右美托咪定在體外循環(huán)中的應(yīng)用及研究進展*

潘佳美綜述，張 紅審校（.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科，貴州遵義563000）

鹽酸右美托咪啶（DEX）是一種高效、高選擇性的新型α2-腎上腺素受體（α2-AR）激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抑制交感神經(jīng)等作用[1]。其鎮(zhèn)靜催眠的效果類似于正常睡眠，隨時可喚醒，且作用機制是通過刺激大腦藍斑核突觸前膜的α2-AR，抑制去甲腎上腺素背束纖維，從而降低刺激因素對大腦皮質(zhì)的覺醒感應(yīng)而達到鎮(zhèn)靜作用[2]。DEX也有一定的鎮(zhèn)痛作用，其機制主要是通過刺激脊髓后角神經(jīng)元突觸后膜上的α2-AR，抑制痛覺信息的傳遞而產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用[3]。DEX在產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的同時，對疼痛信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)也有抑制作用。DEX 95%的代謝途徑主要是由腎臟代謝經(jīng)尿液排出體外，剩下的5%可由糞便排泄。有研究表明，肝功能嚴重障礙的患者使用DEX時的初始計量需要減量使用，但對于腎功能障礙患者是否需要調(diào)整劑量還需進一步研究[4]。臨床研究表明，低血壓和心動過緩是DEX最常見的不良反應(yīng)，但該不良反應(yīng)是可控制的，一般情況下給予一定的干預(yù)措施就可將血壓及心率保持在正常范圍內(nèi)[5]。有研究顯示，當大劑量使用DEX且以較快速度輸入體內(nèi)時，其可刺激血管平滑肌上的α2B腎上腺素能受體，引起血管收縮，從而升高血壓，該現(xiàn)象為DEX影響血流動力學(xué)的雙相作用[6]。

1 DEX在體外循環(huán)中的應(yīng)用

體外循環(huán)是通過人工方法及裝置將體內(nèi)靜脈血引流到體外裝置中，經(jīng)人工進行氧合、調(diào)溫、過濾后，輸回體內(nèi)動脈系統(tǒng)的生命支持技術(shù)。目前，心臟手術(shù)逐年增多，而大多數(shù)的心臟手術(shù)都是在體外循環(huán)下完成的，DEX在體外循環(huán)中的運用也基本上得到了大部分學(xué)者的認同。UEKI等[7]研究認為，DEX應(yīng)用于體外循環(huán)下心臟手術(shù)時，可以有效抑制NF-κB的激活，同時抑制炎性反應(yīng)和減輕缺血再灌注損傷，從而減少體外循環(huán)后并發(fā)癥的發(fā)生，對機體起到一定的保護作用。JI等[8]研究表明，圍手術(shù)期使用0.24～0.60 μg/（kg·h）的DEX可以顯著降低冠狀動脈搭橋住院患者的30 d住院率及1年內(nèi)的死亡率，同時還可以明顯降低其術(shù)后譫妄的發(fā)生率。BULOW等[9]研究發(fā)現(xiàn)，0.3 μg/（kg·h）的DEX應(yīng)用于體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者，能顯著降低其炎性細胞因子水平[白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（INF-γ）]，同時減少了細胞促炎性細胞因子的分泌，降低炎性反應(yīng)。HASHEMIAN等[10]研究發(fā)現(xiàn)，DEX能顯著影響冠狀動脈旁路移植術(shù)患者的血流動力學(xué)反應(yīng)，與安慰劑相比，能維持其血壓在一個較高水平范圍，而心率在一個較低水平范圍變動。KABUKCU等[11]在研究行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者時發(fā)現(xiàn)，給予患者1.0 μg/（kg·h）DEX持續(xù)泵注10 min，以后以0.2～0.4 μg/（kg·h）速度維持至術(shù)畢，結(jié)果顯示，患者的心率及平均動脈壓會隨著DEX靜脈滴注的時間延長而略有下降，同時心排血量也隨之降低，但未發(fā)生嚴重的心動過緩及低血壓等不良反應(yīng)，從而證明了DEX可以為此類手術(shù)提供一個穩(wěn)定的血流動力學(xué)狀態(tài)。

2 DEX對體外循環(huán)下的器官保護作用

2.1 DEX對肺臟的保護作用 肺損傷是體外循環(huán)后常見的并發(fā)癥之一，嚴重者可惡化成急性呼吸窘迫綜合征，死亡率極高。其主要原因是由于肺的缺血/再灌注損傷和體外循環(huán)導(dǎo)致的全身炎性反應(yīng)。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，DEX可以減少體外循環(huán)后炎癥介質(zhì)的表達。李遠強等[12]在研究擇期行心臟室間隔缺損修補術(shù)的患兒時發(fā)現(xiàn)，DEX可減輕體外循環(huán)后患兒血清中TNF-α、IL-6的水平，抑制炎性反應(yīng)，同時提高氧合指數(shù)和降低呼吸指數(shù)，改善患兒術(shù)后肺功能。DEX可抑制促炎性細胞因子的釋放，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，對肺損傷有一定程度的保護作用[13]。ACHUFF等[14]研究認為，對于1個月至1歲的小兒先天性心臟病患兒行心臟手術(shù)關(guān)閉胸腔時使用DEX，可以減少小兒術(shù)后對機械通氣的需求，從而起到肺保護作用。TANG等[15]在60例體外循環(huán)下行心臟手術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，與咪達唑侖組比較，DEX組的呼吸及循環(huán)功能更穩(wěn)定，且鎮(zhèn)痛效果也優(yōu)于咪達唑侖組。陳轉(zhuǎn)僑等[16]研究發(fā)現(xiàn)，DEX可改善體外循環(huán)下心臟內(nèi)直視手術(shù)患者術(shù)后的肺損傷，其機制可能是因為通過抑制炎性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的釋放而起到肺保護作用。

2.2 DEX對心臟的保護作用 有研究證實，DEX可減輕心肌缺血/再灌注損傷，其機制是通過心肌上α2-AR的激活而形成的[17]。DEX預(yù)處理對離體和在體大鼠心臟缺血/再灌注損傷模型均具有心肌保護作用，其機制可能是其與心肌α2-AR結(jié)合，激活PI3K/Akt和MEK1-2-ERK1/2信號通路，從而促進心肌細胞的存活，提高內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶水平，改善心肌功能，減少心肌梗死面積。RíHA等[18]在冠狀動脈旁路移植術(shù)中發(fā)現(xiàn)，使用氯胺酮和DEX麻醉比使用七氟醚和舒芬太尼麻醉，術(shù)后第1天肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌鈣蛋白Ⅰ水平明顯下降，提示這一組合有較好的心肌保護作用，DEX也具有抗心律失常作用。CHRYOSTOMOU等[19]研究發(fā)現(xiàn)，DEX能控制先天性心臟病患者術(shù)后發(fā)生的房性或交界性心動過速的心率，并使其轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。有研究發(fā)現(xiàn)，對患者行冠狀動脈旁路移植術(shù)時，應(yīng)用負荷量為0.5 μg/kg的DEX 10 min，然后持續(xù)泵注0.5 μg/（kg·h）直至體外循環(huán)結(jié)束，血清中心肌鈣蛋白I（cTnI）、CK-MB水平均降低，同時炎性細胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-8及抗炎性細胞因子IL-10水平均增加，表明DEX對體外循環(huán)下術(shù)后心肌具有一定的保護作用[20]。TOSUN等[21]在38例行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者研究中發(fā)現(xiàn)，DEX組的平均肺動脈壓（MPAM）較對照組更低、更穩(wěn)定，心臟指數(shù)也較對照組高，但2組CK-MB、cTnI等指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 DEX對腦的保護作用 DEX的主要作用靶點是在腦干藍斑核，是α2-AR腦內(nèi)最密集的區(qū)域。其是控制人體覺醒與睡眠的關(guān)鍵部位，也能調(diào)控機體對傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)，下行延髓去甲腎上腺素能通路的起源也在于此[22]。低氧是腦組織的敏感因素之一，術(shù)中監(jiān)測腦氧代謝及早發(fā)現(xiàn)腦組織的供氧狀態(tài)是保護腦組織的重要方法之一。頸內(nèi)靜脈球血氧飽和度（SjvO2）能監(jiān)測全腦血氧飽和度，反映腦組織氧供及氧耗的平衡，SjvO2＜50提示腦缺氧，術(shù)后容易發(fā)生腦部并發(fā)癥[23]。楊坤渹[24]在體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，DEX組血漿特異性烯醇化酶及S-100β蛋白水平明顯均低于對照組，此外，SjvO2、動脈血氧飽和度水平較對照組升高；腦動-頸內(nèi)靜脈血氧含量差（Ca-jvO2）、腦氧攝取率（ERO2）均較對照組降低，提示DEX具有腦保護作用。陳賢等[25]在研究先天性心臟病快通道麻醉患兒時發(fā)現(xiàn)，DEX組動靜脈血糖差、乳酸差及術(shù)后S-100β蛋白水平均低于對照組，提示DEX能改善腦組織代謝，減輕神經(jīng)細胞損害，具有腦保護作用。有研究發(fā)現(xiàn)，DEX能夠?qū)Υ竽X產(chǎn)生短暫性的保護效果，其機制是通過減少去甲腎上腺素及谷氨酸鹽的釋放[26]。

2.4 DEX對腎臟的保護作用 腎近端、遠端小管和腎周圍血管均有α2-AR的存在。α2-AR激活，可減輕腎臟交感作用從而抑制抗利尿激素分泌及促進心房利鈉肽釋放，從而減少利尿藥用量，增加尿量和尿鈉排泄。BALKANA等[27]研究認為，DEX可降低冠狀動脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后的腎損傷發(fā)生率，并呈劑量依賴性：8 μg/cc DEX比4 μg/cc的藥物濃度更能有效地保護腎功能。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，DEX可改善小鼠腎臟缺血再灌注損傷，其機制可能是通過激動α2-AR激活pAkt信號通路，腎臟細胞凋亡受抑制，Toll樣受體4（TLR4）蛋白表達水平降低，從而減輕氧糖消耗誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞損傷而起到腎保護作用[28]。CHO等[29]在研究心臟瓣膜置換術(shù)患者時發(fā)現(xiàn)，對該類患者術(shù)中使用DEX可明顯降低術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率，同時也降低了嚴重腎功能衰竭發(fā)生率，縮短了患者術(shù)后ICU的治療時間。JI等[30]研究體外循環(huán)下行心臟手術(shù)患者后發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)時應(yīng)用DEX可以顯著降低其術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生，尤其降低術(shù)前腎功能及CDK評分正常的患者發(fā)生率，同時也減少其術(shù)后30 d死亡率。對于18歲以下行心臟手術(shù)的先天性心臟病患兒，術(shù)后第1天使用DEX組比對照組發(fā)生急性腎損害的概率低，但對于術(shù)后機械通氣時間和ICU支持時間無明顯差異[31]。

2.5 其他 DEX除上述作用外，其對心臟手術(shù)患者術(shù)后的精神系統(tǒng)也有一定的保護作用。有研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)患者在術(shù)中靜脈滴注DEX，可提高其術(shù)后30 d及1年的存活率，同時可以降低其術(shù)后譫妄的發(fā)生率[32]。SUN等[33]在研究行先天性心臟病矯治術(shù)的患兒時發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用0.5 μg/kg DEX誘導(dǎo)10 min，然后使用0.5 μg/（kg·h）速度持續(xù)泵注直至手術(shù)結(jié)束。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DEX降低了患兒蘇醒期譫妄的發(fā)生率，減少了因手術(shù)刺激引起的皮質(zhì)蹲、去甲腎上腺素及血糖的含量。因此，DEX可能通過抑制手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)而降低先天性心臟病患兒術(shù)后譫妄的發(fā)生。

3 結(jié) 語

綜上所述，隨著我國醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展和臨床研究的不斷深入，DEX的應(yīng)用越來越廣泛。體外循環(huán)下術(shù)后肺、心、腦、腎等損傷機制相對復(fù)雜，還有待于進一步研究。但大量研究證實，DEX能有效降低心臟病患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，擴大手術(shù)適應(yīng)證，降低術(shù)后病死率，促進患者早期恢復(fù)。DEX對臨床的價值有目共睹，但其部分尚未明確的作用機制及藥物使用的安全劑量范圍還有待于進一步研究，所以DEX未來的臨床應(yīng)用價值也值得期待。

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