獲得性神經(jīng)性肌強直的診治進展

項慧芳綜述，吳秀書審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

獲得性神經(jīng)性肌強直（aNMT）是一種罕見的疾病，以周圍神經(jīng)來源的自發(fā)和持續(xù)性肌纖維活動為特征[1?2]。DENNY?BROWN 最先以“波動性顫搐”描述該病的臨床特征，1961年ISAACS報道該類疾病除肌肉癥狀外還有多種自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。隨后，TAHMOUSH用“cramp?fasciculation syndrome”來描述這一類患者的肌肉痙攣、疼痛等表現(xiàn)，并指出卡馬西平可緩解癥狀，MARTENS和ZSCHOCKE引進術(shù)語“neuromyotonia”描述該類患者突出的臨床及電生理特點。盡管早期對該類疾病已有一定的認識，但目前臨床上對該病的特點仍存在許多疑問，如最近的研究發(fā)現(xiàn)，aNMT患者的一系列臨床表現(xiàn)沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與[2]，卻仍可以合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[3?5]；aNMT與自身免疫疾病密切相關(guān)，早期血清學(xué)研究報道，aNMT患者存在電壓門控鉀通道抗體（VGKC 抗體）[1，6]，最新研究表明，合并胸腺瘤時，患者可能有Netrin?1受體抗體[7]。目前普遍認為aN?MT病變起源于周圍神經(jīng)，但臨床病例仍有較多患者存在肌酸激酶（CK）增高[1，8]。aNMT 的診治還在不斷探索中，需要對該病有更新的認識，為此，作者對aNMT的診治進展做一綜述。

1 病因與發(fā)病機制

aNMT的發(fā)病機制目前尚不完全清楚。根據(jù)病因不同，分為自身免疫相關(guān)性、腫瘤相關(guān)性、放射損傷性及其他原因所致等。

1.1 自身免疫相關(guān)性 aNMT與多種自身免疫性疾病關(guān)系密切，提示自身免疫性因素參與了aNMT的發(fā)生發(fā)展[9]，其中最常見的免疫相關(guān)性疾病為重癥肌無力（MG）[10?11]，約 20% 的 aNMT 患者合并有 MG[8]，其他較少見的疾病包括艾迪生病、白癜風(fēng)、橋本甲狀腺炎、維生素B12缺乏、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、吉蘭?巴雷綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淀粉樣變性、系統(tǒng)性硬化癥、銀屑病、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、皮膚血管炎[4?5]。目前普遍認為，VGKC 功能障礙參與了這些自身免疫相關(guān)性的疾病病理生理學(xué)機制[3]。VGKC主要是控制神經(jīng)元細胞膜電流，從而影響神經(jīng)細胞動作電位產(chǎn)生，最終引起肌肉收縮。生理情況下，VG?KC是由多個基因編碼表達在細胞內(nèi)或細胞外的多種功能蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，主要包括kv1、kv2、kv3、kv4等亞基。研究表明，aNMT患者中VGKC抗體陽性率可達50%[1]，且主要是針對鉀通道的kv1亞基，在人類至少有數(shù)種相應(yīng)的膜蛋白[3]。早期研究表明，抗體可能直接作用于VGKC本身，隨后研究表明，VGKC抗體主要是針對組成kv1亞基的不同功能蛋白質(zhì)成分，如LGI1、CASPR2、contacin?2 等蛋白質(zhì)成分[3]，因此，將此抗體稱為VGKC蛋白質(zhì)復(fù)合物抗體。當然，VGKC抗體的出現(xiàn)除了自身免疫性疾病的參與，編碼VGKC的基因突變也可導(dǎo)致其抗體產(chǎn)生而最終發(fā)病[11]。但仍然有許多aN?MT患者的VGKC抗體陰性，對于這一部分患者的具體發(fā)病機制目前尚不清楚，可能存在其他抗體，如最近的一項研究指出，合并MG的胸腺瘤相關(guān)的aNMT患者血清樣本中存在Netrin?1受體抗體[7]。而且該研究指出，aNMT伴或不伴 MG，存在 Netrin?1受體抗體或CASPR2抗體時均提示胸腺瘤可能[7]，也有其他研究的實驗結(jié)果表明還可能存在其他更多的抗體[12]。研究報道，aNMT患者經(jīng)過靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換、激素、細胞毒性藥物等免疫調(diào)節(jié)治療后，癥狀可明顯改善，這進一步說明了免疫介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)在aNMT發(fā)病中的重要作用[8]。

1.2 腫瘤相關(guān)性 有研究發(fā)現(xiàn)，aNMT與一些腫瘤密切相關(guān)，最常見的腫瘤為胸腺瘤，其次為肺癌[8，11]，大量病例報告提示這一現(xiàn)象?？偨Y(jié)幾篇病例研究發(fā)現(xiàn)，165例臨床考慮aNMT的患者中，胸腺瘤29例，肺癌10例，包括小細胞肺癌及肺腺癌，甲狀腺癌 1 例[1，4，8]。其他研究報道的少見腫瘤，如霍奇金淋巴瘤、漿細胞瘤、膀胱癌、卵巢癌[11]。研究報道神經(jīng)節(jié)細胞瘤與兒童患者aNMT發(fā)病有關(guān)聯(lián)[13]。對于腫瘤與aNMT發(fā)病之間的關(guān)系，其中的病理生理機制可能是由于腫瘤抗原與神經(jīng)細胞的 VGKC 產(chǎn)生交叉反應(yīng)所致[6，11]。如 HART 等[1]指出aNMT合并胸腺瘤患者中，80%VGKC抗體陽性。研究者還發(fā)現(xiàn)，胸腺瘤術(shù)后的MG患者出現(xiàn)aNMT臨床表現(xiàn)時，提示胸腺瘤復(fù)發(fā)[10]，這可能提示自身免疫性疾病與腫瘤在aNMT發(fā)病中存在相互促進作用。

1.3 其他原因 研究報道一些藥物及毒物的暴露史，如某些鉀通道阻滯劑4?氨基吡啶和3，4?二氨基吡啶[14]，還有青霉胺、奧沙利鉑、響尾蛇毒素等，以及電擊傷也可以導(dǎo)致全身性神經(jīng)性肌強直的發(fā)病，還有感染如葡萄球菌、人乳頭狀病毒等非免疫因素介導(dǎo)的情況[15]，可能是這些因素導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷后引發(fā)aN?MT，但其中具體發(fā)病機制目前仍不明確[1，5]。也有研究表明，基因缺陷可能導(dǎo)致該病的發(fā)生，但是不同于目前已知的基因突變，以上提示可能存在非典型的神經(jīng)性肌強直發(fā)病機制[16]。

2 臨床表現(xiàn)

aNMT患者發(fā)病年齡多在40多歲，男性多見[4，12]，平均潛伏期為3～4年[1]，以肌肉癥狀為主，可合并自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2.1 肌肉癥狀 （1）肌肉顫搐：為該病最為常見的表現(xiàn)[4]，四肢肌肉均可受累，以下肢多見且癥狀較重[8]，部分患者可累及軀干肌、面肌和舌肌，極少數(shù)情況下咽喉肌也有受累，表現(xiàn)為呼吸困難、構(gòu)音障礙、吞咽困難[12]，主要表現(xiàn)形式為受累肌肉出現(xiàn)肉眼可見的波動性起伏或蠕動及肌肉跳動[8，12]，少數(shù)患者肌肉活動僅能觸及，但針肌電圖顯示連續(xù)運動單位活動。靜息狀態(tài)、睡眠中及麻醉時肌肉顫搐不消失[5]。（2）肌肉痙攣及疼痛：受累肌肉可出現(xiàn)痛性肌痙攣，也是aNMT患者的常見癥狀[4]，有時作為患者的首發(fā)癥狀出現(xiàn)，且刻板樣反復(fù)發(fā)作[16]，在主動運動、電刺激或寒冷時加重[4]，極少數(shù)患者可出現(xiàn)眼外肌痙攣，表現(xiàn)為發(fā)作性復(fù)視[17]。（3）假性肌強直：即患者肌肉隨意收縮運動后出現(xiàn)肌肉松弛緩慢的一種現(xiàn)象，多累及上肢[1]，約1/3的患者表現(xiàn)出這種現(xiàn)象，如緊握的拳頭不能立即松開，也可以發(fā)生在眼睛和下頜閉合時，可能作為極少數(shù)患者的首發(fā)癥狀[5]。（4）肌肉僵硬：可累及全身多處肌肉，表現(xiàn)為四肢活動不靈活[5]，可為痛性痙攣后出現(xiàn)[16]，患者可能因為肌肉僵硬而采取異常的姿勢，還可伴明顯的局部肌肉的異常表現(xiàn)，特別是持續(xù)無痛性手指彎曲[18]，肌肉僵硬可出現(xiàn)在呼吸肌，導(dǎo)致呼吸衰竭，出現(xiàn)在下肢，導(dǎo)致不能以腳后跟站立，多與肌肉松弛障礙有關(guān)，休息后可緩解，有時肌肉僵硬感可以通過重復(fù)鍛煉改善[5]。（5）肌無力和腱反射減低：肌無力在未合并MG時仍可出現(xiàn)[19]，肌無力在aNMT患者中并不常見[12]，主要為遠端肌無力的表現(xiàn)，患者日常生活能力輕度受限，如爬樓梯、抬手臂、寫字等易疲勞，越努力癥狀越重，可能與持續(xù)性肌肉活動后肌肉疲勞有關(guān)[5，19]，個別患者腱反射可能減弱[4]。（6）肌肉肥大：被認為是由于肌肉的持續(xù)活動所引起，在慢性aNMT患者中可能更常見，小腿肌肉肥大較常見，也可以見于前臂和手部肌肉。肌肉肥大的程度似乎與肌群過度活動的嚴重程度相關(guān)[5]，但也有研究指出肌肉肥大與疾病持續(xù)時間沒有關(guān)聯(lián)[4]。

2.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 多汗最常見，可見于50%的患者，可為aNMT患者的唯一癥狀[20]。多汗癥被認為是基礎(chǔ)代謝率增加引起的系統(tǒng)性特征，目前沒有證據(jù)表明aNMT患者泌汗神經(jīng)活動增加導(dǎo)致出汗增多[5]，可能是由于連續(xù)的肌肉活動所引起[19]，可出現(xiàn)在四肢和軀干。除多汗癥狀以外，患者可伴竇性心動過速、體位性低血壓、便秘、排尿不暢、尿失禁、陽痿、腹脹、早飽等自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，這些癥狀與患者肌肉過度活動平行波動有關(guān)[1，4]。

2.3 其他 肢體感覺障礙如麻木、刺痛感，以下肢多見，可蔓延至全身，還有患者表現(xiàn)為陣發(fā)性電流沖擊的感覺、嚴重的燒灼感，雙腿交叉時易誘發(fā)[14]，大部分患者神經(jīng)傳導(dǎo)正常，提示外周圍感覺及運動神經(jīng)興奮性增高，可發(fā)生在無軸突或脫髓鞘性周圍神經(jīng)病[1]；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如個性改變、睡眠障礙、焦慮和情緒變化等[3?4]，甚至幻覺、妄想等精神癥狀，此時也被稱為莫旺綜合征（MOS 綜合征），提示二者存在重疊現(xiàn)象[3，5]，其他還有慢性頭痛、發(fā)作性頭暈、姿勢震顫和不寧腿綜合征[4]。且有研究指出，VGKC抗體陽性患者中，最常見的精神癥狀為焦慮、抑郁及睡眠障礙[21]。

3 輔助檢查

3.1 電生理檢查 對于aNMT患者，肌電圖有較為明顯的特點：（1）肌顫搐放電。表現(xiàn)為自發(fā)性、連續(xù)性不規(guī)則的單個或多個運動單位的二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)動作電位發(fā)放，以二聯(lián)發(fā)放最常見，也可以表現(xiàn)為纖顫或束顫電位[1，12]，發(fā)放頻率在 30～300 Hz，陣發(fā)性發(fā)放后有數(shù)秒鐘靜止期，頻率多在60 Hz以下，肌肉用力后會更明顯[5]。（2）神經(jīng)性肌強直樣放電。以更快的發(fā)放頻率出現(xiàn)，表現(xiàn)為突發(fā)突止的波幅逐漸衰減的自發(fā)性放電形式，頻率多在150～300 Hz[12]。上述2種放電形式可同時出現(xiàn)在一次肌電記錄中，而且在一串放電過程中，因為不同的運動單位參與放電，波形和波幅可以是多變的。有研究表明，運動單位放電可出現(xiàn)在神經(jīng)軸突的近端和遠端，但遠端多見[1]，一般不超過10個不同的運動單位放電，肌電圖異常程度與臨床肌肉過度活動不呈正相關(guān)[1]。重復(fù)電刺激后可見后放電現(xiàn)象，以10 Hz頻率重復(fù)電刺激周圍神經(jīng)，出現(xiàn)這種后放電現(xiàn)象的特異性和敏感性分別為79%和88%[22]。肌肉的主動收縮及神經(jīng)缺血使這種神經(jīng)強直放電更突出，在睡眠期間包括快速動眼期和非快速動眼期均存在典型的神經(jīng)性肌強直放電，神經(jīng)阻滯和麻醉劑不能阻斷[5]。（3）神經(jīng)傳導(dǎo)。多數(shù)aNMT患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，在合并自身免疫相關(guān)性周圍神經(jīng)病變的aNMT患者中，如吉蘭?巴雷綜合征、遺傳性運動和感覺神經(jīng)病變、慢性炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)病等，可出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)的異常，還可見于糖尿病周圍神經(jīng)病變。盡管aNMT患者有上述明顯的肌電圖特征，但是也有研究表明，肌電圖特征可能只是aNMT患者臨床特點的定量表現(xiàn)，而不是定性表現(xiàn)[1]。

3.2 實驗室檢查

3.2.1 血清學(xué)檢查 目前的研究表明，aNMT患者中約有50%為血清VGKC抗體陽性[6]，之前研究表明，VG?KC抗體為IgG，隨后研究表明為IgM[23]。某些患者直接檢測VGKC抗體時陰性，但是檢測與其相關(guān)的蛋白質(zhì)成分卻提示陽性結(jié)果，進一步研究發(fā)現(xiàn)，VGKC抗體包含多種蛋白成分，其中與其發(fā)病相關(guān)的主要蛋白質(zhì)成分為CASPR2和LGI1[3]，而且研究表明，CASPR2與aN?MT關(guān)系更為密切，CASPR2抗體陽性提示潛在的腫瘤和未來預(yù)后不良的危險，而LGI1可能與邊緣性腦炎更密切，該研究還提出，極少數(shù)aNMT患者參與致病的VGKC 的蛋白成分為 Tag?1/contactin?2[3]。但也有上述抗體成分均呈陰性的患者，此類患者的VGKC抗體成分不明，且致病性更高[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在血清VGKC抗體陽性患者中，堿性磷酸酶水平顯著高于對照組，尤其是與周圍神經(jīng)疾病相關(guān)者[25]。雖然堿性磷酸酶水平升高已在犬神經(jīng)性肌強直中報道，但目前沒有在人類aNMT患者血清中發(fā)現(xiàn)[26]。血清堿性磷酸酶可能是一種潛在的輔助生物標志物。

該病還與其他許多自身免疫性疾病密切相關(guān)，其他相關(guān)的自身抗體也常見，最多見的為乙酰膽堿受體抗體，可達20%[8]，其他抗體還有N型鈣通道抗體、甲狀腺相關(guān)抗體、抗核抗體、干燥綜合征相關(guān)抗體（抗SS?A和抗SS?B）、谷氨酸脫羧酶抗體，其他血清學(xué)異?？赡苡蓄愶L(fēng)濕因子、雙鏈DNA、甲狀腺功能異常、CK增高等，研究表明，約有50%患者血清CK增高[8]，CK一般輕至中度增高，多在 200～1000 U/L[4]。

由于aNMT與腫瘤密切相關(guān)，對這類患者需積極找尋相關(guān)依據(jù)。CRMP?5是一種神經(jīng)元胞質(zhì)蛋白，普遍存在成人的中樞和外周神經(jīng)元中，包括突觸，以及在小細胞肺癌患者中，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，有研究指出，CRMP?5?IgG 是一種新的副腫瘤性 IgG，為 CRMP?5特異性自身抗體，小細胞肺癌患者CRMP?5?IgG陽性率可達77%，而胸腺瘤患者陽性率僅為6%[27]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，與aNMT密切相關(guān)的抗體，即Netrin?1受體抗體，包括結(jié)直腸癌缺失蛋白（DCC）和共濟失調(diào)蛋白5A（UNC5A），當患者合并胸腺瘤時，該研究表明，Netrin?1受體抗體對胸腺瘤患者的敏感性為21.4%，特異性為100.0%[7]。研究發(fā)現(xiàn)，aNMT與感染可能相關(guān)，如人乳頭狀病毒、呼吸道病毒等感染后誘發(fā)[15，28]，臨床上可根據(jù)病史做適當篩查。

3.2.2 腦脊液檢查 腦脊液檢查基本正常，部分患者可有寡克隆區(qū)帶，以及輕度蛋白增高[1]，極少數(shù)患者細胞數(shù)增高[8]。

3.3 影像學(xué)檢查 aNMT患者與腫瘤密切相關(guān)，尤其是胸腺瘤，其次是肺癌，所以這類患者可能有胸部CT異常表現(xiàn)。即使合并中樞癥狀的患者，頭顱MRI檢查仍未提示異常表現(xiàn)[4]，部分患者可有輕度皮質(zhì)下缺血表現(xiàn)[8]。

3.4 神經(jīng)肌肉活檢 神經(jīng)肌肉活檢結(jié)果多無明顯異常，可以有肌內(nèi)膜或肌束膜非特異性炎癥改變，肌纖維細胞膜異常表達主要組織相容性復(fù)合體I（MHC?I）類抗原，血管周圍可見炎癥細胞浸潤[4]，其他常見表現(xiàn)包括肌纖維增粗，肌纖維內(nèi)核增加，肌內(nèi)膜纖維化，輕度線粒體增殖反應(yīng)[4]。對于特發(fā)性軸索病變的aNMT患者活檢可見失神經(jīng)性改變，如萎縮性Ⅱ型肌纖維、Ⅰ型肌纖維群組萎縮、運動神經(jīng)末梢分支增多等[4?5]。同一患者神經(jīng)肌肉活檢隨訪發(fā)現(xiàn)，肌纖維群組萎縮和肌纖維大小改變可隨時間恢復(fù)。在電子顯微鏡下看到增大的突觸間隙，但是突觸小泡卻缺失，這可能是繼發(fā)于持續(xù)運動終板去極化[12]。aNMT患者周圍神經(jīng)病理改變包括神經(jīng)纖維脫髓鞘、軸突變性[5]，盡管aNMT患者感覺異常較少見，然而，顯微神經(jīng)技術(shù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)感覺軸突的過度興奮表現(xiàn)[5]。aNMT可能與這些病理改變沒有因果關(guān)聯(lián)[5]。由于神經(jīng)肌肉活檢未發(fā)現(xiàn)明顯特異性改變，對于臨床診斷aNMT意義不大，不建議作為常規(guī)檢查。

4 診斷及鑒別診斷

對于aNMT患者的診斷主要依據(jù)患者特征性的臨床表現(xiàn)，如各種肌肉癥狀及體征，同時結(jié)合肌電圖及實驗室檢查結(jié)果綜合考慮，必要時進一步完善相關(guān)檢查幫助鑒別診斷，臨床上考慮aNMT時仍需警惕以下疾病的可能。

4.1 肌肉波狀運動病 表現(xiàn)為肌肉抽搐、隆起、波動，在前臂及大腿伸肌群受到牽拉后叩擊時出現(xiàn)垂直于肌肉長軸的橫向波浪樣蠕動，其是由編碼骨骼肌纖維膜相關(guān)蛋白的基因突變導(dǎo)致[29]，持續(xù)的運動活動直接來源于肌肉病變，與aNMT的鑒別要點在于該病肌電圖無肌纖維顫搐樣神經(jīng)性肌強直樣放電[30]。

4.2 肌纖維顫搐綜合征 臨床表現(xiàn)包括肌肉痙攣、運動不耐受和肌肉抽搐。肌電圖提示重復(fù)神經(jīng)電刺激有后放電現(xiàn)象，針刺肌電圖提示束顫電位，但是肌電圖沒有發(fā)現(xiàn)肌纖維顫搐樣或神經(jīng)肌強直樣放電[31]，血清也未發(fā)現(xiàn)VGKC抗體。

4.3 僵人綜合征 最先由MOERSCH和WOLTMAN描述，該病有類似的持續(xù)運動單位活動，脊髓神經(jīng)元間的網(wǎng)絡(luò)異常興奮性和前角細胞控制下降被認為是潛在的病理生理學(xué)[5]，表現(xiàn)為以軀體中軸部位為主的肌肉波動性、進行性僵硬伴陣發(fā)性痛性痙攣為特征的疾病，僵人綜合征的運動單位活動起源于中樞神經(jīng)而非外周神經(jīng)，γ?氨基丁酸介導(dǎo)的中樞抑制藥，如地西泮對僵人綜合征有效[5]，且針刺肌電圖未能發(fā)現(xiàn)典型的神經(jīng)性肌強直樣放電及顫搐放電形式[32]。

4.4 運動神經(jīng)元病 如肌萎縮側(cè)索硬化，早期的臨床及肌電圖特征與aNMT類似，特別是在aNMT患者缺乏明顯肌的肉痙攣和顫搐的情況下[2]，而且研究指出，約30%肌肉萎縮性側(cè)面硬化?。ˋLS）患者有輕微的VG?KC抗體增高[33]。盡管神經(jīng)性肌強直樣放電可以出現(xiàn)在早期階段的運動神經(jīng)元病患者中[5]，但是最新的一項物理研究研究發(fā)現(xiàn)，可以通過閾值跟蹤經(jīng)顱磁刺激技術(shù)來區(qū)別二者，ALS患者皮質(zhì)功能興奮性增高，而aNMT患者則沒有皮質(zhì)運動神經(jīng)興奮性改變[2]。

5 治 療

關(guān)于aNMT的治療，早期發(fā)現(xiàn)細胞膜穩(wěn)定劑，如卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁、和苯妥英鈉等有一定的治療效果[12]，少數(shù)研究報道美西律可能也有效果[34]，但研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑引起的神經(jīng)性肌強直的臨床表現(xiàn)，卡馬西平無效[35]，這提示aNMT患者治療需要從多方面考慮，例如免疫相關(guān)的治療及VGKC抗體陰性患者的治療。

臨床表明，aNMT與自身免疫疾病密切相關(guān)，發(fā)現(xiàn)血漿置換、免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等可以明顯改善患者癥狀[8]。對于VGKC陽性或合并自身免疫性疾病的aNMT患者，鈉通道阻滯劑可能僅部分有效或無效，此時可聯(lián)合上述免疫調(diào)節(jié)治療[8]。對于血漿置換，許多臨床病例提示有效，一般為50 mL/kg，每周2次，持續(xù)5周，根據(jù)情況可反復(fù)應(yīng)用，為了維持效果，聯(lián)用卡馬西平及硫唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素等藥物中的一種或幾種[8]，激素沖擊劑量一般為甲潑尼龍500 mg/d，連續(xù)3～5 d，口服潑尼松劑量一般為60～70 mg/d，免疫抑制劑常用的為硫唑嘌呤，一般為1.5～2.5 mg/（kg·d）[8]，可小劑量維持。而對于VGKC抗體陰性及胸腺瘤相關(guān)的患者血漿置換可能無效，建議應(yīng)用大劑量免疫球蛋白聯(lián)合抗癲癇藥及免疫抑制劑等治療可能有效，并予以皮質(zhì)激素維持治療，免疫球蛋白常用劑量為0.4 g/（kg·d），連續(xù)5 d[36]，有患者在使用免疫球蛋白基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈注射甲潑尼龍500 mg/d，連用5 d，后改為口服潑尼松60 mg/d，隨訪半年后患者癥狀基本緩解，肌電圖異常部分緩解[37]。卡馬西平可緩解肌肉癥狀，劑量在400～600 mg/d[38]，苯妥英鈉常用劑量為200～300 mg/d，但需檢測這些藥物的血藥濃度，卡馬西平的常見不良反應(yīng)有粒細胞減少、貧血等。對于aNMT患者的感覺癥狀，部分患者可服用加巴噴丁，劑量可從900～3600 mg/d，若患者對用加巴噴丁無效，可選擇免疫球蛋白治療[14]。對于部分突發(fā)性aNMT患者，以肌肉痛性痙攣為主要表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)典型的KCNA1和KC?NQ2基因突變及VGKC抗體，對卡馬西平和苯妥英鈉治療無效，而乙酰唑胺聯(lián)合卡馬西平似乎是有效的[16]，血漿置換可能對這類患者有效。

綜上所述，aNMT與多種自身免疫性疾病及某些腫瘤密切相關(guān)，目前對這一類疾病認識較少，臨床工作中需了解該病的特點，盡量早診斷、早治療，而目前的治療仍然在探索中，需要進一步的臨床對照試驗為目前的臨床治療用藥提供更確切的依據(jù)。

[1]HART IK，MADDISON P，NEWSOM?DAVIS J，et al.Phenotypic vari?ants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability[J].Brain，2002，125（8）：1887?1895.

[2] VUCIC S，CHEAH BC，YIANNIKAS C，et al.Corticomotoneuronal func?tion and hyperexcitability in acquired neuromyotonia[J].Brain，2010，133（9）：2727?2733.

[3]IRANI SR，ALEXANDER S，WATERS P，et al.Antibodies to Kv1 Po?tassium channel?complex proteins leucine?rich，glioma inactivated 1 protein and contactin?associated protein?2 in limbic encephalitis，Mor?van′s syndrome and acquired neuromyotonia[J].Brain，2010，133（9）：2734?2748.

[4]RUBIOAGUSTI I，PEREZMIRALLES F，SEVILLA T，et al.Peripheral nerve hyperexcitability：a clinical and immunologic study of 38 patients[J].Neurology，2011，76（2）：172?178.

[5] MADDISON P.Neuromyotonia[J].Clin Neurophysiol，2006，117（10）：2118?2127.

[6] KLEOPA KA，ELMAN LB，LANG B，et al.Neuromyotonia and limbic encephalitis sera target mature Shaker?type K+channels：subunit speci?ficity correlates with clinical manifestations[J].Brain，2006，129（6）：1570?1584.

[7]TORRES?VEGA E，MANCHENO N，CEBRIAN?SILLA A，et al.Netrin?1 receptor antibodies in thymoma?associated neuromyotonia with myas?thenia gravis[J].Neurology，2017，88（13）：1235?1242.

[8] MERCHUT MP.Management of voltage?gated potassium channel anti?body disorders[J].Neurol Clin，2010，28（4）：941.

[9]SINHA S，NEWSOM?DAVIS J，BYRNE N，et al.Autoimmune aetiology for acquired neuromyotonia（Isaacs′syndrome）[J].Lancet，1991 ，338（8759）：75?77.

[10]FLEISHER J，RICHIE M，PRICE R，et al.Acquired neuromyotonia her?alding recurrent thymoma in myasthenia gravis[J].JAMA Neurol，2013，70（10）：1311?1314.

[11]RANA SS，RAMANATHAN RS，SMALL G，et al.Paraneoplastic isaacs′syndrome：a case series and review of the literature[J].J Clin Neuromusc Dis，2012，13（4）：228?233.

[12]AHMED A，SIMMONS Z.Isaacs syndrome：a review[J].Muscle Nerve，2015，52（1）：5?12.

[13]ARDISSONE A，ZORZI G，CIANO C，et al.Childhood onset of acquired neuromyotonia：association with a ganglioneuroma[J].Muscle Nerve，2015，51（4）：620?621.

[14]HERSKOVITZ S，SONG HD，COZIEN D，et al.Sensory symptoms in ac?quired neuromyotonia[J].Neurology，2005，65（8）：1330?1331.

[15]CERAMI C，CORBO M，PICCOLO G，et al.Autoimmune neuromyotonia following human papilloma virus vaccination[J].Muscle Nerve，2013，47（3）：466?467.

[16]PULKES T，DEJTHEVAPORN C，APIWATTANAKUL M，et al.Parox?ysmal neuromyotonia：a new sporadic channelopathy[J].Neuromuscular Disorders，2012，22（6）：479?482.

[17]PARIJS VV，BERGH PD，VINCENT A.Neuromyotonia and myasthenia gravis without thymoma[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2002，73（3）：344?345.

[18]JAMORA RD，UMAPATHI T，TAN LC.Finger flexion resembling focal dystonia in Isaacs′syndrome[J].Parkinsonism Relat Disord ，2006，12（1）：61?63.

[19]BYUN JI，MOON HJ，HONG YH.Myasthenia in acquired neuromyoto?nia[J].J Clin Neurol，2014，10（1）：69?71.

[20]GOMEZ?CHOCO MJ，VALLS?SOLE J，GRAU JM，et al.Episodic hyper?hidrosis as the only clinical manifestation of neuromyotonia[J].Neurolo?gy，2005，65（8）：1331?1332.

[21]KRUSE JL，LAPID MI，LENNON VA，et al.Psychiatric autoimmunity：N?methyl?D?aspartate receptor IgG and beyond[J].Psychosomatics，2015，56（3）：227?241.

[22]BENATAR M，CHAPMAN KM，RUTKOVE SB.Repetitive nerve stimu?lation for the evaluation of peripheral nerve hyperexcitability[J].J Neu?rol Sci，2004，221（1/2）：47?52.

[23]KURONO A，ARIMURA K，WATANABE O，et al.IgM?containing frac?tion suppressed voltage?gated potassium channels in acquired neuromy?otonia[J].Acta Neurol Scand.，2006，113：185–188.

[24]HACOHEN Y，SINGH R，ROSSI M，et al.Clinical relevance of voltage?gated Potassium channel?complex antibodies in children[J].Neurology，2015，85（11）：967?975.

[25]O′SULLIVAN BJ，STEELE T，ELLUL MA，et al.When should we test for voltage?gated Potassium Channel complex antibodies?A retrospec?tive case control study[J].J Clin Neurosci，2016，33：198?204.

[26]BHATTI SF，VANHAESEBROUCK AE，VAN SOENS IA，et al.Myoky?mia and neuromyotonia in 37 Jack Russell terriers[J].Vet J，2011，189（3）：284?288.

[27]ZHIYA YP，AS TK，MS GG，et al.CRMP?5 neuronal autoantibody：marker of lung cancer and thymoma?related autoimmunity[J].Ann Neu?rol，2001，49（2）：146?154.

[28]IMAM I，EDWARDS S，HANEMANN CO.Acquired neuromyotonia fol?lowing upper respiratory tract infection：a case report[J].Cases J，2009，2（1）：1?3.

[29]VORGERD M，RICKER KF，KRESS W，et al.A sporadic case of rip?pling muscle disease caused by a de novo caveolin?3 mutation[J].Neu?rology，2001，57（12）：2273?2277.

[30]MAKI T，MATSUMOTO R，KOHARA N，et al.Rippling is not always electrically silent in rippling muscle disease[J].Muscle Nerve，2011，43（4）：601?605.

[31]CHAURASIA RN，SHUKLA R.Toxin induced continuous muscle fiber activity syndrome[J].Ann Neurosci，2008，15（4）：118?119.

[32]RAKOCEVIC G，F(xiàn)LOETER MK.Autoimmune stiff person syndrome and related myelopathies：understanding of electrophysiological and im?munological processes[J].Muscle Nerve，2012，45（5）：623?634.

[33]NWOSU VK，ROYER JA，STICKLER DE.Voltage gated potassium channel antibodies in amyotrophic lateral sclerosis[J].Amyotroph Later?al Scler，2010，11（4）：392?394.

[34]WASSERSTEIN PH，SHADLEN MN，DOLFMAN LJ.Successful treat?ment of neuromyotonia with mexiletine[J].Neurology，1992，42（Suppl 3）：270.

[35]WILSON RH，LEHKY T，THOMAS RR，et al.Acute oxaliplatin?in?duced peripheral nerve hyperexcitability[J].J Clin Oncol，2002，20（7）：1767?1774.

[36]RINALDI C，RUSSO CV，F(xiàn)ILLA A，et al.Course and outcome of a volt?age?gated Potassium Channel antibody negative Morvan′s syndrome[J].Neurological Sciences，2009，30（3）：237?239.

[37]OH SJ，ALAPATI A，CLAUSSEN GC，et al.Myokymia，neuromyotonia dermatomyositis，and voltage?gated K+Channel antibodies[J].Muscle Nerve，2003，27（6）：757?760.

[38]EHLER E，MELEKOVá A.Neuromyotonia with polyneuropathy，promi?nent psychoorganic syndrome，insomnia，and suicidal behavior without antibodies：a case report[J].J Med Case Reports，2015，9（1）：1?4.