氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死60例效果及相關(guān)血液流變學(xué)指標(biāo)的變化

李建鑫，蘇景良，李建偉，武慧麗，王海濤

腦梗死是指患者因腦供血?jiǎng)用}管腔局部狹窄或閉塞，導(dǎo)致供血區(qū)腦組織缺血、壞死的一組疾病，約占全部卒中患者的80%，且其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[1]。近年來(lái)，腦梗死發(fā)病率逐漸增高，發(fā)病年齡逐漸降低，且存活者中有50%以上遺留有嚴(yán)重殘疾，故已成為影響人類生存質(zhì)量的三大疾病之一[2]。腦梗死多發(fā)于老年人，多在安靜狀態(tài)下和睡眠中發(fā)病，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、眩暈、短暫性肢體麻木、言語(yǔ)不清等癥狀，腦梗死致殘率較高，一旦發(fā)病常導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)功能和運(yùn)動(dòng)功能障礙。目前臨床常采用溶栓、抗凝等方法或藥物治療恢復(fù)和改善患者腦部血液供應(yīng)，及時(shí)恢復(fù)腦神經(jīng)元的功能，但由于大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)超過(guò)了溶栓時(shí)間窗，因此目前臨床上更加注重腦保護(hù)治療[3]。本研究探討氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死的臨床效果，現(xiàn)具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》修訂的急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均經(jīng)頭顱CT或MRI確診，為首次發(fā)病且在起病48 h內(nèi)入院；患者及家屬均知情同意，并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：排除短暫性腦缺血發(fā)作、可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損、完全性卒中患者以及既往有腦卒中史，排除合并有出血傾向或出血性疾病、血小板減少及嚴(yán)重的肝腎功能不全的患者。

1.2一般資料 選取2015年1月—2016年1月武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院收治的腦梗死患者120例。梗死部位：基底節(jié)區(qū)梗死50例，額葉梗死36例，枕葉梗死16例，小腦梗死10例，腦干梗死8例；其中合并高血壓病26例，糖尿病12例。根據(jù)治療方法不同將其分為治療組和對(duì)照組，每組60例。其中治療組男38例，女22例；年齡42～72(57.1±9.3)歲；病程1～3 d；基底節(jié)區(qū)梗死30例，額葉梗死16例，枕葉梗死7例，小腦梗死4例，腦干梗死3例；合并高血壓病10例，糖尿病7例。對(duì)照組男36例，女24例；年齡44～75(54.0±10.1)歲；病程1～3 d；基底節(jié)區(qū)梗死和額葉梗死各20例，枕葉梗死9例，小腦梗死6例，腦干梗死5例；合并高血壓病16例，糖尿病5例。兩組的年齡、性別、病程、梗死部位和合并疾病比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括調(diào)控血壓、血糖、血脂，脫水降顱壓，抗凝以改善微循環(huán)和恢復(fù)大腦功能。對(duì)照組予氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20056410]75 mg口服，1/d，連續(xù)應(yīng)用2周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合依達(dá)拉奉(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080056)30 mg，加入生理鹽水250 ml靜脈滴注，2/d，連續(xù)應(yīng)用2周。待整個(gè)療程結(jié)束后，對(duì)比兩組的臨床療效及各項(xiàng)臨床指標(biāo)的改善情況。

1.4臨床療效評(píng)價(jià) 通過(guò)對(duì)比兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分變化和腦梗死灶縮小的程度來(lái)綜合判斷療效?；救荷窠?jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度為0級(jí)；顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無(wú)變化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少17%左右；惡化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加18%以上[5-6]。總有效率=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo) 評(píng)價(jià)兩組在治療前、治療后1周和2周的神經(jīng)功能評(píng)分以及血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平。通過(guò)治療前后對(duì)患者顱腦CT的檢查結(jié)果判斷患者腦梗死灶變化情況，分為明顯縮小或變淡、無(wú)明顯變化和病灶惡化。治療前后收集所有患者靜脈血5 ml，觀察血液流變學(xué)指標(biāo)，包括血漿黏度、血栓形成系數(shù)和血小板聚集率。同時(shí)觀察藥物不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 治療組臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

注：對(duì)照組給予氯吡格雷治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合依達(dá)拉奉治療；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2神經(jīng)功能缺損變化情況 兩組治療前神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1周和2周，兩組神經(jīng)功能缺損評(píng)分均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組腦梗死治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較分)

注：對(duì)照組給予氯吡格雷治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合依達(dá)拉奉治療；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.3腦梗死病灶范圍變化情況 兩組患者經(jīng)14 d連續(xù)治療后，復(fù)查頭顱CT比較與治療前梗死病灶面積變化情況。治療組腦梗死病灶范圍明顯變小或變淡率高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組腦梗死病灶范圍無(wú)明顯變化和病灶范圍擴(kuò)大比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組腦梗死病灶范圍變化比較[例(%)]

注：對(duì)照組給予氯吡格雷治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合依達(dá)拉奉治療；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.4血液流變學(xué)指標(biāo) 兩組治療前血漿黏度、血栓形成系數(shù)和血小板聚集率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血漿黏度和血小板聚集率均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組治療后血栓形成系數(shù)低于治療前和對(duì)照組，對(duì)照組治療前后血栓形成系數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組腦梗死治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化比較

注：對(duì)照組給予氯吡格雷治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合依達(dá)拉奉治療；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.5血漿Hcy水平變化 兩組治療前血漿Hcy水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1周，治療組血漿Hcy水平低于治療前(P<0.05)，對(duì)照組與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2周，兩組血漿Hcy水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組腦梗死治療前后血漿同型半胱氨酸水平比較

注：對(duì)照組給予氯吡格雷治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合依達(dá)拉奉治療；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.6藥物不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)頭痛、頭暈2例，惡心、嘔吐1例，心悸1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%；對(duì)照組出現(xiàn)頭痛、頭暈3例，惡心、嘔吐2例，心悸3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

急性腦梗死患者病死率及致殘率高，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[7]。急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制為腦梗死部位血管閉塞，在梗死中心的腦組織細(xì)胞大量死亡，周圍半暗帶血流下降，出現(xiàn)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)[8]血液黏度增加、血小板聚集增強(qiáng)，使血栓形成概率增加是腦梗死的主要病因。急性腦梗死會(huì)引起局部氧自由基釋放，對(duì)腦實(shí)質(zhì)和腦間質(zhì)造成損傷，引起神經(jīng)功能持續(xù)損傷[9]。目前，急性腦梗死的治療目的是盡快恢復(fù)腦部血供、減少梗死面積、增加腦部血流量、清除纖維蛋白原、改善微循環(huán)、防止半暗帶區(qū)進(jìn)一步擴(kuò)大，挽救神經(jīng)功能[10]；然而部分患者出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)已經(jīng)過(guò)了溶栓治療時(shí)間窗，故治療以降低血小板活化為主。急性腦梗死病理改變復(fù)雜，單一藥物療效差，聯(lián)合用藥可使療效更理想[11]。

氯吡格雷屬于噻吩吡啶類抗血小板藥物，能抑制二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合，中斷纖維蛋白原和糖蛋白Ⅱb結(jié)合，達(dá)到控制血小板聚集作用；且可通過(guò)細(xì)胞色素轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物，在不暴露纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)的同時(shí)，有效降低血小板的活性[12-13]。該藥還可通過(guò)對(duì)血小板活化擴(kuò)增的阻斷作用，對(duì)其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集形成阻斷和抑制，更好地預(yù)防血栓形成。氯吡格雷生物利用率較高，藥物吸收迅速，是急性腦梗死基礎(chǔ)治療用藥。依達(dá)拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是一種親脂性基團(tuán)，為一種新型神經(jīng)保護(hù)劑，可有效地清除氧自由基，抑制腦梗死再灌注后腦水腫，保護(hù)腦組織，改善神經(jīng)功能缺損癥狀，并且對(duì)遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞損傷有抑制作用[14-16]。依達(dá)拉奉能夠有效抑制次黃嘌呤氧化酶以及黃嘌呤氧化酶活性，通過(guò)刺激前列環(huán)素產(chǎn)生，從而減少白三烯生成，達(dá)到降低羧自由基濃度的目的[17]，是治療急性腦梗死、腦水腫、保護(hù)腦組織、神經(jīng)細(xì)胞的常用藥物。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組；治療組腦梗死病灶范圍小于對(duì)照組；治療后1周和2周，治療組神經(jīng)功能缺損評(píng)分較治療前和對(duì)照組明顯降低。提示依達(dá)拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療腦梗死效果顯著，能恢復(fù)缺血半暗帶的受損細(xì)胞，發(fā)揮明顯抗缺血損傷作用。聯(lián)合用藥可改善患者神經(jīng)功能缺損，提高生活能力。

腦梗死通常有液流變異常表現(xiàn)，最終引發(fā)組織功能、結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致微循環(huán)障礙[18]。腦梗死急性期血液流變學(xué)特點(diǎn)為高稠、高黏、高凝，低切變率血液黏度升高尤為明顯。血液黏度升高最大值出現(xiàn)的時(shí)間段及梗死程度的不同，與腦梗死的范圍和嚴(yán)重程度存在較為直接的關(guān)系[19]。相關(guān)研究顯示，高水平血漿Hcy增加腦梗死風(fēng)險(xiǎn)[20]。Hcy是心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后2周，兩組血液流變學(xué)指標(biāo)和血漿Hcy水平均有改善，且治療組優(yōu)于對(duì)照組。提示聯(lián)合用藥能明顯降低血漿黏度、血栓形成系數(shù)、血小板聚集率及血漿Hcy水平，提高頸動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性，從而減少腦梗死再發(fā)率和病死率，改善腦梗死患者預(yù)后。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉可提高腦梗死治療有效率；改善大腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷；改善相關(guān)血液流變學(xué)指標(biāo)，提高患者預(yù)后情況。但由于本組樣本量較小，觀察時(shí)間短，其長(zhǎng)期療效及安全性還有待進(jìn)一步臨床觀察。

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