曲妥珠單抗靶向治療胃癌的研究進(jìn)展

彭 馳,喬麗盼·葉克木,宋 洋,李?；?朱力德孜·金恩斯汗,崔小鵬綜述,齊 玲審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院:1.2015級(jí)臨床本科2班；2.病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室，吉林 吉林 132013)

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。全世界每年胃癌發(fā)病人數(shù)近百萬，在中國其發(fā)病率居第4位[1]。胃癌早期癥狀不明顯，易錯(cuò)過最佳治療時(shí)間，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，化療就成為治療的主要手段，但化療的毒副作用極強(qiáng)且不能明顯改善患者的愈后[2]。分子靶向治療是以癌變細(xì)胞的原癌基因產(chǎn)物或其信號(hào)傳導(dǎo)通路過程中的關(guān)鍵分子作為靶點(diǎn)[3]，設(shè)計(jì)特異性治療抗體藥物。應(yīng)用這些靶向抗體治療時(shí)，抗體會(huì)與體內(nèi)的癌變位點(diǎn)發(fā)生特異性地結(jié)合，直接專一殺死腫瘤細(xì)胞而不波及周圍正常的組織細(xì)胞。晚期胃癌化療中曲妥珠單抗靶向結(jié)合人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor，Her-2)在臨床上得到了很大的應(yīng)用進(jìn)展。

1 人表皮生長因子受體-2

Her-2屬于ERGF家族，它位于17號(hào)染色體上，編碼的產(chǎn)物為跨膜糖蛋白。Her-2與配體結(jié)合的部位位于細(xì)胞外，胞內(nèi)具有酪氨酸激酶的活性[4]。當(dāng)Her-2與配體結(jié)合后，發(fā)生二聚化，胞漿內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)會(huì)發(fā)生自身磷酸化而被激活。Her-2基因也是一種原癌基因，它參與細(xì)胞的分裂、分化等活動(dòng)，并且與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有著密不可分的關(guān)系[5]。有數(shù)據(jù)表明，胃癌細(xì)胞Her-2基因擴(kuò)增或蛋白質(zhì)高表達(dá)的比例為8.2%～36.6%，其中，中國患者胃癌Her-2高表達(dá)比例可以達(dá)到12.1%[6]。Her-2作為曲妥珠單抗(trastuzumab)在胃癌細(xì)胞上的結(jié)合靶點(diǎn)，可以控制中晚期胃癌的病情發(fā)展,曲妥珠單抗使用已得到臨床認(rèn)同。

2 曲妥珠單抗的作用機(jī)制及不良反應(yīng)

曲妥珠單抗是由重組DNA衍生，具有人源化的糖蛋白IgG1型單克隆抗體，由培養(yǎng)在無菌培養(yǎng)基中的中國倉鼠卵巢細(xì)胞CHO產(chǎn)生。曲妥珠單抗能特異性地作用于Her-2細(xì)胞外相應(yīng)的區(qū)域，與Her-2結(jié)合綁定，阻止Her-2的異源二聚化，從而阻斷信號(hào)向下轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及擴(kuò)散。

曲妥珠單抗通過多方面來發(fā)揮其抗癌作用。當(dāng)曲妥珠單抗與ErbB2受體的胞外段特異性結(jié)合，將阻斷其Her-2形成同源二聚體，Her-2胞外區(qū)域切割受到抑制，同時(shí)將阻斷其余的ErbB受體P95結(jié)構(gòu)域的組成性激活，形成異源二聚化[7-8]。曲妥珠單抗與細(xì)胞結(jié)合后會(huì)阻斷磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制蛋白激酶B的活化，并上調(diào)細(xì)胞膜上PTEN蛋白的表達(dá)[9]。曲妥珠單抗進(jìn)入人體后，血管內(nèi)皮生長因子的生成受到抑制會(huì)使凝血酶敏感蛋白-1的表達(dá)受到影響，下調(diào)微血管的密度[10]。阻止由放療等因素造成的腫瘤細(xì)胞非程序性DNA合成，同時(shí)細(xì)胞會(huì)被阻滯處于G1期，抑制蛋白將被積累與活化，蛋白依賴激酶2的活性下降或受到抑制[11]。藥物作用于機(jī)體后，會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)，NK細(xì)胞被激活，同時(shí)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用參與輔助。曲妥珠單抗聯(lián)合用藥治療時(shí)會(huì)增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞殺傷作用，從而使效果更加的明顯[12]。

SEIDMAN[13]等發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗在治療的過程中會(huì)產(chǎn)生毒性，而這些毒性物質(zhì)可能給人體帶來危害。產(chǎn)生的主要不良反應(yīng)是心臟毒性[14]，還可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的輸注反應(yīng)，如：腹脹、嘔吐、呼吸道感染、呼吸功能不全、皮膚瘙癢等[15]。因此，采用聯(lián)合用藥以減輕曲妥珠單抗治療胃癌的毒副反應(yīng)，同時(shí)提高治療的順應(yīng)性。

3 曲妥珠單抗聯(lián)合用藥

3.1 TOGA實(shí)驗(yàn)

目前，根據(jù)Van CUTSEM等在2009年的ASCO會(huì)議上報(bào)道的TOGA試驗(yàn)，是迄今為止第一個(gè)能證明靶向治療可以延長晚期胃癌患者生存時(shí)間的全球大型Ⅲ期臨床研究[16]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)合曲妥珠單抗治療中晚期胃癌的化療方案可使整體有效率達(dá)到35%～44%[17]，由此證實(shí)曲妥珠單抗治療局部晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性Her-2陽性胃癌有較好療效。此外，多項(xiàng)研究[18]證實(shí)了曲妥珠單抗聯(lián)合5-Fu/卡培他濱+順鉑以外的多個(gè)化療方案在治療中晚期胃癌上均有突出的成效。

3.2 曲妥珠單抗+SP方案

FLAGS是針對(duì)晚期胃癌一線治療的研究[19-20]，也是一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)研究旨在證明，在西方晚期胃癌患者中，S-1+DDP方案的安全性優(yōu)于5-FU+DDP方案[21]。同時(shí)，HERBIS-1臨床研究[22]顯示，使用S-1聯(lián)合順鉑(SP)+曲妥珠單抗聯(lián)合治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌時(shí)，治療的有效率可高達(dá)68%，并且較少患者會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生抵抗。此研究在一定的程度上表明了曲妥珠單抗+SP的聯(lián)合化療方案[18]在抑制中晚期胃癌細(xì)胞的增殖上有良好的應(yīng)用前景。

3.3 曲妥珠單抗+紫杉醇

對(duì)于一線治療失敗的患者，紫杉醇成為了二線靶向治療Her-2陽性胃癌患者常用的聯(lián)用化療藥。因?yàn)楫?dāng)紫杉醇接觸到細(xì)胞時(shí)，微管會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積聚，積聚在一起的微管能夠中斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，阻止癌細(xì)胞的增殖。DAI等[23]回顧性分析表明，既往未接受過曲妥珠單抗治療或者已接受治療但治療失敗的患者，在二線治療中應(yīng)用曲妥珠單抗加紫杉類藥物，會(huì)得到一定的治療效果。而這一結(jié)果也得到了多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)JFMC45-1102研究的驗(yàn)證[24]。

4 總結(jié)和展望

曲妥珠單抗的聯(lián)合用藥治療中晚期胃癌是目前臨床治愈效果較好的一種方案，并且也是國際已經(jīng)允許的治療手段。曲妥珠單抗與其他靶向藥物聯(lián)合使用的作用效果是雙向協(xié)同增強(qiáng)的，因此該治療方案成為了加強(qiáng)中晚期胃癌治療療效的新手段。曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時(shí)，雖然其毒副反應(yīng)比單純使用曲妥珠單抗小，但其安全性仍有待考究。并且從大體程度上來說，臨床治愈成功的數(shù)目不多，而患者也沒有達(dá)到總生存期獲益的目的。隨著胃癌分子的生物學(xué)的不斷深入研究，更多的未知治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，而相應(yīng)的治療藥物會(huì)被研發(fā)出來，將給晚期胃癌患者帶來更大的希望。