色氨酸羥化酶基因遺傳多態(tài)性與精神分裂癥及攻擊行為的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展

楊汝陽(yáng) 仇劍崟 謝 斌

精神分裂癥大約有80%遺傳性，雙生子、寄養(yǎng)家庭的研究證明這種疾病具有遺傳基礎(chǔ)［1］。五羥色胺（5-HT）轉(zhuǎn)運(yùn)體或者受體是許多抗抑郁藥物和抗精神病藥物的主要作用靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬組織的5HT2A受體的mRNA數(shù)量減少而5HT1B受體的mRNA數(shù)量增加［2］。這些表明5-HT功能減退可能是這類精神疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。精神分裂癥患者經(jīng)常發(fā)生攻擊行為，發(fā)生率高達(dá)一般人群的2～10倍［3］。但并不是所有的精神分裂癥患者都會(huì)發(fā)生攻擊行為，來自于社區(qū)人群的雙生子和寄養(yǎng)研究表明基因改變可能作用于攻擊行為［4］。5-HT功能不足和各種精神疾病的沖動(dòng)攻擊行為相關(guān)有大量的研究基礎(chǔ)而且是可以重復(fù)的，包括內(nèi)分泌、代謝、基因和腦影像學(xué)等方面的研究［5］。

色氨酸羥化酶（TPH）是5-HT合成的限速酶，目前發(fā)現(xiàn)的同工酶有兩種：TPH1、TPH2?？紤]到其在調(diào)節(jié)5-HT神經(jīng)傳遞方面發(fā)揮的重要作用，位于TPH1、TPH2上的基因變異是精神分裂癥及攻擊行為相關(guān)的病例對(duì)照研究有研究?jī)r(jià)值的候選基因，進(jìn)一步研究精神分裂癥及攻擊行為的候選基因有助于識(shí)別個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)和幫助尋找更合適的治療方法。

1 TPH1、TPH2基因

TPH1基因只影響大腦發(fā)育后期的5-HT水平，在成熟期不表達(dá)，因此可以認(rèn)為TPH1改變了發(fā)育后期腦內(nèi)5-HT的水平，從而干擾5-HT神經(jīng)元的發(fā)育，可能導(dǎo)致成年行為的永久改變，而成熟期的5-HT水平可能由TPH2所調(diào)控。TPH1基因位于人類染色體11p15.3-p14，它長(zhǎng)約29 kb，包括11個(gè)外顯子，分別為E1（1a、1b、1c），E2-E11。同工酶 TPH2和 TPH1共享71%同源氨基酸序列，人類TPH2基因位于染色體12q21區(qū)，由11個(gè)外顯子組成，全長(zhǎng)93.5 kb。到目前為止，已經(jīng)在該區(qū)域發(fā)現(xiàn)300多個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）［6］。

2 TPH1基因

2.1 TPH1基因單倍體與精神分裂癥的相關(guān)性研究過去十幾年內(nèi)有很多TPH1基因SNP和精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究，但一直以來都存在分歧。這是因?yàn)槊恳粋€(gè)基因位點(diǎn)所賦予的疾病易感性相對(duì)較小，所以需要評(píng)估大量的樣本去識(shí)別多基因疾病的候選基因。而單倍體比SNP攜帶更多的遺傳信息，能夠避免分析目標(biāo)疾病和很多SNPs之間的關(guān)系，單倍體分析也考慮了兩個(gè)SNP之間的連鎖不平衡并且認(rèn)為SNP并不是獨(dú)立存在的，是更具現(xiàn)實(shí)意義的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物，因此目前有關(guān)基因疾病的研究重點(diǎn)正在轉(zhuǎn)向單倍體分析［7］。

關(guān)于TPH1上6個(gè)SNPs的研究發(fā)現(xiàn)SNP 1A、SNP 4A與精神分裂癥相關(guān)，最常見的單倍體＃1（ATTAAA）在病例組和對(duì)照組出現(xiàn)頻率分別為42%和27%，而單倍體＃5（GTTAAA），與＃1只有在 SNP 1（rs4537731 A／G）不同，出現(xiàn)的頻率分別為 1%和 7%。說明rs4537731等位基因A或G的出現(xiàn)決定單倍體是精神分裂癥的危險(xiǎn)因素或者保護(hù)因素。因?yàn)閞s4537731等位基因位于啟動(dòng)子序列（接近2 kb），推測(cè)特異的啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄序列的結(jié)合決定是風(fēng)險(xiǎn)因素還是保護(hù)性因素。橫跨SNP1和SNP2的TPH1序列很容易被小的突變所影響，因?yàn)樗瑔?dòng)子序列、轉(zhuǎn)錄起始序列和內(nèi)含子1和 2的剪切位點(diǎn)［8］。Saetre P等［9］對(duì)挪威、瑞典、丹麥三地的白種人TPH1上的5個(gè)SNPs與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)包含rs4537731 A等位基因的單倍體 ATAAA是精神分裂癥的危險(xiǎn)因素，相反GTCCG則是精神分裂癥的保護(hù)性因素。但是Watanabe Y等［10］并沒有發(fā)現(xiàn)位于 TPH1上的6個(gè)SNPs、6個(gè)單倍體與日本精神分裂癥患者相關(guān)。而rs4537731C等位基因的頻率在日本對(duì)照組為17%，在瑞典對(duì)照組為51%。rs4537731等位基因頻率的種族異質(zhì)性可能導(dǎo)致Watanabe Y和Saetre P的研究結(jié)果之間的差異。應(yīng)該進(jìn)一步在幾個(gè)不同的種族人群中評(píng)估rs4537731和精神分裂癥之間的聯(lián)系。

TPH1基因啟動(dòng)子區(qū)域已經(jīng)證實(shí)存在4種SNPs：G-1721T、T-1606C、G-1067A、T-347G，并且都處于完全的連鎖不平衡，推測(cè)這些SNPs通過影響TPH1組織特異性表達(dá)而影響5-HT生物合成。關(guān)于G-1067A、T-347G與中國(guó)北方漢族精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)分析表明-1067A等位基因與-347G等位基因遺傳上是緊密連鎖的，-1067A、-347G、A-G單倍體可能是精神分裂癥患者的易感因素［11］。

2.2 TPH1基因多態(tài)性與精神分裂癥患者攻擊行為的相關(guān)性研究 位于內(nèi)含子6上的TPH1 A218C是研究最多的SNP之一，它位于GATA轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，可以和位于啟動(dòng)子區(qū)域的其他功能性的SNP組成一個(gè)強(qiáng)的連鎖不平衡來影響TPH1基因的表達(dá)［12］。Kim YR等［13］對(duì)61例有攻擊行為及104例無(wú)攻擊行為精神分裂癥患者和335名健康志愿者的TPH1 A218C基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TPH1 A218C基因的多態(tài)性與攻擊行為并沒有相關(guān)性，TPH1 A218C基因也沒有影響憤怒相關(guān)的特征，同時(shí)TPH1 A218C基因也沒有和性別、組別相互作用影響攻擊行為。一項(xiàng)關(guān)于212例精神分裂癥患者攻擊行為的研究也沒有發(fā)現(xiàn)TPH1 A218C基因型和等位基因頻率在有無(wú)攻擊行為兩組的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。

3 TPH2基因

3.1 TPH2基因多態(tài)性與精神分裂癥的相關(guān)性研究TPH2 rs4570625（-703G／T）是位于 TPH2基因啟動(dòng)子區(qū)域常見的一種SNP，其能夠通過修飾轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)（比如POU3F2，一個(gè)調(diào)節(jié)TPH2表達(dá)的關(guān)鍵部位）而影響TPH2的表達(dá)［15］，最近獲得了越來越多的關(guān)注。有研究報(bào)道它與注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、人格障礙、情緒調(diào)節(jié)異常等相關(guān)。杏仁核是情感、行為調(diào)節(jié)的關(guān)鍵部位，有研究發(fā)現(xiàn)TPH2 rs4570625（-703G／T）能夠影響杏仁核的反應(yīng)［16］。而且神經(jīng)影像學(xué)也提示在情緒刺激過程中的杏仁核活動(dòng)異常似乎與陽(yáng)性癥狀相關(guān)，特別是在偏執(zhí)型精神分裂癥患者中［17］。

Shiroiwa K等［18］并未發(fā)現(xiàn)位于 TPH2上的15個(gè)SNPs（包括rs4570625）的基因型或者等位基因頻率在病例組和對(duì)照組之間的差異，而且這些SNPs組成的單倍體也不與精神分裂癥存在相關(guān)聯(lián)系。Serretti A等［19］也未發(fā)現(xiàn)位于 TPH2上的六個(gè) SNPs（包括rs4570625）對(duì)抑郁癥、精神分裂癥診斷和治療的影響。1 476名受試者的預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) rs10784941G、rs4565946T、rs4570625-rs4565946G-C單倍體與精神分裂癥存在相關(guān)聯(lián)系，但在接下來的包括2 977名受試者的擴(kuò)大試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系［20］。

精神分裂癥是一組異質(zhì)性和多基因遺傳的疾病，特定的基因位點(diǎn)可能導(dǎo)致精神分裂癥特定的病理生理學(xué)改變和表型變異［21］。因此可以檢查TPH2基因變異是否與精神分裂癥的癥狀群相關(guān)。很多因素能導(dǎo)致精神分裂癥相關(guān)基因的研究進(jìn)展緩慢，主要原因之一可能是由于使用外表型的臨床診斷具有遺傳異質(zhì)性，因此，選取同質(zhì)的精神分裂癥亞型可能有助于易感基因的檢測(cè)［22］。

關(guān)于漢族人的研究發(fā)現(xiàn)位于TPH2上的rs4570625、rs7305115、rs4290270基因型頻率、等位基因頻率和單倍體在精神分裂癥患者和健康人之間分布并無(wú)差異，而rs4570625與陽(yáng)性和陰性綜合征量表（PANSS）的陽(yáng)性癥狀有相關(guān)性，說明TPH2 rs4570625可能對(duì)漢族精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀的發(fā)展發(fā)揮重要作用［23］。對(duì)漢族人的病例對(duì)照研究并沒有發(fā)現(xiàn)5個(gè)位于 TPH2啟動(dòng)子區(qū)域的 SNPs（rs4448731、rs6582071、rs7963803、rs4570625、rs11178997）在偏執(zhí)型精神分裂癥患者和健康人中等位基因和基因型頻率分布的差異。但是單倍體TAATA在偏執(zhí)型精神分裂癥患者出現(xiàn)的頻率高于對(duì)照組，說明位于TPH2啟動(dòng)子的常見基因變異能夠增加偏執(zhí)型精神分裂癥的易感性［24］。最近 TPH2 rs4570625（-703G／T）與漢族偏執(zhí)型精神分裂癥的研究也表明rs4570625G或rs4570625-rs11178997-rs11178998GTA在精神分裂癥患者中更為常見，而TTA在對(duì)照組中更常見［25］。

3.2 TPH2基因多態(tài)性與精神分裂癥患者攻擊行為的相關(guān)性研究 由 4個(gè) SNP（rs2171363、rs1386491、rs6582078、rs1352250）標(biāo)記的位于 TPH2上的單倍體GGTG很早就被認(rèn)為是精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)單倍體［26］，Perez-Rodriguez MM等［27］研究支持這一假說。他們的研究發(fā)現(xiàn)在歐洲白人邊緣性人格障礙患者中攜帶風(fēng)險(xiǎn)單倍體相比不攜帶的人群攻擊行為得分較高，通過邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)情緒不穩(wěn)定性是能夠預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)單倍體的唯一因素（正確率83.1%），研究者推測(cè)有可能是其他的臨床表現(xiàn)，包括沖動(dòng)性、攻擊性和抑郁是由情緒不穩(wěn)定性導(dǎo)致的。關(guān)于白種人的研究發(fā)現(xiàn)rs1843809、rs4570625與酒精依賴患者的攻擊行為相關(guān)［28］。Laas K等［29］對(duì) 1 176名研究對(duì)象的 TPH2 rs4570625（－703G／T）SNP與沖動(dòng)攻擊行為及精神分裂癥的關(guān)系進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)低頻率的TT基因型會(huì)影響被研究者與情緒相關(guān)的行為和性格。相比G基因攜帶者他們有較少的沖動(dòng)性、攻擊性、犯罪行為、ADHD相關(guān)的癥狀、抑郁和焦慮等，這一差異在男性童年和成年時(shí)期的攻擊行為尤為顯著。

4 小結(jié)

有關(guān)TPH1、TPH2與精神分裂癥及攻擊行為的關(guān)系存在爭(zhēng)議，在接下來的研究中需要注意以下幾個(gè)方面：（1）精神分裂癥和攻擊行為具有異質(zhì)性，其多種多樣的臨床表型可能會(huì)阻礙其遺傳基礎(chǔ)研究。因此，選取同質(zhì)的精神分裂癥亞型或攻擊表型可能有助于易感基因的檢測(cè)。（2）等位基因大多以單倍體形式存在的，是傳遞遺傳信息的最小的組合，在人群中穩(wěn)定的傳遞，因此基因疾病的單倍體分析更具有現(xiàn)實(shí)意義。（3）這些研究的不一致性的一個(gè)原因可能是人群的樣本量相對(duì)太小，由于沒有適當(dāng)?shù)姆椒ㄈナ占銐虻臉颖?，?duì)于質(zhì)量良好的小樣本的對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析是有一定意義的。（4）值得注意的是變異基因的等位基因在不同的種族分布不同，因此應(yīng)該在不同的種族中分析基因疾病的關(guān)系。