腸道菌群與2型糖尿病的關(guān)系研究進(jìn)展

賀 娟綜述，羅曉紅審校（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅蘭州730000）

腸道菌群作為與人體共生的一個(gè)重要部分，影響著宿主的營養(yǎng)、能量代謝和免疫狀況。腸道菌群失調(diào)參與了2型糖尿病的發(fā)病，可引發(fā)機(jī)體免疫力下降、慢性炎性反應(yīng)、能量代謝失衡等一系列問題，進(jìn)而導(dǎo)致代謝失調(diào)、胰島素抵抗，最終可促使2型糖尿病的發(fā)生。糾正腸道菌群失調(diào)可能成為預(yù)防和治療肥胖和2型糖尿病的新靶點(diǎn)。本文就腸道菌群與2型糖尿病的關(guān)系做一綜述。

1 腸道菌群概述

腸道菌群是寄生在人體腸道中的微生物群落，容納數(shù)萬億的微生物細(xì)胞，其中超過95%可歸納為放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門3個(gè)菌門，其中厚壁菌門數(shù)量最多，由乳桿菌屬、支原體、芽孢桿菌屬、梭菌屬等多個(gè)菌屬組成，其次為擬桿菌門，包括20余種菌屬[1]。成人腸道定植細(xì)菌主要在結(jié)腸，數(shù)量達(dá)到1×1014，大概為自身細(xì)胞數(shù)的10倍，基因數(shù)約為人類的100倍，形成質(zhì)量約1.5 kg的菌群生態(tài)系統(tǒng)[2]。

如此龐大的腸道菌群和宿主形成一個(gè)超級(jí)生物體，相互作用，實(shí)現(xiàn)生態(tài)共享。腸道菌群通過發(fā)酵膳食和宿主衍生的底物，以及通過微生物細(xì)胞與宿主細(xì)胞的相互作用來影響生理學(xué)的許多方面[3]。飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)、抗生素使用、壓力，甚至分娩方式和進(jìn)餐次數(shù)等各種人體所處的外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變的因素都會(huì)導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生相應(yīng)變化，促使影響人類健康的致病菌增多[4]。腸道菌群失調(diào)會(huì)引起多種疾病，如糖尿病、心血管疾病和炎性腸病等慢性疾病[5-6]。

2 腸道菌群與2型糖尿病的關(guān)系

腸道菌群與2型糖尿病的發(fā)生有密切聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組成改變可以影響相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展[7]。2型糖尿病有一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制，即胰島素抵抗，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能改變可促進(jìn)肥胖的發(fā)生，以致產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)病[8]。相對于非糖尿病人群，2型糖尿病患者中擬桿菌的數(shù)量顯著減少，并且擬桿菌和厚壁菌門的比例與血糖值關(guān)系密切[9]。有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，將肥胖小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，被移植過菌群的小鼠與消瘦小鼠相比，其體脂含量顯著增加，并產(chǎn)生胰島素抵抗[10]。HARTMAN等[11]通過對肥胖人群體內(nèi)菌群研究發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)厚壁菌群的數(shù)量增多，而擬桿菌數(shù)目則減少。測序比較肥胖小鼠和正常小鼠的腸道基因組發(fā)現(xiàn)，二者的基因構(gòu)成存在差異，并且肥胖小鼠腸道內(nèi)的微生物富含更多參與能量代謝的基因，更容易從食物中獲取能量而導(dǎo)致肥胖。ZHANG等[12]研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)丁酸菌如Akkermansia muciniphila和Faecalibacterinm prausnitzii的數(shù)量在健康人群較糖尿病前期人群多，擬桿菌數(shù)在糖尿病人群中僅為糖尿病前期或健康人群的50%左右，尤其微菌綱數(shù)目在糖尿病人群中呈明顯減少趨勢。有實(shí)驗(yàn)表明，腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的數(shù)目隨著血糖值的升高而降低，而血糖值在低水平時(shí)，其數(shù)量呈增長趨勢[13]。徐海波[14]對315例老年2型糖尿病患者的研究證實(shí)，糖尿病組與非糖尿病組腸道菌群比較，糖尿病組存在腸球菌數(shù)量增多，而腸道雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量減少的現(xiàn)象。新近研究表明，調(diào)節(jié)腸道菌群可明顯改善糖尿病患者的血糖水平；在膳食中補(bǔ)充益生菌，能調(diào)節(jié)宿主的腸道菌群平衡，改善小鼠的胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)[15]。此外，降糖藥物、抗生素、糞菌移植等也可通過調(diào)節(jié)腸道菌群對肥胖及糖尿病等代謝疾病產(chǎn)生影響[16]。

3 腸道菌群參與糖尿病的發(fā)病機(jī)制

2型糖尿病的病理生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗和胰島素分泌不足。有研究表明，胰島素抵抗的發(fā)生與內(nèi)毒素血癥、慢性炎性反應(yīng)、短鏈脂肪酸、膽汁酸代謝等有關(guān)，而且糖尿病患者的腸道菌群存在著明顯的失衡現(xiàn)象[17]。腸道菌群失衡是由于腸道菌群結(jié)構(gòu)改變、細(xì)菌代謝活性變化或菌群在局部分布的變化引起的失衡狀態(tài)。腸道菌群失衡可引發(fā)機(jī)體免疫力下降、慢性炎性反應(yīng)、能量代謝失衡等一系列問題，進(jìn)而導(dǎo)致代謝失調(diào)、胰島素抵抗，最終可促使2型糖尿病的發(fā)生[18]。

3.1 腸道菌群與脂多糖（LPS） 大量研究結(jié)果表明，LPS在2型糖尿病的炎性反應(yīng)中具有重要作用。LPS又稱內(nèi)毒素，是革蘭陰性菌細(xì)胞壁外膜的主要成分，由革蘭陰性菌溶解后釋放，是引發(fā)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因子。LPS被釋放入血循環(huán)后，與脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）結(jié)合，再與其受體CD14結(jié)合，構(gòu)成LPS-LBP-CD14復(fù)合物，激活Toll樣受體4（TLR-4），引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致大量炎癥因子的轉(zhuǎn)錄合成，參與炎性反應(yīng)和代謝性疾病的發(fā)生[19]。

3.2 腸道菌群與短鏈脂肪酸 最近的一項(xiàng)研究提出，膳食中補(bǔ)充適量的短鏈脂肪酸能夠改善血糖水平和增強(qiáng)胰島素敏感性[20]。短鏈脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，是腸道菌群酵解腸道中未被宿主消化分解的碳水化合物的產(chǎn)物，是腸道上皮細(xì)胞重要的能量來源，能維持腸道黏膜的屏障作用；同時(shí)是一種重要的信號(hào)分子，能直接激活G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）和GPR43。短鏈脂肪酸（SCFA）與GPR43結(jié)合可以抑制炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸上皮的L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1（GLP-1），參與血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，起到降低血糖的效應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)證明，高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗在缺乏GPR43的小鼠體內(nèi)表現(xiàn)更加突出，SCFA與GPR41結(jié)合活化后可誘導(dǎo)L細(xì)胞表達(dá)胃腸肽類激素酪酪肽（PYY），并抑制腸道蠕動(dòng)，提高胰島素敏感性[21]。這些研究提示，腸道菌群可以通過其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸影響宿主的代謝，而短鏈脂肪酸對人體的作用復(fù)雜，能影響許多生理進(jìn)程，并對健康和肥胖、糖尿病、高血壓等疾病產(chǎn)生影響。

3.3 腸道菌群與膽汁酸代謝 腸道菌群可通過調(diào)控膽汁酸的代謝參與肥胖和代謝相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展。膽汁酸是脂類食物消化不可缺少的物質(zhì)，在膽固醇、膳食脂肪和脂溶性維生素的吸收過程中起重要作用。膽汁酸及其腸道菌群代謝產(chǎn)物次級(jí)膽汁酸作為重要的代謝調(diào)節(jié)者和關(guān)鍵信號(hào)分子，與法尼醇X受體（FXR）、G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）結(jié)合，參與糖、脂代謝的過程[22]。初級(jí)膽汁酸隨食物進(jìn)入腸道，在促進(jìn)脂類消化吸收的同時(shí)在腸道菌群的作用下代謝成次級(jí)膽汁酸。次級(jí)膽汁酸與腸上皮L細(xì)胞上的TGR5結(jié)合可以誘導(dǎo)GLP-1的分泌，調(diào)節(jié)糖代謝穩(wěn)態(tài)。

4 以腸道菌群為干預(yù)靶點(diǎn)的糖尿病防治策略

調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)控腸道免疫可作為治療糖尿病的新的靶點(diǎn)。有研究表明，腸道菌群可能是預(yù)防和治療代謝性疾病的關(guān)鍵[7]。

4.1 益生菌 益生菌是作為膳食補(bǔ)充劑的活菌，許多乳酸菌菌株和雙歧桿菌菌株都被認(rèn)為是益生菌，能調(diào)節(jié)宿主的腸道菌群平衡。例如，雙歧桿菌被證明可以改善高脂飼料小鼠的胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)，減少體重和體脂肪[23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，服用益生元可以使腸道菌群中的雙歧桿菌增多，炎性反應(yīng)減輕，提高糖耐量，改善葡萄糖引起的胰島素分泌[24]。然而，益生菌和益生元對代謝性疾病的作用還有待進(jìn)一步研究。

4.2 降糖藥物 阿卡波糖通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮降糖作用。國外一項(xiàng)關(guān)于阿卡波糖對結(jié)腸發(fā)酵作用的隨機(jī)、雙盲、交叉對照研究表明，阿卡波糖可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，顯著增加腸道內(nèi)丁酸的生成[25]。MARUHAMA等[26]研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖治療組患者糞便微生物群發(fā)生改變，碳水化合物依賴性細(xì)菌數(shù)量增加，而蛋白依賴性細(xì)菌數(shù)量下降，說明阿卡波糖對維護(hù)正常腸道菌群具有正性作用。阿卡波糖通過調(diào)節(jié)腸道菌群增加雙歧桿菌等益生菌的含量，改善炎癥、胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂[27]。二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線藥物，在臨床上被廣泛應(yīng)用。新近研究表明，給高脂飼養(yǎng)小鼠服用二甲雙胍6周后降血糖效果顯著，同時(shí)其腸道微生物變化明顯，以Akkermansia muciniphila數(shù)量增加為特征；而且單獨(dú)給高脂飼養(yǎng)小鼠服用Akkermansia muciniphila后，其糖耐受能力提高和脂肪組織炎癥減弱。該研究提示，Akkermansia muciniphila參與二甲雙胍的降糖機(jī)制有可能成為2型糖尿病的新治療方法[28]。另一項(xiàng)研究證實(shí)，二甲雙胍治療能使Akkermansia muciniphila數(shù)量增加，同時(shí)其豐度與血糖值呈負(fù)相關(guān)。體外研究證實(shí)，培養(yǎng)液中加入二甲雙胍，Akkermansia muciniphila數(shù)量也會(huì)增加，這說明二甲雙胍對Akkermansia muciniphila增殖可能具有直接作用，二甲雙胍發(fā)揮降糖作用效果與腸道菌群及代謝相關(guān)[29]。另有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以引發(fā)2型糖尿病患者腸道微生物的有利改變，從而增強(qiáng)細(xì)菌產(chǎn)生特殊類型的短鏈脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，這些脂肪酸可從多種途徑有效降低血糖水平；而未進(jìn)行二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的機(jī)體中產(chǎn)生促健康效應(yīng)的短鏈脂肪酸的細(xì)菌水平均較低[30]。然而，是否缺失特定的產(chǎn)短鏈脂肪酸的腸道細(xì)菌是引發(fā)2型糖尿病的主要原因，目前尚無定論，還有待進(jìn)一步探索。因此，未來應(yīng)多重視藥物治療對腸道菌群的影響。此外，其他一些降糖藥物如沙格列汀、吡格列酮、胰高血糖素樣肽1抑制劑等均可通過調(diào)節(jié)腸道菌群對肥胖、糖尿病等代謝性疾病產(chǎn)生影響[31-33]，但其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

4.3 抗生素 TLR5基因敲除后的小鼠可出現(xiàn)高脂血癥、肥胖、胰島素抵抗等表現(xiàn)，同時(shí)腸道菌群也發(fā)生改變，而當(dāng)給予小鼠抗生素治療后，上述表現(xiàn)均可得到明顯改善。另外，將治療前的小鼠腸道菌群移植到野生型瘦小鼠體內(nèi)后，后者可出現(xiàn)與前者相同的表現(xiàn)。氨芐西林、諾氟沙星均能改善小鼠的血糖控制情況及胰島素抵抗程度。四環(huán)素能改善肥胖小鼠和糖尿病大鼠胰島素的敏感性，提示改變腸道菌群能誘導(dǎo)機(jī)體胰島素抵抗，甚至糖尿病的發(fā)生，而使用抗生素可能起到改善作用。

4.4 糞菌移植 在一項(xiàng)關(guān)于糞便移植的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖患者移植了體瘦者的糞便后，其胰島素的敏感性得到明顯改善。這個(gè)結(jié)果對2型糖尿病的防治極其有利，但目前相關(guān)研究的樣本量較小、說服力不夠，仍需大量樣本研究來進(jìn)一步證實(shí)，糞便移植有望成為治療2型糖尿病的新策略。

5 小結(jié)與展望

腸道菌群作為與人體共生的一個(gè)重要部分，影響著宿主的營養(yǎng)、能量代謝和免疫狀況。腸道菌群失調(diào)參與了肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病，涉及的機(jī)制包括過度能量存儲(chǔ)及代謝性內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致的慢性低度炎癥等。糾正腸道菌群失調(diào)可能成為預(yù)防和治療肥胖和2型糖尿病的新靶點(diǎn)。盡管過去數(shù)十年對于腸道屏障作用的科學(xué)認(rèn)知已經(jīng)增多，但是對于人類確切的證據(jù)仍需要大量的研究數(shù)據(jù)。動(dòng)物個(gè)體與人體代謝等差異及大型臨床試驗(yàn)的缺乏都將是未來研究需要解決的問題。

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