運(yùn)動(dòng)性心臟損傷的防治與機(jī)制研究進(jìn)展

平 政,曹雪濱

運(yùn)動(dòng)性心臟損傷(Exercise-induced myocardial injury, EIMI)是指過度負(fù)荷運(yùn)動(dòng)或不適宜的運(yùn)動(dòng)對心臟造成的不良影響，也叫力竭性心臟損傷(Exhaustive exercise-induced myocardial injury, EEIMI)，臨床表現(xiàn)為心臟形態(tài)學(xué)改變、心肌損傷標(biāo)志物異常、運(yùn)動(dòng)性心律失常、心功能減低、暈厥甚至運(yùn)動(dòng)性猝死等。馬拉松猝死個(gè)案中，多數(shù)是由于暫時(shí)性心臟受損造成的猝死。EEIMI多見于經(jīng)常從事高強(qiáng)度作業(yè)的人群。在軍隊(duì)這一特殊群體中，由于經(jīng)常面臨高溫高濕、寒冷和缺氧等多種特殊環(huán)境，且訓(xùn)練強(qiáng)度高，EEIMI尤為高發(fā)。目前對EEIMI的認(rèn)知水平不高，很多病例往往被漏診，導(dǎo)致部分患者發(fā)生嚴(yán)重后果。因此對EEIMI發(fā)病機(jī)制及防治研究具有重要意義。本文將從臨床和發(fā)病機(jī)制等方面對該領(lǐng)域的研究成果進(jìn)行綜述。

1 EEIMI的病理機(jī)制研究

1.1EEIMI造成心臟結(jié)構(gòu)功能改變 高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)造成明確的心肌病理學(xué)改變。Ping等[1]通過應(yīng)用光鏡和電鏡技術(shù)分別觀察發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動(dòng)造成了大鼠心肌間質(zhì)水腫，間隙增寬，線粒體數(shù)量和糖原增加，線粒體周邊水腫，膜脊融合，局部缺損，肌原纖維部分?jǐn)嗔选?/p>

1.2高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠誘導(dǎo)心肌酶水平增高 崔玉娟等[2]發(fā)現(xiàn)力竭后大鼠血清乳酸脫氫酶(LDH)、心肌型肌酸激酶(CK-mb)、肌酸激酶(CK)、心肌肌鈣蛋白(cTnI)和肌紅蛋白(Mb)水平明顯升高，且持續(xù)時(shí)間均達(dá)24小時(shí)以上，其中LDH、cTnI在力竭運(yùn)動(dòng)后12小時(shí)左右達(dá)到高峰，Mb在力竭后即刻達(dá)到峰值，CK和CK-mb在力竭運(yùn)動(dòng)后6小時(shí)達(dá)到峰值，證實(shí)力竭運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)了心肌細(xì)胞損傷。力竭運(yùn)動(dòng)后心臟性猝死和心律失常性事件發(fā)生概率大幅增加。Wang等[3]應(yīng)用PowerLab數(shù)據(jù)系統(tǒng)分析大鼠力竭后不同時(shí)相動(dòng)態(tài)心電圖，結(jié)果表明力竭大鼠代償性心率加快，QT間期延長，P波、R波增高，ST段顯著抬高，且上述指標(biāo)24小時(shí)內(nèi)均未恢復(fù)。康新建等[4]采用頻域分析法獲得心率變異性(HRV)參數(shù)，結(jié)果顯示力竭組總功率、高頻帶、低頻帶，LF/HF比值均顯著減低，證實(shí)力竭大鼠心率變異性降低，自主神經(jīng)對心臟的調(diào)節(jié)能力明顯減弱，交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)均衡性改變，室顫閾降低。

1.3EEIMI造成了明確的在體和離體心功能異常改變 徐鵬等[5]應(yīng)用容積-壓力導(dǎo)管(Millar導(dǎo)管)研究了力竭大鼠在體左室心功能改變，證實(shí)力竭運(yùn)動(dòng)致使心室收縮舒張功能均受損，心肌收縮力、動(dòng)脈的順應(yīng)性降低。劉碩[6]采用Langendorff技術(shù)檢測力竭大鼠離體心臟I/R后心功能的變化，表明力竭運(yùn)動(dòng)降低基礎(chǔ)狀態(tài)心臟收縮和舒張功能，反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)還影響了復(fù)灌后離體心臟I/R后心功能的恢復(fù)，使心肌舒縮功能進(jìn)一步降低。

2 EEIMI的分子機(jī)制研究

2.1能量代謝障礙機(jī)制 高強(qiáng)度力竭運(yùn)動(dòng)造成了心肌能量代謝障礙。崔玉娟等[7]認(rèn)為力竭運(yùn)動(dòng)通過下調(diào)線粒體生物發(fā)生關(guān)鍵調(diào)控因子PGC-1α-NRF1/NRF2 信號通路誘導(dǎo)心肌線粒體呼吸功能下降，能量產(chǎn)生下降，并進(jìn)一步導(dǎo)致不可逆的能量衰竭和心肌損傷，是EEIMI重要的始動(dòng)機(jī)制。

2.2氧化應(yīng)激及炎性機(jī)制 力竭運(yùn)動(dòng)造成氧化應(yīng)激及炎性因子水平升高。劉碩等[8]證實(shí)力竭大鼠心肌ROS、MDA水平含量增加，SOD、GPX、CAT含量顯著下降，表明力竭運(yùn)動(dòng)后心肌氧化應(yīng)激水平升高。焦春利等[9]研究結(jié)果提示大鼠血清炎性因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-18(IL-18)、白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平均顯著上升，且心肌ROS水平與血清IL-18、IL-6、hs-CRP水平呈正相關(guān)，表明力竭運(yùn)動(dòng)氧化應(yīng)激水平增高可使炎性因子水平增高。進(jìn)一步證實(shí)其分子機(jī)制可能通過增強(qiáng)心肌氧化應(yīng)激，激活NLRP3炎性體信號通路，增加下游炎癥因子引發(fā)心肌炎癥反應(yīng)加重心臟損傷。

2.3細(xì)胞凋亡機(jī)制研究 郄濤等[10]研究表明力竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)(AI)增加，免疫組化和western結(jié)果證實(shí)死亡受體Fas-Caspase8-Caspase3和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路Cyto-C-caspase9-Caspase3均參與了力竭運(yùn)動(dòng)所致大鼠心肌細(xì)胞凋亡增加。這與王春曉[11]等報(bào)道的反復(fù)力竭性運(yùn)動(dòng)后不同時(shí)相大鼠心肌組織均出現(xiàn)大量細(xì)胞凋一致。

2.4鈣調(diào)控異常機(jī)制 齊江莉等[12]系統(tǒng)檢測了力竭大鼠心肌細(xì)胞鈣火花頻率、肌漿網(wǎng)鈣容量、鈣瞬變和心肌細(xì)胞收縮力，表明大鼠力竭后心肌細(xì)胞最大收縮幅度顯著降低，鈣火花發(fā)生頻率顯著增加，肌漿網(wǎng)Ca2+含量顯著降低，提示力竭運(yùn)動(dòng)后舒張期過度的Ca2+以鈣火花的形式自SR漏至胞漿，SR內(nèi)Ca2+逐漸消耗而鈣庫含量降低，使收縮期鈣瞬變峰值下降，導(dǎo)致心肌收縮力減弱。進(jìn)一步研究了鈣調(diào)控異常的機(jī)制，結(jié)果表明力竭大鼠心肌CaMKⅡ、RyR2及其磷酸化水平均顯著增高，證實(shí)力竭運(yùn)動(dòng)可上調(diào)CaMKⅡ信號通路，導(dǎo)致鈣調(diào)控異常。

3 EEIMI的防治研究

3.1臨床分型 王曉偉等[13]通過對某戰(zhàn)區(qū)6家部隊(duì)醫(yī)院近十年因高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)致心臟損傷病例進(jìn)行了回顧性研究，并根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果，初步將EEIMI分為普通型、心律失常型、心衰型、猝死型4種類型，并在實(shí)際工作中證實(shí)該分型具有良好的實(shí)用性和可操作性。

3.2預(yù)警體系 EEIMI的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防很重要，動(dòng)態(tài)心電圖、心肌損傷標(biāo)記物和心臟超聲等指標(biāo)變化對EEIMI有重要的預(yù)警意義。王江濤等[14]報(bào)道了150名作訓(xùn)人員在大強(qiáng)度負(fù)荷訓(xùn)練前后24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖變化，結(jié)果提示高強(qiáng)度軍事運(yùn)動(dòng)后機(jī)體交感神經(jīng)活性明顯增強(qiáng)，迷走神經(jīng)活性降低，心肌細(xì)胞電活動(dòng)不穩(wěn)定，可能誘發(fā)各種心律失常。其中心率變異性、T波電交替、QT離散度、心率震蕩、心率減速力能提高檢測敏感性及準(zhǔn)確性，可為預(yù)警過度訓(xùn)練造成的心臟損傷提供參考依據(jù)。該課題組通過對100名作訓(xùn)人員在大強(qiáng)度訓(xùn)練前后心肌損傷標(biāo)志物的變化研究，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練后cTnI、CK-mb/CK兩個(gè)指標(biāo)較訓(xùn)練前明顯增高。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，當(dāng)cTnI>0.0025 ng/ml，CK-mb/CK比值>6.5%，提示大強(qiáng)度負(fù)荷軍事訓(xùn)練對心肌造成不同程度損傷，可與運(yùn)動(dòng)造成的骨骼肌損傷鑒別，成為心肌早期損傷的預(yù)警指標(biāo)[15]。大強(qiáng)度負(fù)荷訓(xùn)練導(dǎo)致新入伍戰(zhàn)士代償性射血分?jǐn)?shù)的增高和左房內(nèi)徑的擴(kuò)大、早期至晚期心臟舒張充盈率(E/A)及Em/Am比值的降低和二尖瓣環(huán)TDI參數(shù)的增高，提示大強(qiáng)度軍事訓(xùn)練后，心臟舒張功能減低，心臟功能輕度受損，證實(shí)左室心臟射血分?jǐn)?shù)(EF)、左房擴(kuò)大、E/A及Em/Am比值的降低為高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)心臟結(jié)構(gòu)和功能的早期改變[16]。心肌損傷標(biāo)志物cTnI、CK-mb/CK > 6.5%可以作為判定存在心肌損傷的指標(biāo)[14]；心率變異性、T波電交替、QT離散度、心率震蕩、心率減速力等指標(biāo)能提高心預(yù)測律失常發(fā)生的敏感性及準(zhǔn)確性[15]；心臟超聲射血分?jǐn)?shù)和左房擴(kuò)大，E/A及Em/Am比值的降低提示高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的早期改變[16]。這些指標(biāo)特異性敏感較高，可操作性強(qiáng)，有助于盡早識別EEIMI的發(fā)生。

3.3EEIMI防治

3.3.1健康宣教：吳學(xué)寧等[17]報(bào)道了目前基層醫(yī)務(wù)工作者和作訓(xùn)人員對EEIMI的認(rèn)識和重視程度不夠，不能及時(shí)識別EEIMI的發(fā)生；同時(shí)又存在過度治療的問題，有EEIMI被誤診為病毒性心肌炎或原發(fā)性心肌損害，以至于長期臥床，應(yīng)通過宣教和現(xiàn)場指導(dǎo)，提高廣大作訓(xùn)人員對EEIMI的認(rèn)知水平，減少EEIMI的發(fā)生。

3.3.2綜合救治：應(yīng)重視特殊人群和特殊環(huán)境下EEIMI的防治。崔玉娟等[18]提出新入伍戰(zhàn)士高強(qiáng)度訓(xùn)練后可能會(huì)出現(xiàn)慢性心律失常、快速心律失常、心肌損傷、暈厥，甚至猝死。提示要嚴(yán)格的做好征兵體檢工作，科學(xué)合理地制定訓(xùn)練計(jì)劃，充分做好訓(xùn)練前的準(zhǔn)備活動(dòng)，及時(shí)處理訓(xùn)練中出現(xiàn)的危險(xiǎn)信號，建立和加強(qiáng)訓(xùn)練中的心理咨詢活動(dòng)，普及防傷知識教育，盡可能減少EEIMI。高溫環(huán)境下的高強(qiáng)度訓(xùn)練會(huì)誘發(fā)合加重作訓(xùn)人員心臟等器官損傷，應(yīng)配合制定在炎熱氣候條件下高強(qiáng)度訓(xùn)練的措施，科學(xué)應(yīng)對高溫適應(yīng)訓(xùn)練，在訓(xùn)練過程中應(yīng)注意防止陽光直射頭部，合理供水和食鹽等[19]。吳學(xué)寧等[20]報(bào)道了高度緊張時(shí)高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對該訓(xùn)練基地參訓(xùn)官兵心電圖變化有顯著影響。scl-90量表評分高的官兵運(yùn)動(dòng)后更容易產(chǎn)生不適癥狀，提示在高度緊張和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)前對官兵進(jìn)行心理疏導(dǎo)是很有意義的。

3.3.3運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對EEIMI的防治及機(jī)制：吳學(xué)寧等[21]研究了運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)(Exercise preconditioning, EP)對作訓(xùn)人員高強(qiáng)度訓(xùn)練后心電圖的預(yù)保護(hù)作用，結(jié)果表明高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)前經(jīng)過預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練可以改善作訓(xùn)人員心率變異性，降低心律失常和ST-T改變的發(fā)生率，降低心電圖積分和不適癥狀評分，提示EP對作訓(xùn)人員EEIMI有積極的防護(hù)作用。 趙沐霖等[22]研究結(jié)果表明EP能夠保護(hù)運(yùn)動(dòng)損傷心肌的病理學(xué)改變，降低心肌損傷標(biāo)志物的水平，其機(jī)制可能是通過上調(diào)線粒體生物發(fā)生關(guān)鍵信號通路PGC-1α-NRF1/NRF2-TFAM的表達(dá)，增加ERRα的表達(dá)，提高心肌線粒體呼吸系統(tǒng)復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的呼吸功能，改善心肌細(xì)胞能量代謝水平。焦春利等[9]認(rèn)為EP通過下調(diào)NLRP3炎性體信號通路表達(dá)降低力竭大鼠血清炎性因子IL-1β、IL-18、IL-6、hs-CRP水平發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

3.3.4藥物防治：中藥復(fù)方和單體對EEIMI均有防治作用。紅景天苷能夠減輕心肌病理改變[10]，降低心肌酶學(xué)水平，改善在體和離體心功能，其機(jī)制包括：提高線粒體呼吸功能，改善能量代謝[7]；激活Keap1-Nrf2-ARE通路提高抗氧化應(yīng)激能力[5]；抑制死亡受體和線粒體介導(dǎo)的凋亡通路減少心肌細(xì)胞凋亡[3]；抑制鈣調(diào)蛋白激酶II信號通路，提高鈣瞬變峰值[12]。中藥復(fù)方制劑心復(fù)康能夠有效改善力竭誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)破壞[23]，改善大鼠心率變異性[4]，其機(jī)制可能通過顯著降低大鼠的皮質(zhì)醇及升高睪酮水平[24]，參與對EEIMI的保護(hù)。

4 結(jié)語

EEIMI發(fā)病廣泛而隱晦，社會(huì)危害大，探討EEIMI的發(fā)生機(jī)制、臨床分型、預(yù)警及防治預(yù)案對于科學(xué)制訂運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案、防治EEIMI有重大意義，應(yīng)該作為一個(gè)警示，引起人們的思考和關(guān)注，并對其防治研究予以重視。

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