究旨在探討環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合咪達(dá)普利治療CHF的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2018年1月達(dá)州市中心醫(yī)院收治的CHF患者87例，均符合《慢性心力衰竭伴室上性心動過速的中國專家共識》［3］中CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)心電圖、超聲心動圖及臨床檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死者；（2）合并腫瘤、高鉀血癥者；（3）存在本研究所用藥物禁忌證者；（4）合并嚴(yán)重肝、腎功能異常者；（5）臨床資料不完整者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組（n=43）和觀察組（n=44）。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)及紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)達(dá)州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括針對基礎(chǔ)疾病的治療、擴張血管、利尿及注意休息、限制鈉鹽攝入等。對照組患者給予咪達(dá)普利（天津田邊制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030733）治療，5～10 mg/次，1次/d；需要注意的是腎實質(zhì)性病變所致繼發(fā)性高血壓或重癥高血壓者起始劑量為2.5 mg/次，1次/d。觀察組患者給予環(huán)磷腺苷葡胺（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20044332）聯(lián)合咪達(dá)普利治療，咪達(dá)普利用法用量同對照組，環(huán)磷腺苷葡胺60～180 mg+5%葡萄糖注射液200～500 ml靜脈滴注，1次/d，滴注時間＞90 min，若患者發(fā)生心悸則立即停止用藥。兩組患者均連續(xù)治療2周，治療期間停止使用影響血鉀及心功能的其他藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后氣促、心悸、呼吸困難等臨床癥狀明顯緩解或消失，NYHA分級改善≥2級為顯效；治療后氣促、心悸、呼吸困難等臨床癥狀緩解，NYHA分級改善1級為改善；治療后氣促、心悸、呼吸困難等臨床癥狀、NYHA分級無明顯改善甚至加重為無效。

1.3.2 心功能指標(biāo) 采用飛利浦IntelliSpace心電監(jiān)護系統(tǒng)檢測兩組患者治療前后心臟指數(shù)（CI）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），并記錄6分鐘步行距離。

1.3.3 心肌細(xì)胞損傷相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑8 cm），取上層清液并置于-75 ℃冰箱保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清白介素6（IL-6）水平，所用試劑由上海西唐生物科技有限公司提供。

1.3.4 生活質(zhì)量 采用健康調(diào)查簡表（SF-36）評估兩組患者治療前后生活質(zhì)量，總分100分，評分越高表明生活質(zhì)量越好［4］。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，年齡、體質(zhì)指數(shù)、CI、LVEF、6分鐘步行距離、NT-proBNP、IL-6、IGF-1及SF-36評分為計量資料，以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；性別、不良反應(yīng)為計數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗；NYHA分級和臨床療效為等級資料，組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=2.178，P=0.030，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 心功能指標(biāo) 治療前兩組患者CI、LVEF、6分鐘步行距離比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者CI、LVEF高于對照組，6分鐘步行距離長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 心肌細(xì)胞損傷相關(guān)指標(biāo) 治療前兩組患者血清NT-proBNP、IGF-1、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清NT-proBNP、IL-6水平低于對照組，血清IGF-1水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 SF-36評分 治療前兩組患者SF-36評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者SF-36評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

表5 兩組患者治療前后SF-36評分比較（x±s，分）Table 5 Comparison of SF-36 score between the two groups before and after treatment

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，對照組患者出現(xiàn)咳嗽2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.6%；觀察組患者出現(xiàn)心悸1例，頭暈1例，咳嗽1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.8%；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.001，P=0.979）。

3 討論

CHF是臨床常見的心血管疾病類型，屬于各種心臟病的終末階段，病情嚴(yán)重，病死率較高，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。咪達(dá)普利屬于ACEI前體物質(zhì)，口服后可在肝臟代謝成活性代謝產(chǎn)物——咪達(dá)普利拉，咪達(dá)普利拉具有降壓、維持心肌收縮力、降低外周血管阻力等作用，且不影響心輸出量，但其單獨治療CHF的臨床效果欠佳［5］。環(huán)磷腺苷葡胺屬于非洋地黃類強心劑，主要藥理作用為通過直接作用于磷酸二酯酶而提高細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，促使Ca2+內(nèi)流，具有正性肌力作用；此外，其還能抑制血管平滑肌與Ca2+結(jié)合，進而發(fā)揮擴張外周血管、提高心肌血氧供給及改善心肌細(xì)胞代謝等作用。本研究采用環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合咪達(dá)普利治療CHF，結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后觀察組患者CI、LVEF及SF-36評分高于對照組，6分鐘步行距離長于對照組，提示環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合咪達(dá)普利治療CHF的臨床療效確切，能改善患者心功能，提高患者生活質(zhì)量。

腦鈉肽（BNP）廣泛分布于心、肺、脊髓、腦等組織中，以心臟中含量最高，當(dāng)室壁壓力負(fù)荷增大及心室容積擴張時心室細(xì)胞會分泌BNP，以調(diào)節(jié)血容量及血壓平衡［6-7］。NT-proBNP是BNP分裂后無活性的末端片段，t1/2較長，穩(wěn)定性較好，故臨床常將NT-proBNP作為檢測指標(biāo)。心肌細(xì)胞缺氧、再灌注及受到其他因子刺激時可分泌大量IL-6，而IL-6又可參與多種心血管疾病的生理病理過程。韓明等［8］研究表明，IL-6異常表達(dá)可破壞細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，損傷心肌細(xì)胞，促進心肌功能障礙。IGF-1是一種具有促生長作用的多肽類物質(zhì)，可抑制心肌細(xì)胞凋亡，促使心肌細(xì)胞及纖維細(xì)胞增殖，修復(fù)心肌損傷組織及側(cè)支血管重建，進而提高心臟射血功能、緩解心肌缺血癥狀［9-10］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清NT-proBNP、IL-6水平低于對照組，血清IGF-1水平高于對照組，提示環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合咪達(dá)普利能有效減輕CHF患者心肌細(xì)胞損傷，分析其原因主要為環(huán)磷腺苷葡胺和咪達(dá)普利可協(xié)同增強心房肽、心鈉素等心臟激素生物活性，進而保護心肌細(xì)胞。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，提示環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合咪達(dá)普利治療CHF的安全性較高。

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（x±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

±s）Table 4 Comparison of myocardial cell injury related indicators between the two groups before and after treatment表4 兩組患者治療前后心肌細(xì)胞損傷相關(guān)指標(biāo)比較（x

綜上所述，環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合咪達(dá)普利治療CHF的臨床療效確切，能有效改善患者心功能，減輕心肌細(xì)胞損傷，改善患者生活質(zhì)量，且安全性較高。但本研究為單中心研究，樣本量較小，觀察時間較短，環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合咪達(dá)普利治療CHF的遠(yuǎn)期效果仍有待進一步研究證實。