新輔助化療在早期宮頸癌保留生育功能方面的應用進展

黃霖昱綜述，陳曉品審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶400016）

宮頸癌是世界范圍內(nèi)排名第4位的常見惡性腫瘤[1]，85%的宮頸癌病例出現(xiàn)在發(fā)展中國家，正嚴重威脅著女性的生命與健康。其病因較為多樣化，普遍認為與人乳頭瘤病毒（HPV）感染、性生活過早、多個性伴侶、早年分娩、多孕多產(chǎn)、吸煙、衛(wèi)生條件差等多種因素相關。據(jù)近年來國內(nèi)外資料顯示，宮頸癌的發(fā)病存在明顯年輕化趨勢，且隨著生育政策的放寬與生育觀念的改變，許多患者在治療腫瘤的同時希望能夠保留生育功能。目前，宮頸癌以手術為主要初始治療手段，其目的是切除原發(fā)病灶及周圍可能或已經(jīng)受累的組織，即切除子宮、宮頸、部分主、骶韌帶，以及部分陰道，并清掃盆腔淋巴結，晚期病例則以放、化療為主，2種治療方法均會導致生育功能的喪失。因此，保留患者的生育功能已經(jīng)成為早期宮頸癌患者治療的新挑戰(zhàn)。

1 保留生育功能手術治療的理論基礎

根據(jù)宮頸癌的生物學特性及臨床病理學研究顯示其具有以下特點[2]：（1）轉(zhuǎn)移方式以直接浸潤為主，但很少向?qū)m體浸潤，主要見于沿主骶韌帶蔓延及其他疏松宮旁組織，輸卵管及卵巢轉(zhuǎn)移極少見（1%～2%）；（2）早期宮頸癌浸潤不易累及穿透直腸陰道隔及子宮頸、膀胱壁；（3）其遠處轉(zhuǎn)移方式主要是沿淋巴管分站式轉(zhuǎn)移，而跳躍式轉(zhuǎn)移較為少見；（4）瘤體生長速度相對緩慢。這為早期宮頸癌患者實施切除宮頸及易受累的宮旁組織而保留子宮體的保守性手術，維持其生育功能提供了依據(jù)。

早在1994年法國學者DARGENT等[3]首次報道了根治性宮頸切除術（RT），其是指在不降低早期浸潤性宮頸癌治愈率的前提下，只將病變的宮頸部分切除，而后將陰道上段與子宮峽部直接吻合，從而保留了子宮的大部分形態(tài)及功能，達到治療腫瘤，同時仍保留患者生育機會的目的，使早期宮頸癌保留生育功能的理念被逐步推廣接受。雖近年來諸多研究表明，該術式在妊娠結局和腫瘤結局方面均表現(xiàn)良好，但其并非是早期宮頸癌的標準治療方法，故嚴格把控適應證顯得尤為重要。目前較一致的手術適應證[4]包括：（1）患者年齡小于40歲，無不孕證據(jù)。（2）FIGO分期為ⅠA1期伴淋巴脈管侵犯（LVSI），ⅠA2期、ⅠB1期腫瘤直徑小于或等于2 cm，浸潤深度小于5 mm。（3）病理類型為鱗癌、腺癌、腺鱗癌。（4）無淋巴結轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移。（5）患者及家屬有強烈生育愿望，了解并愿承擔相關風險，全身情況允許手術。目前，RT手術途徑主要為經(jīng)陰道RT（RVT）、經(jīng)腹部RT（ART）2種，而經(jīng)腹手術進一步可分為開腹手術、腹腔鏡手術及機器人手術3類。

根據(jù)2017版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南，早期宮頸癌分期決定保留生育功能的手術方式：（1）在微小浸潤癌即ⅠA1期、無淋巴脈管浸潤者極少有淋巴轉(zhuǎn)移，可行錐切。ⅠA1期伴淋巴脈管浸潤者也可行錐切（切緣需陰性），其目的是切除部分宮頸及宮頸管，加腹腔鏡下盆腔SLN顯影或盆腔淋巴結切除。（2）經(jīng)仔細篩選后的ⅠA2期或ⅠB1期患者，且病灶直徑小于或等于2 cm者，可行經(jīng)陰道廣泛RT加腹腔鏡下淋巴結切除（有或無前哨淋巴結定位）。（3）病灶直徑2～4 cm的ⅠB1期患者可行經(jīng)腹廣泛性RT，此手術方式較RVT更能切除更多宮旁組織。（4）病理類型為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及腺癌者不適合保留生育功能。

2 新輔助化療的理論基礎及新輔助化療方案

近年來，部分瘤體大于2 cm的患者也有強烈的生育要求，一些資料顯示對于這部分患者可先進行新輔助化療，再行保育手術。根據(jù)多項研究顯示，腫瘤大小為復發(fā)的重要危險因素。ROB等[5]薈萃分析了618例接受RVT的患者，其中29例復發(fā)，腫瘤直徑小于或等于2 cm和大于2 cm的復發(fā)率分別為2.9%和20.8%；147例行ART患者中7例復發(fā)，腫瘤直徑小于或等于2 cm和大于 2 cm的復發(fā)率分別為 1.9%和 20.0%。RI?BEIRO CUBAL等[6]總結研究中，有221例ART患者中復發(fā)7例，腫瘤直徑小于或等于2 cm復發(fā)率為1.2%，腫瘤大于2 cm的復發(fā)率為12.5%。另有766例行RVT中30例復發(fā)，其中腫瘤直徑小于或等于2 cm復發(fā)率為2.6%，而腫瘤直徑大于2 cm的復發(fā)率為23.9%，以上結果提示，復發(fā)與手術方式無顯著相關性，而與原發(fā)灶大小明顯相關，以2 cm為界分組，二者相差均接近10倍。而新輔助化療可消除微轉(zhuǎn)移，縮小腫瘤體積，拓寬手術指征，使瘤體較大的患者保留生育功能成為可能。且根據(jù)KIM等[7]研究顯示，新輔助化療因其縮小腫瘤體積，增加了獲得更寬的無癌組織侵犯邊緣的可能性，從而術中得以保留更多的宮頸基質(zhì)，這將會提高生育的成功概率?？傮w來講，宮頸癌中新輔助化療的應用意義包括以下幾個方面：（1）改善宮旁浸潤，使原本失去手術機會的患者分期下降到能行手術的級別，擴大了手術指征；（2）使原本較大的瘤體縮小，提高手術時切除全部癌灶的成功率；（3）判斷患者對化療是否敏感，從而為后續(xù)治療提供可靠的參考依據(jù)；（4）降低腫瘤細胞的活力，消除微小轉(zhuǎn)移灶，以減少手術過程中腫瘤可能的擴散；（5）通過新輔助化療能夠使腫瘤中心的乏氧細胞對放療的敏感性增強；（6）降低遠處轉(zhuǎn)移風險[8]。

與常規(guī)的新輔助化療不同的是，保留生育功能患者的新輔助化療結合病灶大小進行選擇，常選用三聯(lián)藥物，共計3～4個療程，以獲得縮小瘤體的最佳效果且最大限度地保留宮頸或?qū)m旁組織[9?12]。大部分歐洲中心[12?13]在保留生育功能手術的術前先以紫杉醇175 mg/m2、順鉑75 mg/m2、異環(huán)磷酰胺5 g/m2（鱗癌）或依托泊苷80 mg/m2（腺癌）進行新輔助化療，由于三聯(lián)方案不良反應更重，10%～14%患者發(fā)生3度或4度骨髓抑制，根據(jù)情況需減量化療或延長化療間歇期。

3 新輔助化療聯(lián)合保育手術的應用

2007年LANDONI等[14]報道了2例計劃行保留生育功能治療的ⅠB1期宮頸癌患者。2例患者存在復發(fā)高危因素（脈管浸潤、浸潤深度大于10 mm），于術前每3周給予1次TIP（紫杉醇175 mg/m2、異環(huán)磷酰胺5 g/m2、順鉑75 mg/m2）方案化療，共給予3個周期。該治療過程順利且未出現(xiàn)血液學的不良反應，于化療后行宮頸錐切術及盆腔淋巴結清掃術。在為期20周的平均隨訪中，無腫瘤復發(fā)，之后成功分娩3例足月兒。該報道指出，新輔助化療聯(lián)合宮頸錐切術是早期宮頸癌保育治療的一種新手段，但該研究患者數(shù)量較少及隨訪時間較短，仍需更深入的數(shù)據(jù)支持。

2008年，MANEO等[13]報道了51例未生育的ⅠB1期宮頸癌患者，腫瘤直徑小于3 cm，年齡均小于40歲，所有患者均無宮旁及淋巴結轉(zhuǎn)移。術前均給予3個周期化療，將TIP方案（紫杉醇175 mg/m2+順鉑75 mg/m2+異環(huán)磷酰胺5 g/m2）應用于鱗癌患者，對于腺癌給予TEP方案（紫杉醇175mg/m2+順鉑75mg/m2+表阿霉素80mg/m2）。最終16例在化療后行宮頸錐切術及盆腔淋巴結清掃術。治療后其中6例共有10次妊娠，成功分娩9例新生兒，1例患者孕早期流產(chǎn)。在為期69個月的中位隨訪期中，無一例復發(fā)。

2012年，TSUBAMOTO等[15]收集了39例ⅠB2～ⅡB期接收新輔助化療的宮頸癌患者資料，總體5年生存率為81.0%。其中14例患者未從手術標本中找到惡性細胞，在化療聯(lián)合手術治療后7年均未有復發(fā)。其中7例患者符合保留生育功能治療標準：（1）FIGO分期為ⅠB1～ⅡA 期；（2）腫瘤直徑大于或等于 3 cm；（3）病理類型為鱗狀細胞癌；（4）無淋巴結轉(zhuǎn)移；（5）患者具有保留子宮愿望及愿意接受子宮動脈化療。1例為FIGOⅠB1期，5例為ⅠB2期，1例為ⅡA期。給予化療方案為經(jīng)子宮動脈滴注順鉑（65～75 mg/m2）聯(lián)合靜脈使用奈達鉑（60 mg/m2）或伊立替康（60～70 mg/m2），分別為 1例ⅠB1期、2例ⅠB2期患者，3例在新輔助化療后行VRT及盆腔淋巴結清掃術，所有患者無病間隔期分別為86、120、65個月。3例在術后均有規(guī)律月經(jīng)，但遺憾的是因個人原因均未生育。

2012年TSUJI等[16]報道了1例22歲未生育的宮頸癌ⅠB2期日本女性，其腫瘤直徑大于4 cm，雙側(cè)宮旁未受侵，雖然分化良好、間質(zhì)浸潤淺，術前經(jīng)動脈給予順鉑100 mg/m2、絲裂霉素C 10 mg/m2化療。第一周期化療后2周，腫瘤直徑明顯縮小近2cm。第二周期后2周，肉眼未再觀察到腫瘤。磁共振顯示剩余腫瘤大小為12 mm×9 mm×6 mm。期間未觀察到明顯的化療不良反應。鱗狀細胞癌相關抗原（scc）值從4.6ng/mL降至0.9ng/mL。因日本女性陰道較窄，在日本多數(shù)案例選擇ART[17]。本例在化療后行ART。最終的病理診斷結果為分化良好的微小浸潤型鱗癌，無盆腔淋巴結轉(zhuǎn)移。經(jīng)過5次失敗的人工授精后，在術后第4年通過試管嬰兒成功妊娠，并在孕周12周零2 d時行宮頸環(huán)扎術。從16周開始有少量陰道流血，并建議絕對臥床休息。胎膜早破發(fā)生在27周零6 d，于孕周28周時行剖宮產(chǎn)術產(chǎn)下健康男嬰。在隨后5年零4個月的隨訪時間中，其腫瘤未復發(fā)，孩子順利成長。這是世界上第1例新輔助化療聯(lián)合ART治療ⅠB2期巨塊型宮頸癌并成功生育的案例。

2014年ROBOVA等[19]報道了28例35歲以下早期宮頸癌患者，其中21例為ⅠB1期（肌層浸潤深度小于2/3、病灶直徑大于2 cm）、7例為ⅠB2期；15例鱗癌，13例腺癌。所有患者術前均行3個周期的新輔助化療，化療間隔期為10～14 d。鱗癌患者采用順鉑75 mg/m2、異環(huán)磷酰胺2 g/m2（最大劑量不超過3 g/m2）方案，腺癌患者采用順鉑75 mg/m2、表柔比星35 mg/m2方案。化療后行單純RT和盆腔淋巴結切除術，有8例患者因術后LVSI陽性或切緣陽性追加根治性手術。術后評估化療療效顯示，21.4%患者完全緩解，39.3%患者鏡下微小病灶，39.3%患者鏡下大病灶。術后復發(fā)4例，其中2例死亡。保留生育功能的20例患者中，10例成功妊娠（8例患者分娩10例新生兒，其中6例足月兒及4例早產(chǎn)兒），其中 4例發(fā)生早產(chǎn)（分別于孕周 24、28、34、36周發(fā)生胎膜早破），3例于妊娠中期發(fā)生流產(chǎn)。

2014年LANOWSKA等[19]對18例宮頸癌患者先予以新輔助化療后行保留生育功能的手術，患者病灶直徑在 2.1～5.0 cm，年齡26～41歲，平均 32歲。首先對患者行腹腔鏡下淋巴結切除，評估有無淋巴結轉(zhuǎn)移，陽性者直接放療，陰性者按TIP（紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、順鉑）方案進行2～3個療程的新輔助化療。18例患者進行經(jīng)陰道根治性RT，術后隨訪有9例患者完全緩解。平均隨訪23個月，1例復發(fā)，5例妊娠7次（4例分娩4例新生兒，1例妊娠，1例自發(fā)流產(chǎn)，1例異位妊娠），妊娠率為44%。

有研究顯示，先行新輔助化療再行保留生育功能手術的患者（病灶直徑大于2 cm）與直接進行保留生育功能手術的患者相比，術后妊娠率無顯著差異[9]。因此目前推薦對病灶直徑大于2 cm的患者先行新輔助化療再行保留生育功能的手術。

4 術后處理

妊娠期間宮頸具有預防逆行感染的作用，由于RT手術根治性切除宮頸，使其黏液分泌減少及功能不全，導致子宮失去自身保護機制，以致妊娠時宮內(nèi)感染率及胎膜早破發(fā)生率增加，最終使流產(chǎn)率及早產(chǎn)率增加。有研究表明，可于術后行包繞子宮外口的宮頸環(huán)扎術以加強殘余宮頸承受力，以降低妊娠期不良事件的發(fā)生率[20]。DARGENT等[21]研究發(fā)現(xiàn)，切除后的宮頸可以再生，所需時間約為術后6個月，因此建議于術后6～12個月考慮妊娠，并于妊娠14～16周行宮頸環(huán)扎術，可使中期流產(chǎn)減少，并以剖宮產(chǎn)為主要分娩方式。而SCHLAERTH等[22]建議患者1年后考慮妊娠，因其認為術后6個月至1年內(nèi)頸管組織仍較松弛。

5 小 結

隨著新輔助化療在宮頸錐切術、單純RT、VRT及ART中的應用越來越多，新輔助化療聯(lián)合保育手術給予部分超適應證患者帶來保留生育功能的希望，該項治療展現(xiàn)出巨大潛力，但目前仍處于研究階段，腫瘤結局及生育結局需要更長時間的隨訪及更大樣本的研究數(shù)據(jù)支持，有關化療方案、化療藥物給藥途徑、化療劑量尚缺乏明確定論，以及保育術后處理等方面仍存在諸多的問題，還有待進一步研究及探討。

[1] 周暉，劉昀昀，林仲秋.《2017 NCCN宮頸癌臨床實踐指南》解讀[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2017，33（1）：100?107.

[2] BALEGA J，MICHAEL H，HURTEAU J，et al.The risk of nodal metas?tasis in early adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Int J Gynecol Can?cer，2004，14（1）：104?109.

[3] DARGENT D，BURN JL，ROY M，et al.Pregnancies following radical trachelectomy for invasive cervical cancer[J].Gynecol Oncol，1994，52：105.

[4] 閆琚，張菊新.保留生育功能的早期宮頸癌治療進展[J].中華實用診斷與治療雜志，2011，25（4）：313.

[5] ROB L，SKAPA P，ROBOVA H.Fertility?sparing surgery in patients with cervical cancer[J].Lancet Oncol，2011，12（2）：192?200.

[6]RIBEIRO CUBAL AF，F(xiàn)ERREIRA CARVALHO JI，COSTA MF，et al.Fertility?sparing surgery for early?stage cervical cancer[J].Int J Surg On?col，2012：936534.

[7] KIM HS，KIM JY，PARK NH，et al.Matched?case comparison for the ef?ficacy of neoadjuvant chemotherapy before surgery in FIGO stageⅠB1?ⅡAcervical cancer[J].Gynecol Oncol，2010，119（2）：217?224.

[8] 常麗錦，王建六，魏麗惠.子宮頸癌的新輔助化療[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2003，12（2）：135?136.

[9] ROBOVA H，ROB L，HALASKA MJ，et al.Review of neoadjuvant che?motherapy and trachelectomy：which cervical cancer patients would be suitable for neoadjuvant chemotherapy followed by fertility?sparing sur?gery?[J].Curr Oncol Rep，2015，17（5）：446.

[10]YANG Z，CHEN D，ZHANG J，et al.The efficacy and safety of neoadju?vant chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer：a randomized multicenter study[J].Gynecol Oncol，2015，141（2）：231?239.

[11]BENTIVEGNA E，GOUY S，MAULARD A，et al.Oncological outcomes after fertility?sparing surgery for cervical cancer：a systematic review[J].Lancet Oncol，2016，17（6）：e240?253.

[12]MARCHIOLE P，TIGAUD JD，COSTANTINI S，et al.Neoadjuvant che?motherapy and vaginal radical trachelectomy for fertility?sparing treat?ment in women affected by cervical cancer（FIGO stage ⅠB?ⅡA1）[J].Gynecol Oncol，2011，122（3）：484?490.

[13]MANEO A，CHIARI S，BONAZZI C，et al.Neoadjuvant chemotherapy and conservative surgery for stage IB1 cervical cancer[J].Gynecol On?col，2008，111（3）：438?443.

[14]LANDONI F，PARMA G，PEIRETTI M，et al.Chemo?conization in ear?ly cervical cancer[J].Gynecol Oncol，2007，107（1 Suppl 1）：S125?126.

[15]TSUBAMOTO H，KANAZAWA R，INOUE K，et al.Fertility?sparing management for bulky cervical cancer using neoadjuvant transuterine arterialchemotherapy followed by vaginal trachelectomy[J].Int J Gynecol Cancer，2012，22（6）：1057?1062.

[16]TSUJI N，BUTSUHARA Y，YOSHIKAWA H，et al.Pregnancy after neoadjuvant chemotherapy followed by abdominal radical trachelectomy in stageⅠB2 cervical cancer：a case report[J].Gynecol Oncol Case Rep，2012，4：13?15.

[17]SATO S，AOKI D，KOBAYASHI H，et al.Questionnaire survey of the current status of radical trachelectomy in Japan[J].Int J Clin Oncol，2011，16（2）：141?144.

[18]ROBOVA H，PLUTA M，HREHORCAK M，et al.High?dose density chemotherapy followed by simple trachelectomy：full?term pregnancy[J].Int J Gynecol Cancer，2009，18（6）：1367?1371.

[19]LANOWSKA M，MANGLER M，SPEISER D，et al.Radical vaginal trachelectomy after laparoscopic staging and neoadjuvant chemotherapy in women with early?stage cervical cancer over 2 cm：oncologic，fertility，and neonatal outcome in a series of 20 patients[J].Int J Gynecol Cancer，2014，24（3）：586?593.

[20]姚婷婷，陳勍，林仲秋.早期宮頸癌行經(jīng)腹根治性宮頸切除后成功妊娠 2 例報道[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2011，20（10）：822?823.

[21]DARGENT D，F(xiàn)RANZOSI F，ANSQUER Y，et al.Extended trachelecto?my relapse：plea for patient involvement in the medical decision[J].Bull Cancer，2002，89（12）：1027?1030.

[22]SCHLAERTH JB，SPIRTOS NM.Radical trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine preservation in the treatment of cervical cancer[J].Am J Obstet Gynecol，2003，188（1）：29?34.