主動脈夾層引起癲癇的研究進展

陳莎，侯娟妮，馮健，鄧智琴，沈陽，何紅葉，楊雨雪，金冉陽，裴海峰

近年來，由于高血壓的發(fā)病率逐漸升高，主動脈夾層(aortic dissection，AD)患者也逐年增多。AD屬于心血管疾病中的危重急癥，具有潛在破裂的危險性[1-4]。AD的臨床癥狀不典型，發(fā)病急，進展快，病死率高，極易漏診、誤診、誤治[5-6]。由于AD可累及心臟升主動脈和主動脈弓，故能產(chǎn)生一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，癲癇是其中一種容易被忽視的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。當癲癇作為AD的癥狀尤其是首發(fā)癥狀時，可能掩蓋對AD的診斷，延誤其治療，故全面認識AD引起的癲癇具有重要臨床意義。本文主要對AD引起癲癇的相關概念、流行病學、分類、機制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療進行總結闡述。

1 AD引起癲癇的相關概念

AD是主動脈內(nèi)膜發(fā)生急性損傷，高速血流由撕裂口進入主動脈內(nèi)膜與中膜之間，形成一個假腔，隨著血液的不斷流入，假腔會沿著主動脈縱軸快速延伸，嚴重者可進展到腹主動脈及髂總動脈。隨著血液的灌入，假腔內(nèi)壓力逐漸增加，最終會導致主動脈壁破裂[7-8]。AD患者常表現(xiàn)為胸痛或背痛，疼痛多尖銳，呈刀割樣或撕裂樣，約10%的患者沒有疼痛，有約1/4的急性Stanford A型夾層患者表現(xiàn)為低血壓或休克，而在Stanford B型夾層患者中高血壓更為常見。當AD累及頸總動脈時，將導致血壓降低或血管狹窄，進而導致大腦缺血缺氧，引發(fā)口吐白沫、牙關緊閉、全身肌肉抽搐、呼吸急促、血壓升高、高熱大汗等常見的癲癇癥狀[9]。這些癥狀可以出現(xiàn)在AD的心血管系統(tǒng)癥狀之前或者伴隨AD心血管系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)而出現(xiàn)[10-11]。

2 AD的流行病學調(diào)查

基于人群的研究顯示，每年每10萬人中大約發(fā)生3例急性AD[1]，其中男性多于女性[12]。Clouse等[13]研究顯示美國Olmsted縣AD發(fā)病率為3.5/10萬人年；Meszaros等[14]研究發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病率約為2.9/10萬人年。AD的平均發(fā)病年齡為63歲，其中近段AD發(fā)病的高峰年齡為50～55歲，而遠段AD為60～70歲。此外，我國AD的發(fā)病率遠高于歐美國家，且發(fā)病年齡較低[15]。AD的發(fā)病率隨生理和晝夜的變化而變化。據(jù)報道，在冬季AD的發(fā)病高峰時間為早晨，而其他急性心血管疾病中也有類似報道，考慮可能與血壓的晝夜變化有關[1]。Meszaros等[14]的流行病學調(diào)查顯示AD的及時診斷和治療尤其重要。

3 AD的分類

AD分類方法較多。根據(jù)癥狀出現(xiàn)時間的長短可將AD分為急性AD和慢性AD，病程＜2周者為急性，＞2周者為慢性[16]。主動脈夾層分類方法較多，根據(jù)內(nèi)膜破口位置及夾層累及的范圍，分為Stanford分型和DeBakey分型。DeBakey又分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，DeBakeyⅠ型為升主動脈及降主動脈均受累，Ⅱ型僅升主動脈受累，Ⅲ型僅降主動脈受累。Stanford 又分為A型和B型，不論破口位置，只要累及升主動脈即為Stanford A型，而Stanford B型僅累及左鎖骨下動脈起始部遠端的降主動脈。此外，按內(nèi)膜撕裂形式可將AD分為5型。1型：經(jīng)典AD，包含真腔和假腔；2型：血管壁內(nèi)水腫(intramural hematoma，IMH)；3型：主動脈壁膨脹導致的微小AD；4型：穿透性動脈粥樣硬化性潰瘍(penetrating atherosclerotic ulcer，PAU)；5型：醫(yī)源性或創(chuàng)傷性AD[15]。

4 AD的發(fā)病機制

4.1 高血壓 高血壓被認為是AD的重要危險因素[17]。70%～90%的AD患者中存在高血壓，遠端AD患者中高血壓則更為常見。血壓持續(xù)增高時，由于剪切力對主動脈壁施加了一個長軸應力，增加了主動脈壁分層的傾向。同時，由于滋養(yǎng)血管的血流減少，導致主動脈中膜的外部缺血，硬度增加，產(chǎn)生一個層內(nèi)剪切力，對夾層的發(fā)生也有重要作用[16]。此外，高血壓影響了主動脈壁的構成，導致細胞外基質(zhì)降解加速、彈性組織溶解以及膠原透明樣變，最終可引起內(nèi)膜破裂[18]。除高血壓外，遺傳因素(Marfan綜合征、Ehler-Danlos綜合征、Loeys-Dietz綜合征、主動脈瓣二葉畸形)、炎癥[炎癥細胞和炎癥因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)、骨橋蛋白、單細胞趨化蛋白]、血管緊張素Ⅱ、外傷、缺氧和氧化應激、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征也是引起AD的重要因素[3]。

4.2 主動脈粥樣硬化性潰瘍破裂 AD大部分是因為主動脈粥樣硬化性潰瘍破裂，血液流入破口內(nèi)，或者是滋養(yǎng)動脈中膜的血管破裂形成壁內(nèi)血腫。目前普遍認為，AD在已經(jīng)發(fā)生內(nèi)膜撕裂或中層血腫后，血管內(nèi)血液流動作用于血管壁的力使剝離的血腫繼續(xù)蔓延，其影響因素包括血液的黏度、血壓、速度(剪切力)、渦流、脈搏波的陡峭度、周圍動脈的阻力和后負荷度[16]。AD形成的分子機制較為復雜，至今尚未完全闡明，但有研究顯示MMP在AD的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。MMP主要由平滑肌細胞合成，與正常主動脈相比，AD患者主動脈中層平滑肌細胞的密度沒有變化，也沒有平滑肌細胞凋亡的表現(xiàn)，但是超微結構研究發(fā)現(xiàn)，中層平滑肌細胞的骨橋蛋白表達增強，表明平滑肌細胞的功能由收縮功能轉(zhuǎn)向合成功能。免疫組織化學研究表明，在AD入口處的內(nèi)膜、中膜和鄰近的主動脈壁等部位，平滑肌細胞胞質(zhì)中MMP-1表達增強，內(nèi)膜平滑肌細胞胞質(zhì)中MMP-22和MMP-29表達也較遠隔部位增強，夾層入口和鄰近主動脈壁平滑肌細胞胞質(zhì)中基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)和TIMP-2表達也較遠隔部位和正常主動脈增強，提示AD的發(fā)生與主動脈某段平滑肌細胞MMP活性改變導致的主動脈壁脆弱有關，這一變化也可能與血流動力學因素密切相關[19]。

4.3 AD引起癲癇的主要機制 AD引起癲癇的機制主要有以下幾個方面：①Stanford A型AD主要累及升主動脈，導致血管狹窄以及低血壓，因此腦部血流灌注減少；②AD形成的栓子可能在腦部形成局部栓塞，造成局部或大面積的大腦缺血缺氧；③大腦缺血缺氧導致氨基酸類[谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、甘氨酸、天冬氨酸、?；撬醈、單胺類遞質(zhì)(多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺)及乙酰膽堿等遞質(zhì)傳遞異常，使神經(jīng)沖動的傳遞發(fā)生了變化[20]。大量研究表明，GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，有3種不同的GABA受體，即GABAA受體、GABAB受體和GABAC受體。GABAA受體是腦內(nèi)最為普遍的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體，與癲癇的關系最為密切。既往研究顯示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的早期，GABA作用于突觸后神經(jīng)元的GABAA受體，使細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，最終使突觸后神經(jīng)元去極化，從而增加了神經(jīng)元的興奮性[21]。由此可見，AD誘發(fā)癲癇可能是通過影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，進而導致神經(jīng)元異常同步放電，擾亂了神經(jīng)傳遞的正常模式，使腦電圖上出現(xiàn)放電紊亂(腦電圖發(fā)作)，而癲癇產(chǎn)生的不同征象取決于癲癇發(fā)作的起源部位(癲癇病灶或區(qū)域)及連接部位?；趦蓚€神經(jīng)元之間通信模型的研究顯示，癲癇發(fā)作往往起源于癲癇灶內(nèi)興奮增強或抑制減弱，其產(chǎn)生、傳播或終止發(fā)作可由不同的神經(jīng)網(wǎng)絡參與[22]。

5 AD的臨床癥狀

約96%的AD患者臨床表現(xiàn)為突發(fā)、急起、劇烈、呈撕裂樣或刀割樣的疼痛，且疼痛很少放射至頸、肩或手臂等部位。不同類型的AD破裂后疼痛的部位不同，Stanford A型最常見的是前胸痛，Stanford B型最常見背痛和腹痛[12]。同時，AD伴隨著雙上肢或者單側(cè)上下肢的血壓和脈搏差異[23]。此外，AD可見咯血、呼吸困難等肺部癥狀；部分患者可發(fā)生胰腺炎或急性腎功能異常；小于5%的AD患者可發(fā)生腸系膜動脈缺血，臨床可表現(xiàn)為不典型腹痛，但有40%的患者無腹痛。AD患者神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥發(fā)生率為15%～40%[15]，而癲癇占神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的3%[24]。以癲癇為首發(fā)癥狀的AD常被忽視而導致診斷延遲或誤診，引起嚴重的后果。當AD患者發(fā)生癲癇時，會出現(xiàn)一系列交感神經(jīng)過度活躍的癥狀，如口吐白沫、牙關緊閉、陣發(fā)性高熱、出汗、呼吸急促、心率增快、肌張力升高、尿失禁、意識水平改變等[11]。此外，部分患者還可能出現(xiàn)Babinski征陽性[25]。由于大劑量β受體阻滯劑的使用，可能不會出現(xiàn)心動過速[11]。隨著時間的推移，患者逐漸出現(xiàn)心動過緩，嚴重的低血壓，氧飽和度下降，肌張力下降，深反射消失，瞳孔散大及對光反射消失等[10]。部分患者可發(fā)生存在于整個病程的偏癱并伴隨上肢無意識彎曲和肩部疼痛[10,23]。AD患者的癲癇癥狀很容易被一些小的刺激誘導，如氣管插管和更換傷口敷料等[11]。因此，雖然避免這些刺激因素較為困難，但需要時刻保持警惕[18]。

6 AD引起癲癇的診斷

AD引起的癲癇的診斷與其他癲癇人群的診斷原則并無不同，但患者可能因有意識障礙、認知缺損或失語等原因，無法描述及記憶起發(fā)作事件，易導致誤診、漏診。另一方面AD患者可能存在多種合并癥，如心血管疾病、糖尿病、高脂血癥等，故在診斷過程中應注意與短暫性腦缺血發(fā)作、暈厥、低血糖及其他藥物或代謝障礙等原因所致的癥狀性癲癇發(fā)作相鑒別。

6.1 腦電圖檢查 腦電圖檢查可評估患者腦部的放電情況。局灶性慢波、彌漫性慢波及腦電圖正常者，癲癇發(fā)作的危險性相對較低。相反，腦電圖中有一側(cè)或兩側(cè)各自獨立的周期性癲癇樣放電者，癲癇發(fā)作的可能性較高。如腦電圖中有局限性棘波，癲癇發(fā)作的危險性極高。雖然腦電圖具有十分重要的作用，但也有患者在癲癇發(fā)作時腦電圖顯示為正常[11]。因此，AD患者行腦電圖檢查并不能完全確診是否有癲癇，但對預測癲癇的發(fā)生仍有重要作用。對于喪失意識的癲癇患者，可采用格拉斯哥評分評估疾病的嚴重程度[26]。此外，可行腦部CT和MRI檢查，但是由于AD引起的癲癇主要是由于大腦缺血缺氧導致的，腦部CT及MRI檢查結果往往無明顯異常，因此，腦部CT和MRI的作用主要是與其他腦部器質(zhì)性疾病引起的癲癇相鑒別[10]。

6.2 其他電生理及影像學檢查 當懷疑AD時，進行心電圖檢查十分必要，因為AD引起胸痛的患者可產(chǎn)生ST段壓低，需要與非ST段抬高型心肌梗死鑒別，否則將引起誤治等嚴重后果[27]。經(jīng)胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography，TTE)、經(jīng)食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)可動態(tài)、直觀地觀察主動脈剝脫內(nèi)膜的運動，探測真假腔內(nèi)血流速度的分層，并可能提供血流動力學方面的信息。X線胸片可作為AD的篩選技術，其主要征象是上縱隔或者主動脈弓降部擴張增寬，邊緣模糊。胸部CT是目前最為常用的AD影像學診斷方法，但根據(jù)CT影像對確定AD的破裂口、分支血管情況以及是否有主動脈瓣關閉不全較為困難。MRI是一種非侵入性的影像學檢查，其敏感性和特異性高于CT，可幫助準確判斷AD的類型，并且能顯示破口位置、主動脈反流、胸腔積液及主動脈瓣的情況，但不能用于已安裝人工起搏器及其他金屬植入物的患者。主動脈造影能清晰地顯示主動脈、分支血管有無受累、假腔內(nèi)血栓形成、主動脈瓣反流及冠狀動脈有無病變[16]，是一種精確的檢查方法。大多數(shù)疑似急性AD的患者均需進行各種檢查，包括心電圖、超聲心動圖、X線胸片、CT和MRI。但心電圖和胸片的敏感性及特異性太低，無法確定或排除診斷[1]。TEE和MRI診斷的平均敏感性和特異性均超過95%，在高檢出概率的情況下，MRI顯示AD的情況略好于TEE[1]。長期以來，主動脈造影一直被認為是診斷AD的金標準，其特異性和敏感性分別為93%～95%和85%～98%[16]。此外，實驗室檢查對AD的診斷也具有一定作用。AD患者的生化檢查顯示D-二聚體和肌酐明顯增高[28]，血氣分析顯示患者存在代謝性酸中毒[10]。

由于癲癇是腦部異常放電的結果，所以癲癇的診斷主要依靠典型的臨床表現(xiàn)和異常的腦電圖。當AD以癲癇為癥狀尤其是首發(fā)癥狀時，往往會被醫(yī)生忽略而延誤AD的診斷，因此，對癲癇患者存在AD的可能性時刻保持警惕非常重要。

7 治 療

7.1 危急情況的搶救 由于AD引起的癲癇主要是大腦缺血缺氧導致的，無顯著的器質(zhì)性病變，因此主要采用對癥治療。當AD引起癲癇發(fā)作時，僅給予可樂定無明顯效果，只有采用溴麥角環(huán)肽(多巴胺-2受體的選擇性激動劑)合并嗎啡才能控制這一癥狀。此外，有必要行氣管插管(保持持續(xù)的通氣狀態(tài))，同時給予丙泊酚、神經(jīng)松弛劑、苯二氮卓類等藥物[11]。當出現(xiàn)低血壓時，給予氫-乙基淀粉和血管加壓素有助于升高血壓[10]。

7.2 危險因素的控制 對于AD的治療，首先是控制升高的血壓。生活方式與高血壓有很大的關系，如飲酒、鹽攝入過多、體力活動減少、超過正常水平的體重指數(shù)，以及恐懼、緊張、憤怒、憂郁等情緒均是高血壓的重要危險因素。許多疾病與高血壓也有密切的關系，如高尿酸血癥、高脂血癥與高血壓的發(fā)生呈正相關，糖尿病和高血壓呈現(xiàn)群集現(xiàn)象[29]。因此，控制或避免以上危險因素是使血壓維持在正常水平的重要手段。當血壓持續(xù)升高時，有必要進行早期、規(guī)律、終身的藥物治療?？蓡为毣蚵?lián)合使用鈣通道阻滯劑、腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑、噻嗪類利尿劑、α或β受體阻滯劑等降低血壓[30]。

7.3 主動脈夾層的治療 對于AD，外科手術是最重要的治療方法。Stanford A型AD外科治療的主要目的是預防可能導致心包填塞和死亡的心包積液。同時，AD導致的主動脈反流和冠狀動脈阻塞的突然發(fā)作需要緊急的外科手術，手術的主要方法是切除升主動脈有內(nèi)膜撕裂的部分，并用復合材料替代。當主動脈瓣仍保持完好時，可采用介入操作。當撕裂累及主動脈弓或降主動脈時，由于不可能切除整個受累的動脈內(nèi)膜，因此需要部分或完全的動脈弓代替。Stanford B型AD外科治療的主要目的是減少AD引起的頑固性疼痛、快速擴展的膜內(nèi)血腫或主動脈周或縱膈血腫等危及生命的并發(fā)癥。其他并發(fā)癥如主動脈重要分支嚴重缺血等可采用支架介入治療或?qū)Ч芤龑У拈]塞性薄板開窗術，以改善大動脈遠端真腔血流，若該方法不能減輕癥狀，則仍然需要外科手術治療。但有研究顯示對于沒有并發(fā)癥的AD患者，外科手術治療并未顯示出比介入治療更有優(yōu)勢。對于一些病情復雜的AD，介入治療正在逐漸地代替外科手術治療[31]。

8 展 望

AD引起的癲癇雖然少見，但是早期且準確地通過癲癇癥狀診斷出AD可以顯著提高患者的生存率。在無器質(zhì)性腦部疾病的癲癇患者中，進行X線胸片或者TTE或TEE檢查對于AD的檢出具有重要價值。AD破裂時的病死率極高，除了早期診斷并行手術治療外，早期預防AD的發(fā)生更為重要。保持良好的生活習慣，勤鍛煉，保持健康的體重等可以有效地避免AD的發(fā)生，而對于可能引起AD的遺傳因素(如Marfan綜合征等)，應該定期地行X線胸片等檢查，以盡早檢出主動脈的異常情況并進行處理。目前報道的AD誘發(fā)癲癇的病例數(shù)不多，但大多數(shù)患者因漏診而死亡，臨床醫(yī)生應引起重視。

總之，由于AD引起的癲癇可增加AD患者的死亡風險，但目前并未引起醫(yī)生和患者足夠的重視，因此在患者發(fā)生癲癇時應考慮AD的可能性，以盡早診出AD并予以規(guī)范化和個體化的治療。