缺血性腦卒中腦側(cè)支循環(huán)的評估與預(yù)后

宋 睿綜述，李長清審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400010）

腦側(cè)支循環(huán)是腦供血動脈狹窄或閉塞時，通過動脈間吻合的側(cè)支血管使血流重新分配，以維持腦組織血液供應(yīng)的灌注代償機制。完整且功能良好的側(cè)支循環(huán)可以增加缺血性腦卒中缺血半暗帶的血供，為挽救損傷的腦組織贏取時間，防止或減少缺血性腦卒中的發(fā)生和加重進(jìn)展，從而降低卒中患者的死亡率、致殘率和復(fù)發(fā)率。因此，系統(tǒng)評估缺血性腦卒中患者的側(cè)支循環(huán)對個性化治療方案的選擇和預(yù)后的判斷具有重要意義。

缺血性腦卒中是現(xiàn)今社會發(fā)病率高，且易致死、致殘，并嚴(yán)重危及人類生活質(zhì)量與健康的常見病。目前，被證實的超早期血管再通、挽救缺血半暗帶是最有效的治療途徑。但由于治療時間窗較窄，據(jù)統(tǒng)計，目前我國僅有五分之一的患者在發(fā)病3 h內(nèi)及時就診，其中2.4％的患者進(jìn)行了超早期的溶栓治療[1]，并從中獲益。越來越多研究顯示，腦側(cè)支循環(huán)影響著缺血性腦卒中患者缺血半暗帶的范圍和最終梗死體積，良好的側(cè)支循環(huán)可以有效降低卒中后神經(jīng)功能缺損的程度并改善預(yù)后[2]。甚至，腦動脈慢性狹窄患者若側(cè)支循環(huán)充分建立，可完全依賴于側(cè)支循環(huán)以提供正常的腦血流灌注而不出現(xiàn)臨床癥狀。因此，對腦側(cè)支循環(huán)的結(jié)構(gòu)與功能做完整而準(zhǔn)確的評估，并進(jìn)行有效的干預(yù)成了缺血性腦卒中患者個體化治療方案制定的一個重要環(huán)節(jié)。本文就腦側(cè)支循環(huán)的定義、對缺血性腦卒中的臨床指導(dǎo)意義、影像學(xué)評估方法及干預(yù)措施等方面進(jìn)行概述。

1 腦側(cè)支循環(huán)的概念、分級、開放條件及影響因素

1.1 腦側(cè)支循環(huán)的概念 當(dāng)顱內(nèi)的供血動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞時，血流通過動脈到動脈之間開放、增粗的側(cè)支吻合或新生血管這些旁路迂回到達(dá)原本缺血的腦組織并使其得到不同程度的再灌注與恢復(fù)[3]，從而缺血癥狀得以改善，這些旁路即為腦的側(cè)支循環(huán)，這是一種“代償性循環(huán)”。

1.2 腦側(cè)支循環(huán)分級 依據(jù)不同的代償途徑，腦側(cè)支循環(huán)分為三級[3]：（1）一級側(cè)支循環(huán)為大腦動脈環(huán)（Wil?lis環(huán)）。Willis環(huán)像一個平衡分配器，通過前、后交通動脈使得頸內(nèi)動脈系與椎?基底動脈系相連通。生理狀況下，前、后交通動脈不會開放，當(dāng)大動脈閉塞后，遠(yuǎn)端的灌注壓下降和平滑肌松弛，在相鄰的動脈區(qū)之間產(chǎn)生壓力梯度，前、后交通動脈開放并重新分配和代償動脈環(huán)兩側(cè)血液，以增加病變側(cè)的血流。但一級側(cè)支循環(huán)解剖變異性很大，僅有42％～52％的人具有完整的Willis環(huán)。（2）二級側(cè)支循環(huán)為小血管吻合支，當(dāng)一級側(cè)支難以代償時，二級側(cè)支開放。主要包括頸外動脈的分支（如面動脈，上頜動脈，腦膜中動脈，枕動脈等）與頸內(nèi)動脈系統(tǒng)之間相吻合，如面動脈與眼動脈眼眶段有豐富吻合，因此在頸內(nèi)動脈近端閉塞時，可通過眼動脈逆流，將頸外動脈供血給頸內(nèi)動脈；此外，大腦前、中、后動脈皮質(zhì)支之間，小腦各動脈末端之間亦彼此交通，形成軟腦膜側(cè)支，起到重要代償作用[4]。（3）三級側(cè)支循環(huán)即新生血管，當(dāng)二級代償仍不能滿足供血需求時，三級側(cè)支循環(huán)建立。有研究通過建立大腦中動脈阻塞的缺血性腦卒中大鼠模型，行滲透成像與切片腦組織分析顯示，卒中發(fā)生后毛細(xì)血管密度、微血管密度和梗死區(qū)域外皮層中血?腦屏障通透性的顯著增加均表明存在新生血管的形成[5]。SUN等[6]通過對成年大鼠血管內(nèi)皮生長因子與腦缺血后神經(jīng)保護(hù)與血管生成的研究發(fā)現(xiàn)，半暗帶區(qū)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)于缺血后2～14 d內(nèi)持續(xù)增高，而新生血管的形成于缺血后7 d開始，并一直延續(xù)28 d。

1.3 腦側(cè)支循環(huán)的開放條件及影響因素 各級血管形成側(cè)支吻合的解剖學(xué)基礎(chǔ)與血管壓力差存在的生理學(xué)基礎(chǔ)是腦側(cè)支循環(huán)開放的必備條件。同時，腦側(cè)支循環(huán)還受以下因素影響：（1）側(cè)支血管的變異性：血管變異包括不同的血管來源與不同的血管數(shù)目，如臨床常見的胚胎型大腦后動脈由于直接延續(xù)于后交通動脈，缺乏交通前段，故其前后的血液供應(yīng)均來自頸內(nèi)動脈，此時的后交通動脈即為無效的側(cè)支血管，無法起到代償作用[7]。（2）側(cè)支血管的長度與直徑：一項小鼠永久性大腦中動脈阻塞的試驗表明，側(cè)支血管的長度與直徑愈大，小鼠具有廣泛的側(cè)支循環(huán)，腦梗死體積就愈小[8]。（3）顱內(nèi)血管的狹窄程度和速度：通常，慢性閉塞的腦血管要比急性栓塞的腦血管側(cè)支循環(huán)建立得好，在血管閉塞的情況下，軟腦膜側(cè)支的范圍、大小和逆行充盈時間的變化可達(dá)5倍。這是由于腦動脈輕、中度狹窄時，主要靠自身調(diào)節(jié)機制來維持腦灌注壓，當(dāng)血管重度狹窄甚至次全閉塞時，自身調(diào)節(jié)機制失代償，此時側(cè)支循環(huán)開放比率上升，開始發(fā)揮作用。同時，腦長期低灌注，引起缺血前適應(yīng)，促使血管再生因子釋放，從而增加新生血管形成[9]。（4）另外，如高齡、血管內(nèi)皮功能障礙、高血壓、代謝綜合征、吸煙、糖尿病等腦血管病的危險因素也可導(dǎo)致側(cè)支血管數(shù)目損失或引起側(cè)支血管重構(gòu)使其血管直徑減少，對腦側(cè)支循環(huán)的建立產(chǎn)生不利影響[10]。

2 腦側(cè)支循環(huán)對缺血性腦卒中的影響

腦側(cè)支循環(huán)作為在急性缺血性腦卒中發(fā)生后為缺血腦組織提供灌注的主要來源，其影響并預(yù)測著腦梗死的發(fā)生、發(fā)展，影響著終末梗死體積及對血管內(nèi)治療的反應(yīng)。

2.1 發(fā)生與發(fā)展 卒中的發(fā)生與發(fā)展取決于缺血半暗帶區(qū)的血流恢復(fù)，LIEBESKIND等[11]研究表明，腦側(cè)支循環(huán)的代償程度是癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄供血區(qū)域內(nèi)發(fā)生卒中事件的獨立預(yù)測因素。國內(nèi)也有研究通過對急性癥狀性頸動脈閉塞患者的腦側(cè)支循環(huán)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生腦梗死患者的腦側(cè)支循環(huán)劣于短暫性腦缺血發(fā)作患者[12]。同時，具有良好側(cè)支血流的患者在半暗帶區(qū)內(nèi)的低灌注組織更少，梗死區(qū)域更小。腦側(cè)支循環(huán)開放的時機也很重要，對于早期血管再通（發(fā)病24 h內(nèi)）的患者，若具有良好的軟腦膜側(cè)支循環(huán)則預(yù)后較好，而延遲的側(cè)支開放可能會增加出血風(fēng)險，有更高的病死率。這種與時間衍變相關(guān)的不同結(jié)局一種可能的機制是由于側(cè)支開放，鄰近腦組織出現(xiàn)類似盜血現(xiàn)象，從而缺血核心區(qū)域擴張；另一種可能機制是與組織缺血后反應(yīng)性充血引起的血流延遲減少，繼發(fā)梗死有關(guān)[13]。

2.2 治療決策與風(fēng)險評估 由于動脈阻塞后腦細(xì)胞的死亡速度與局部環(huán)境中血流減少的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，因此良好的腦側(cè)支循環(huán)可以維持缺血區(qū)的血流儲備能力[8]，故準(zhǔn)確的評估急性卒中患者的側(cè)支循環(huán)，了解彌散?灌注的不匹配程度，使靜脈溶栓、血管內(nèi)治療（包括動脈溶栓和機械取栓）患者的選擇由以時間窗為標(biāo)準(zhǔn)向以血流動力學(xué)為標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)變，可以避免治療不足（超時間窗但存在缺血半暗帶）或過度（在時間窗內(nèi)但梗死完全）。腦側(cè)支循環(huán)程度對血管再通治療有積極作用。SINGER等[14]研究納入了160例大腦中動脈近端閉塞的患者，通過數(shù)字減影血管造影（DSA）評估血管內(nèi)治療前后患者的腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)、臨床及影像學(xué)結(jié)局得出腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)越好，動脈內(nèi)治療的時間窗可相應(yīng)延長，血管再通率越高，臨床結(jié)局越好。近期一項系統(tǒng)綜述顯示，基線腦側(cè)支循環(huán)較好的缺血性腦卒中患者經(jīng)血管內(nèi)治療后，住院期間出現(xiàn)癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險及3個月內(nèi)死亡風(fēng)險均降低約50％[15]。因此，腦側(cè)支循環(huán)較好的患者其血管再通后的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險大大降低，出血轉(zhuǎn)化引起的臨床癥狀也較輕。

2.3 預(yù)后與復(fù)發(fā) 有研究顯示，Willis環(huán)完整的急性缺血性腦卒中患者經(jīng)靜脈溶栓后3個月的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分更低，生活自理人數(shù)更多，所以一級側(cè)支的完整性是3個月預(yù)后良好的獨立預(yù)測因素[16]。張幼林等[17]選取了249例癥狀性大腦中動脈狹窄或閉塞的患者進(jìn)行1年隨訪發(fā)現(xiàn)，經(jīng)磁共振血管成像（MRA）評價有軟腦膜側(cè)支代償?shù)幕颊咴谧渲袕?fù)發(fā)率和總病死率方面均低于無代償者，這一結(jié)論與LI?EBESKIND等[11]研究相符，側(cè)支循環(huán)代償差是卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

3 腦側(cè)支循環(huán)的影像學(xué)評估與量化評分

腦側(cè)支循環(huán)的評估方法包括：直接解剖學(xué)評估是否存在側(cè)支血管、間接評估腦側(cè)支循環(huán)是否具有生理學(xué)功能。經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）、MRA、三維時間飛躍法MRA（3D?TOFMRA）、計算機斷層掃描血管成像（CTA）及DSA等技術(shù)，可直觀檢測腦血管的管徑、分布及走向。而TCD血流儲備功能測定、氙增強CT（Xe?CT）、單光子發(fā)射 CT（SPECT）、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（PET）、磁共振動脈自旋標(biāo)記灌注成像（ASL）、CT灌注和MRI灌注等通過評估腦血流灌注的動力學(xué)情況間接反映腦側(cè)支循環(huán)，間接法的缺點是無法證實側(cè)支血流的動脈來源。

3.1 一級側(cè)支循環(huán)的評估 TCD無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、操作簡單，是一種較便捷的腦血流監(jiān)測手段，通過檢測血流速度、血流方向等動力學(xué)參數(shù)及配合頸總動脈壓迫試驗對一、二級側(cè)支作出評價。特別是頸內(nèi)動脈次全閉塞的患者，相較于后交通動脈，TCD對前交通動脈的評估更準(zhǔn)確[18]。但TCD的結(jié)果會因穿透不良的增厚顳骨限制或操作人員的技術(shù)水平而受影響。目前，比較新式的技術(shù)有經(jīng)顱彩色多普勒超聲造影（CE?TCCD），其通過造影劑微泡在動脈血管內(nèi)的流動過程中增強顯示管腔，從而增加血流顯像，彌補了TCD的不足，可提高顱內(nèi)動脈病變及一級側(cè)支的顯示率和準(zhǔn)確率[19]。

MRA利用血液“流空效應(yīng)”，不應(yīng)用造影劑，通過抑制背景結(jié)構(gòu)信號將血管結(jié)構(gòu)分離出來。其評估前交通動脈的靈敏度為83％，特異度為77％，評估后交通動脈的靈敏度為33％，特異度為88％[3]。3D?TOF MRA是一種T1加權(quán)序列，其優(yōu)點在于高空間分辨率，可以反映Willis環(huán)的臨床變異性，缺點是采集時間較長（約5 min）及對遠(yuǎn)端血管評估不佳[20]。由于MRA安全、無創(chuàng)，且一次檢查可以顯示W(wǎng)illis環(huán)全貌的特點，對于觀察Willis環(huán)變異，MRA優(yōu)于TCD及DSA。

CTA是用螺旋CT行連續(xù)性掃描，計算機處理所得圖像重現(xiàn)血管主體結(jié)構(gòu)，對Willis環(huán)變異評估的靈敏度和特異度均較好（＞90％），但在描述發(fā)育不良的結(jié)構(gòu)時存在一定局限性，靈敏度只有52.6％[3]。

DSA為判斷Willis環(huán)完整性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

3.2 二、三級側(cè)支循環(huán)評估 二、三級側(cè)支的直觀評估方法包括TCD、CTA、MRA和DSA。

有研究示，MRI?FLAIR上呈現(xiàn)的高信號血管征（HVS）在近端出現(xiàn)時與緩慢順行血流或腔內(nèi)血栓相關(guān)，若遠(yuǎn)端出現(xiàn)可代表未受阻塞的動脈逆行側(cè)支血流，并作為反映卒中后軟腦膜側(cè)支循環(huán)形成的間接表現(xiàn)[21]。其影像學(xué)表現(xiàn)為T2?FLAIR像上鄰近灰質(zhì)表面的蛛網(wǎng)膜下腔中被腦脊液環(huán)繞的管狀或點狀高信號[22]。HVS最早出現(xiàn)在腦卒中發(fā)病的35 min，發(fā)病1 d內(nèi)出現(xiàn)率近100％，隨著時間推移，其出現(xiàn)概率逐漸降低，并呈明顯下降趨勢。

腦側(cè)支循環(huán)評估的方法還有間接方法，臨床上較普遍運用的是MRI灌注和CT灌注，均是通過靜脈注射對比劑后，計算腦血容量（CBV）、腦血流量（CBF）和平均通過時間（MTT）、達(dá)峰時間（TTP）等指標(biāo)，反映腦組織血流灌注情況，其中若MTT、TTP延長，CBV不變或稍增高，CBF輕度降低提示腦側(cè)支循環(huán)建立良好[23]。

ASL是近年來檢測腦組織血流灌注情況的一項新技術(shù)。與傳統(tǒng)MRI灌注相比，ASL是以動脈血自身的水質(zhì)子作為示蹤劑，不需要額外造影劑，通過延遲流動產(chǎn)生的異常明亮的ASL信號（該信號與腦血流量成正比），可得出顯示血流變化、定性的灌注對比圖。在缺血超早期（6 h）內(nèi)，可定量顯示缺血程度和病灶，反映是否存在缺血半暗帶或高灌注腦損傷狀態(tài)[24]。

3.3 推薦建議 2017年缺血性腦卒中腦側(cè)支循環(huán)評估與干預(yù)的專家共識意見提到，TCD、經(jīng)顱彩色多普勒超聲檢測技術(shù)可用于腦側(cè)支循環(huán)的初步評估，MRA可用于評估一級側(cè)支循環(huán)，CTA可用于軟腦膜側(cè)支的評估，DSA由于其直接性和高分辨率，且可以反映腦側(cè)支循環(huán)的血管來源、代償?shù)难鞣较?、速度及覆蓋范圍，故目前將其作為評估各級側(cè)支循環(huán)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3]，但由于DSA為侵入性檢查，存在斑塊脫落，新發(fā)缺血事件的風(fēng)險，另一個缺點是DSA在注射單個動脈期間采集圖像，從而限制了從其他循環(huán)可視化側(cè)支的能力[20]。綜上所述，由于各評估方法皆有優(yōu)劣，臨床上會選用多模式的影像檢查進(jìn)行腦側(cè)支循環(huán)的評估。

3.4 腦側(cè)支循環(huán)的分級評分 腦側(cè)支循環(huán)的量化分級目前常用的有基于CTA的區(qū)域軟腦膜側(cè)支評分（rLMC）和基于DSA的ASITN∕SIR分級系統(tǒng)。均以評分越高提示腦側(cè)支循環(huán)建立越好[5]。

4 改善腦側(cè)支循環(huán)的措施

一級側(cè)支代償由先天因素決定，無臨床干預(yù)意義，以下措施可以促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)的開放及建立。

現(xiàn)有改善腦側(cè)支循環(huán)的方法有手術(shù)、提高腦灌注壓、藥物等。顱內(nèi)?顱外搭橋術(shù)（EC∕IC）即將顳淺動脈與大腦中動脈相吻合以直接改善二級側(cè)支循環(huán)。日本的EC∕IC旁路試驗（JET研究）在第二次中期分析中顯示了手術(shù)治療的益處，通過此項手術(shù)可以降低有癥狀的頸內(nèi)動脈或顱內(nèi)動脈閉塞病變的患者發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的風(fēng)險。遺憾的是，與JET研究設(shè)計相似的頸動脈阻塞手術(shù)研究顯示及強化二級預(yù)防藥物相比，該手術(shù)對預(yù)防卒中復(fù)發(fā)沒有額外益處。近期一項旁路手術(shù)對癥狀性腦血管閉塞疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后影響的隨機對照研究表明，雖然旁路手術(shù)對缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率影響的益處仍不明確，但減少避免圍手術(shù)期內(nèi)的缺血性事件發(fā)生對術(shù)后長期生存很重要[25]。

血管壓力差是促發(fā)腦側(cè)支循環(huán)的生理學(xué)基礎(chǔ)，所以對于低灌注的患者，體外反搏術(shù)及升高血壓的方法可提高腦灌注壓，促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)開放，增加腦血流量，但目前對其獲益及何時升高血壓及升壓目標(biāo)值等問題仍缺乏證據(jù)[3]。

促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)建立的藥物有：丁苯酞、尤瑞克林（人新鮮尿液中提取的有效成分組織型纖溶酶原）及他汀等。這些藥物主要通過刺激血管、神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，促進(jìn)血管新生，擴張缺血區(qū)小動脈，改善微循環(huán)，增加腦血流量等機制改善腦側(cè)支循環(huán)[26]。

綜上所述，有效腦側(cè)支循環(huán)的建立在急性缺血性腦卒中的各個環(huán)節(jié)中均意義重大。腦側(cè)支循環(huán)的評估時機與其開放狀況的關(guān)系，腦側(cè)支循環(huán)的狀態(tài)對臨床治療決策的影響，尤其是急性期血管再通治療前對腦側(cè)支循環(huán)的評價，如何促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)開放甚至做到一級預(yù)防等問題為今后臨床治療缺血性腦卒中患者的重要研究方向。