利伐沙班在急性冠脈綜合征抗凝治療中的研究進(jìn)展

沈治利 綜述 李芝峰 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶永川402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶永川402160)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)主要分為不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)以及急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，治療主要有藥物治療、冠狀動(dòng)脈介入治療及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)。凝血酶的激活在ACS的血栓形成中起到關(guān)鍵作用[1]，因此抗栓治療必不可少，雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)是目前ACS抗栓治療的主流方案，然而由于ASC事件發(fā)生后患者血液相對(duì)高凝狀態(tài)可持續(xù)至少6個(gè)月[2]，因此抗凝治療也至關(guān)重要[1]。加強(qiáng)抗栓治療往往意味著更高的出血事件發(fā)生率，如何在缺血和出血事件之間找到平衡點(diǎn)是心血管內(nèi)科醫(yī)生所關(guān)注的。

傳統(tǒng)口服抗凝藥物華法林通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成起到抗凝作用[3]，然而其抗凝效果受到多種食物、藥物的影響[4]，服藥期間需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，同時(shí)存在起效較慢、藥物治療安全窗窄等問題，此外，亞洲人使用華法林顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)比白種人更高(HR4.06,95 %CI2.47～6.65,P=0.10)[5]，新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants，NOAC)基于其更加安全、有效、方便等特點(diǎn)彌補(bǔ)了華法林的不足[6]。

1 利伐沙班的作用機(jī)制與藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

因子Ⅹa參與形成引起凝血級(jí)聯(lián)的最終共同通道，從而激活凝血酶原形成凝血酶，促進(jìn)血小板活化。利伐沙班是一種小分子惡唑烷酮衍生物，通過S1和S4的口袋直接且可逆地結(jié)合到因子Ⅹa上，并抑制凝血酶活性，從而延長(zhǎng)凝血時(shí)間[7]。利伐沙班的口服生物利用度為60 %～86 %，血漿濃度達(dá)峰時(shí)間為2～4 h，半衰期在健康青年人中為5 ～9 h，老年則可達(dá)11～13 h[8]。藥物主要經(jīng)腎臟和肝臟代謝，約1/3以原型從尿中排出，另外2/3則通過CYP3A4和CYP2J2酶系統(tǒng)在肝臟中代謝，并通過肝膽通道由糞便排出[9]。

2 利伐沙班的使用現(xiàn)狀

在外科領(lǐng)域中，RECORD系列[10-14]大型Ⅲ期臨床研究證實(shí)，利伐沙班能安全有效地預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)及全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生。在內(nèi)科應(yīng)用中，Ⅲ期臨床試驗(yàn)EINSTEIN PE[15]提示利伐沙班可作為肺栓塞的替代治療；ROCKET-AF[16]研究提示利伐沙班可有效防止非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞，以及致死性出血事件的發(fā)生。另外，利伐沙班在心力衰竭患者中的研究COMMANDER HF試驗(yàn)也正在進(jìn)行之中。

2017年的歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)年會(huì)上，大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)COMPASS[17]結(jié)果揭曉。該研究始于2013年2月，計(jì)劃隨訪5年，在平均隨訪23個(gè)月時(shí)，因觀察到利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組有著“壓倒性療效”而提前終止。研究表示，低劑量利伐沙班(2.5 mg每日2次)聯(lián)合常規(guī)劑量阿司匹林(100 mg每日1次)的治療方案盡管會(huì)一定程度上增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，但就綜合收益來看，仍可使穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者獲益。

3 利伐沙班在ACS患者中的研究

近年來，不少大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)為利伐沙班在ACS患者抗凝治療中的應(yīng)用提供了新證據(jù)。

3.1 ATLAS ACS-TIMI 46試驗(yàn)

ATLAS ACS-心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(Thrombolysis in Myocardial Infarction,TIMI) 46[18]是一項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，結(jié)果由2008年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(American Heart Association，AHA)公布，研究評(píng)估了不同劑量的利伐沙班用于ACS患者抗凝治療的有效性和安全性，旨在選擇出最佳用藥劑量和給藥方式。該試驗(yàn)共納入3 491例近期發(fā)生ACS、目前處于穩(wěn)定期的患者，其中STEMI占52%，NSTEMI占30.6%，UA占17.4%，調(diào)查人員依據(jù)受試者實(shí)際情況將其分為阿司匹林單藥治療(n=761)和阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療(n=2 730)兩層，并在此基礎(chǔ)上隨機(jī)分為利伐沙班組和安慰劑組，其中利伐沙班組在總?cè)談┝?5～20 mg)相同的前提下，又分為每日給藥1次和每日給藥2次兩種給藥方式。治療過程中每30 d對(duì)受試者進(jìn)行一次觀察，總療程為6個(gè)月，主要安全終點(diǎn)定義為臨床主要出血事件，包括大出血、輕微出血以及需醫(yī)療救助的出血，主要療效終點(diǎn)為死亡、心肌梗死、卒中及6個(gè)月內(nèi)需進(jìn)行血運(yùn)重建的嚴(yán)重缺血事件。

研究結(jié)果提示，利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)呈明顯的劑量依賴性，但并未增加致命性出血風(fēng)險(xiǎn)，與安慰劑相比，利伐沙班每日5 mg、每日10 mg、每日15 mg和每日20 mg的出血事件發(fā)生率依次遞增(效應(yīng)指標(biāo)分別為HR2.21，95%CI1.25～3.91；HR3.35，95%CI2.31～4.87；HR3.60，95%CI2.32～5.58；HR5.06,95%CI3.45～7.42)。其中利伐沙班每日給藥1次與每日給藥2次兩種給藥方式在臨床大出血發(fā)生率上無明顯差異(12.1% vs 11.3%)。

在主要療效終點(diǎn)方面，與安慰劑相比，利伐沙班可一定程度上降低近期發(fā)生ACS的患者主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率(5.6% vs 7.0 %;HR=0.79，95%CI0.60～1.05,P=0.10)，其中，2.5 mg每日2次和5 mg每日2次劑量組表現(xiàn)出了最佳有效性以及安全性,雖然利伐沙班每日給藥2次和每日給藥1次在臨床上出血風(fēng)險(xiǎn)并無明顯差異，但每日2次的給藥方式在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效方面都更加穩(wěn)定，因此，進(jìn)一步的研究選擇了利伐沙班2.5 mg每日2次和5 mg每日2次給藥的方案進(jìn)行。

3.2 ATLAS ACS 2-TIMI 51試驗(yàn)

在ATLAS ACS-TIMI 46試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)行了Ⅲ期臨床研究ATLAS ACS 2-TIMI 51[19]試驗(yàn)，結(jié)果在2011年AHA上公布。此次試驗(yàn)對(duì)利伐沙班2.5 mg每日2次和5 mg每日2次兩種給藥方案在近期發(fā)生ACS的患者的治療效果進(jìn)行了評(píng)估，旨在確定一種低劑量且有效的方案。此次試驗(yàn)共納入15 526 例7 d內(nèi)發(fā)生ACS，且病情已穩(wěn)定的患者，其中 STEMI占50.3%，NSTEMI占25.6%，UA占24.0%，并根據(jù)是否服用氯吡格雷分層，其中所有患者均服用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林，另外有93%的患者同時(shí)服用氯吡格雷，將其隨機(jī)分成利伐沙班2.5 mg 每日2次、利伐沙班5 mg每日2次和安慰劑三組，于第4周和第12周分別進(jìn)行一次隨訪，之后每12周隨訪一次，平均隨訪時(shí)間為13.1個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為31個(gè)月。主要安全性終點(diǎn)為非CABG相關(guān)的TIMI大出血，主要療效終點(diǎn)為心源性死亡、心肌梗死以及缺血性、出血性或不明原因?qū)е碌淖渲?，次要療效終點(diǎn)為全因死亡、心肌梗死和卒中。

從藥物安全性方面來看，利伐沙班組與安慰劑相比，增加了非CABG相關(guān)大出血(2.1% vs 0.6%;HR=3.96,95%CI2.46 ～6.38,P<0.001)及顱內(nèi)出血(0.6% vs 0.2%)的風(fēng)險(xiǎn)，但致命性出血風(fēng)險(xiǎn)(0.3% vs 0.2%)的發(fā)生率并未增加。其中，2.5 mg每日2次組的非CABG相關(guān)大出血(1.8% vs 2.4%)及致命性出血風(fēng)險(xiǎn)(0.1% vs 0.4%)均顯著低于5 mg每日2次組。

在主要療效終點(diǎn)上，利伐沙班組的主要療效終點(diǎn)事件(8.9% vs 10.7 %;HR=0.84,95%CI0.74～0.96,P=0.008)和次要療效終點(diǎn)事件(9.2% vs 11.0 %;HR=0.84,95%CI0.74～0.95,P=0.006)發(fā)生率均較安慰劑組顯著降低，利伐沙班還能減少經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)后患者支架內(nèi)血栓的形成(2.3% vs 2.9%;HR=0.69,95%CI0.5～0.93,P=0.02)。與安慰劑相比，利伐沙班2.5 mg每日2次組(9.1% vs 10.7%;HR=0.84,95%CI0.72～0.97,P=0.02)與5 mg每日2次組(8.8% vs 10.7%;HR=0.85,95%CI0.73～0.98,P=0.03)均降低了主要療效終點(diǎn)事件的發(fā)生，且2.5 mg每日2次的劑量能減少心源性死亡率(2.7% vs 4.1%;HR=0.66,95%CI0.51～0.86,P=0.002)以及全因死亡率(2.9% vs 4.5%;HR=0.68,95%CI0.53～0.87,P=0.002)，而5 mg每日2次組并未表現(xiàn)出明顯的生存率受益。因此，在標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板藥物治療的基礎(chǔ)上加用極低劑量的利伐沙班(2.5 mg 每日2次)，可使近期發(fā)生ACS的患者受益。

3.3 GEMINI-ACS-1試驗(yàn)

GEMINI-ACS-1[20]是一項(xiàng)基于ATLAS ACS2- TIMI 51研究的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估與傳統(tǒng)的阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物相比，不使用阿司匹林，或以極低劑量因子Ⅹa抑制劑替代阿司匹林用于ACS患者抗栓治療的可行性。研究共納入3 037例10 d內(nèi)發(fā)生過 ACS的患者，根據(jù)受試者實(shí)際情況將其分為阿司匹林+氯吡格雷組(n=1 333)和阿司匹林+替格瑞洛組(n=1 704)，雙聯(lián)抗血小板藥物療程均>48 h，最終根據(jù)氯吡格雷或替格瑞洛的使用情況，將受試者隨機(jī)分為利伐沙班(2.5 mg每日2次)+ P2Y12受體抑制劑組(n=1 519)和阿司匹林+P2Y12受體抑制劑組(n=1 518)，總療程為180～360 d。主要安全終點(diǎn)為非CABG相關(guān)的TIMI臨床主要出血事件，包括輕微出血、大出血以及需醫(yī)療救助的出血。主要療效終點(diǎn)包括心源性死亡、心肌梗死、卒中及支架內(nèi)血栓形成。

研究結(jié)果表明，利伐沙班組出血事件的發(fā)生率與阿司匹林組相比無顯著差異(5.0% vs 5.0%;HR=1.09,95 %CI0.80～1.50,P=0.58)。

在主要療效終點(diǎn)方面，利伐沙班組與阿司匹林組相比在缺血事件的發(fā)生上無顯著差異(5.0% vs 5.0%;HR=1.06,95%CI0.77～1.46,P=0.73)。其中，阿司匹林+替格瑞洛組復(fù)合缺血事件發(fā)生率最低，為3.9%。

GEMINI-ACS-1試驗(yàn)與ATLAS ACS系列試驗(yàn)相比，由原有的三聯(lián)治療變?yōu)槎?lián)治療，并以陰性結(jié)果作為主要觀察指標(biāo)，該研究首次應(yīng)用了低劑量利伐沙班+新型口服抗血小板藥物替格瑞洛的方案，結(jié)果提示替格瑞洛的出血風(fēng)險(xiǎn)較氯吡格雷高，而二者在缺血性終點(diǎn)事件的發(fā)生率上無顯著差異。

3.4 應(yīng)用與指南

現(xiàn)歐洲藥監(jiān)局已批準(zhǔn)了利伐沙班用于心肌損傷標(biāo)志物水平升高的ACS 患者，讓利伐沙班成為現(xiàn)階段唯一獲批準(zhǔn)用于ACS患者的新型口服抗凝血藥物，但美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)目前仍未批準(zhǔn)利伐沙班用于ACS患者，主要原因是研究中失訪病例較多，迄今為止利伐沙班已在超過120個(gè)國(guó)家得到批準(zhǔn)使用。2012 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南提到，對(duì)于接受阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物治療，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的STEMI患者，可考慮在雙抗基礎(chǔ)上加用利伐沙班2.5 mg 每日2次(Ⅱb,B)[21]。2015年ESC指南指出，對(duì)于既往無卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，但處于高缺血風(fēng)險(xiǎn)或低出血風(fēng)險(xiǎn)的NSTEMI患者，在停止胃腸外抗凝藥物時(shí)可考慮使用利伐沙班2.5 mg每日2次，持續(xù)用藥1年(Ⅱb,B)[22]。

4 利伐沙班對(duì)肝腎功能的影響

利伐沙班約有1/3以原型從尿中排出[9]，Ⅰ期臨床試驗(yàn)[23]評(píng)估了腎功能受損對(duì)利伐沙班(10 mg單次劑量)的藥物動(dòng)力學(xué)和安全性的影響，研究以肌酐清除率(creatinine clearance rate，CrCl)作為評(píng)估受試者腎功能受損情況的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明與腎功能正常的健康受試者相比，輕度(CrCl 50～79 mL/min)、中度(CrCl 30～49 mL/min)和重度(CrCl 15～29 mL/min)腎功能損害的患者，利伐沙班的藥時(shí)曲線下面積(AUC)分別升高44%、52%和64%。ATLAS ACS-TIMI 46試驗(yàn)結(jié)果提示，與腎功能正常的受試者相比，患有輕度或中度腎功能損害的ACS患者服用利伐沙班2.5 mg每日2次，其AUC值分別升高了18%和50%[24]，提示腎功能明顯受損的患者服用利伐沙班，可能會(huì)對(duì)其藥物代謝和藥效產(chǎn)生影響。歐盟藥品補(bǔ)充保護(hù)證書(supplement protection certificate)指出，對(duì)于輕度或中度腎功能損害(CrCl≥30 mL/min)的患者，無需對(duì)利伐沙班的劑量做出調(diào)整，對(duì)于腎功能嚴(yán)重?fù)p害的患者(CrCl 15～29 mL/min)應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，不推薦用于CrCl<15 mL/min的患者[9]。

利伐沙班大部分通過肝臟代謝，輕度肝損傷對(duì)利伐沙班的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)無明顯影響，中度肝損傷患者利伐沙班的AUC值顯著升高，并且有擴(kuò)大對(duì)因子Ⅹa的抑制效應(yīng)及延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間的趨勢(shì)[25]。因此，與凝血相關(guān)的肝臟疾病和出血風(fēng)險(xiǎn)大的患者，包括中度或重度肝損傷(Child-Pugh評(píng)分達(dá)到B級(jí)或C級(jí))的肝硬化患者禁用利伐沙班[9]。

5 小結(jié)

以上各項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，利伐沙班在不增加致死性出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，可有效減少ACS患者缺血事件的發(fā)生，然而，利伐沙班在離廣泛應(yīng)用于臨床ACS患者仍有一段距離。在以上試驗(yàn)中，利伐沙班均被用于病情處于平穩(wěn)期的ACS患者，目前尚無研究證實(shí)在ACS急性期服用利伐沙班是否具有安全性和有效性，并且各項(xiàng)研究結(jié)果并未給出一個(gè)明確的長(zhǎng)遠(yuǎn)用藥方案，對(duì)于不同類型的ACS患者，雙聯(lián)抗栓治療和三聯(lián)抗栓方案的藥物選擇以及用藥療程有待進(jìn)一步研究與探討；另外，利伐沙班聯(lián)合新型抗血小板藥物，如普拉格雷或替格瑞洛的可行性尚缺乏更有力的臨床試驗(yàn)證據(jù)；再者，以上研究中均以白種人為主要受試對(duì)象，亞洲人所占比例較小，利伐沙班是否像華法林一樣，其風(fēng)險(xiǎn)與獲益在不同種族之間存在差異。諸如以上問題都有待進(jìn)一步更為全面嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯孔C實(shí)，除此之外，利伐沙班較華法林價(jià)格昂貴，也會(huì)一定程度上影響其在臨床中的應(yīng)用?？傊?，臨床醫(yī)生在為ACS患者制定個(gè)體化的抗栓治療方案時(shí)，需結(jié)合患者實(shí)際情況，評(píng)估總體的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，嚴(yán)格把握患者出血風(fēng)險(xiǎn)和缺血風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡，努力為患者提供最佳的治療方案。