益氣養(yǎng)陰解*毒法治療晚期非小細(xì)胞肺癌的優(yōu)勢及實踐思路

★ 胡夢迪 左武琪 劉林濤 方志軍（.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 南京 20028；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南京 20028）

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署（IARC）2018年2月實況報道的癌癥報告及《2017中國腫瘤登記年報》顯示：近3年全球肺癌死亡患者已超169萬例，其新發(fā)病例及死亡病例均居惡性腫瘤第一位。預(yù)計到2025年，我國肺癌患者總數(shù)將達(dá)到100萬，成為世界第一肺癌大國［1］。在全球肺癌的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中顯示，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%，其中超過65%的患者處于局部晚期或者轉(zhuǎn)移階段［2］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療晚期NSCLC的手段主要包括以放化療和靶向治療為主的全身治療，但是毒副反應(yīng)及指征的限制導(dǎo)致其不能廣泛適用于晚期NSCLC患者。此外，單純的放化療或靶向治療雖然可以有效控制病情，但緩解期短，不能明顯延長患者總生存期［3］。晚期NSCLC治療的目的主要是提高生存質(zhì)量和延長生存期［4］。中醫(yī)藥在晚期NSCLC的綜合治療中具有顯著優(yōu)勢，氣陰兩虛為晚期NSCLC的基本病機。中醫(yī)認(rèn)為“未可治者，不得其術(shù)也”［5］。筆者在臨床跟診中發(fā)現(xiàn)運用益氣養(yǎng)陰解毒法治療晚期NSLCL不僅能緩解患者臨床癥狀、穩(wěn)定瘤灶，還能減輕放化療和靶向治療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)，實戰(zhàn)療效顯著，推廣以饗同道。

1 中醫(yī)學(xué)對晚期NSCLC的認(rèn)識

1.1 氣陰兩虛是晚期NSCLC的主要病機 肺癌屬于中醫(yī)學(xué)“肺積”“咯血”等范疇。古代醫(yī)籍雖無“肺癌”病名，但有大量類似肺癌臨床表現(xiàn)的肺臟疾病記載。如清·沈金鰲在《雜病源注犀燭》中曰：“邪積胸屮，阻塞氣近氣不宣通，為痰為食為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成行而有塊?！备攀隽朔畏e產(chǎn)生的病因病機。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺癌的發(fā)生以正氣虧虛、臟腑氣血陰陽失調(diào)為基礎(chǔ)，邪毒乘虛內(nèi)侵，積滯于肺，導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰濁日益積聚漸成腫塊，最后虛、毒、痰、瘀互為因果，虛實錯雜。肺癌的病理類型確定后仍會出現(xiàn)證候演變，所以肺癌的中醫(yī)辨證分型與其病理類型并無聯(lián)系，而是與肺癌發(fā)展的不同階段相關(guān)［6］。當(dāng)前中醫(yī)學(xué)在關(guān)于晚期NSCLC的辨證分型方面尚有爭議，但在晚期NSCLC的病機方面存在共識。NSCLC發(fā)病因氣血陰陽失衡、臟腑功能失調(diào)、肺失宣降、樞機不利、運化不暢導(dǎo)致氣滯痰阻、血停成瘀、漸成癌毒，正邪相爭，正不勝邪而成邪始勝正漸衰之局。癌毒與熱毒、血瘀、痰濁等病理因素日漸搏結(jié)而形成腫塊。瘤體形成，則掠奪精氣以自養(yǎng)，耗氣傷陰，導(dǎo)致機體迅速衰弱，正氣虧虛而愈加無力抗癌，癌毒更甚則愈傷正氣，最后至難以回復(fù)之惡境，病及晚期則氣陰兩虧。正如《靈樞·百病始生》篇曰：“壯人無積，虛則有之?！倍鳱SCLC患者一經(jīng)確診，多為晚期，實乃肺癌患者之困境，經(jīng)放化療、靶向治療后氣陰更損，亦為臨床醫(yī)師之羈絆。

1.2 益氣養(yǎng)陰解毒法是晚期NSCLC主要治法 辨證論治是中醫(yī)學(xué)理論體系的核心，在準(zhǔn)確辨證的基礎(chǔ)上才能明確符合疾病的正確治法。晚期NSCLC以氣陰兩虛為主要病機，在氣陰兩虛的基礎(chǔ)上兼有熱毒、瘀血、痰濁等有形實邪的積聚，而形成以本虛標(biāo)實、虛實錯雜為特點的疾病。晚期NSCLS患者雖然病情較重，病機錯雜，但是不外乎以氣陰兩虛為基礎(chǔ)，表現(xiàn)為氣陰兩虛、癌毒內(nèi)結(jié)的臨床特點。治療上應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、解毒抗癌為根本治療大法。此外，晚期NSCLC患者多選擇放化療或靶向治療以控制腫瘤進(jìn)展。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放療屬于火熱毒邪，最易耗傷人體氣陰；化療也有損傷臟腑氣血的毒副反應(yīng)［7］。尤其是老年晚期NSCLC患者，腎精虧虛，氣血陰液不足，癌毒更損機體氣陰。晚期NSCLC的臨床表現(xiàn)主要以咳嗽、少痰或痰中帶血、氣急、咯血、自汗盜汗、氣短乏力、口干、神疲為主的正虛癥狀［8］，兼以熱毒、血瘀、痰濁為特點的邪實癥狀，因此益氣養(yǎng)陰治療之法應(yīng)貫穿晚期NSCLC診治始終，在益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上加以清熱解毒、活血化瘀、化痰消積、抗癌抑瘤等解毒之法。

2 益氣養(yǎng)陰解毒法治療晚期NSCLC的優(yōu)勢

2.1 益氣養(yǎng)陰解毒法治療晚期NSCLC的現(xiàn)代臨床研究 現(xiàn)有大量臨床研究證明，益氣養(yǎng)陰解毒法在提高近期療效、改善中醫(yī)臨床癥狀、增強免疫功能方面具有良好的療效。近期療效的主要評價標(biāo)準(zhǔn)就是實體瘤大小的變化，將瘤體大小變化分為4種情況：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病變進(jìn)展（PD）以及病變穩(wěn)定（SD），詳見RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)［9］。運用益氣養(yǎng)陰解毒法治療晚期NSCLC可將患者實體瘤大小有效控制在病變穩(wěn)定及部分緩解這兩種狀態(tài)，其臨床獲益明顯優(yōu)于普通維持治療患者［10］。中醫(yī)臨床證候的評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)晚期NSCLC氣陰兩虛的臨床表現(xiàn)，采用癥狀積分法記錄，參照證候療效標(biāo)準(zhǔn)［11］將治療效果分為顯著改善、部分改善、無改善，其中顯著改善加部分改善為有效病例，計入有效率，運用益氣養(yǎng)陰解毒法治療晚期NSCLC的氣陰兩虛證候改善率明顯高于普通化療患者［12］。益氣養(yǎng)陰解毒法治療晚期NSCLC患者主要通過增加NK細(xì)胞、CD4+/CD8+以及血清IL-2水平以發(fā)揮增強免疫功能的作用。以T細(xì)胞為主導(dǎo)的細(xì)胞免疫是機體抗腫瘤的主要方式，晚期NSCLC患者免疫功能低下，細(xì)胞免疫不能有效發(fā)揮抗腫瘤作用，益氣養(yǎng)陰解毒法通過增強T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能有效改善了腫瘤患者的預(yù)后情況［13］。

2.2 益氣養(yǎng)陰解毒法聯(lián)合靶向藥物治療晚期NSCLC 我國肺癌患者表皮生長因子受體（EGFR）基因突變率達(dá)38.1%［14］，EGFR同樣是NSCLC的高頻驅(qū)動基因。2017年肺癌NCCN指南明確指出，EGFR基因突變型NSCLC患者的一線治療方案以靶向治療為首選，對于化療不耐受的晚期NSCLC患者而言，靶向治療也是控制病情、改善預(yù)后的主要治療手段。靶向治療主要以EGFR抑制劑為主，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑類和西妥昔單抗、帕尼單抗等單抗類［15］，靶向藥物的出現(xiàn)為晚期NSCLC的治療提供了新的突破口。有研究表明，靶向治療不僅能避免免疫抑制、骨髓抑制、肝腎損害等化療的毒副作用，減輕晚期NSCLC患者痛苦，還能更好地提高患者的生存質(zhì)量并延長生存期。然金無足赤、白璧微瑕，靶向治療的不良反應(yīng)如皮疹、腹瀉等也是臨床亟待解決的問題。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，靶向藥物所引起的紅疹、皮膚瘙癢、干燥等皮疹表現(xiàn)屬于“藥毒”范疇［16］。對于晚期NSCLC患者而言，靶向藥物的燥熱之性更傷氣陰，益氣養(yǎng)陰解毒法既能補其氣陰，還能通過清熱解毒之品解其燥熱之毒，解毒抑癌。靶向藥物屬于攻伐之品，易傷及脾胃氣機，導(dǎo)致脾胃升降功能失司、運化不足而出現(xiàn)泄瀉，瀉久則傷陰，益氣養(yǎng)陰法通過補益脾胃氣陰，以復(fù)脾升胃降，益氣則分利有度而泄瀉自止，養(yǎng)陰則氣血有源而生化無窮。

2.3 益氣養(yǎng)陰解毒法聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 雖然靶向治療是EGFR基因敏感型晚期NSCLC一線治療手段，但是化療仍然是靶向治療失敗晚期NSCLC患者的首要選擇。目前治療晚期NSCLC公認(rèn)的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案是含鉑兩藥聯(lián)合方案，即以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)與紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、長春瑞濱等藥的聯(lián)合用藥。標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥化療方案的有效率為30%～40%，一年生存率約40%左右［17］?；熕幬镌斐傻娜矸磻?yīng)、骨髓抑制、免疫抑制、腎毒性等毒副作用是晚期NSCLC患者不能耐受化療的主要原因，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量，甚至因此放棄化療［18］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為晚期NSCLC以氣陰兩虛為主要病機，兼以熱毒、瘀血、痰濁等形成虛實夾雜的復(fù)雜病情?；熕庪m然具有殺滅癌毒、減輕痰濁等有形實邪的作用，但是其熱毒特性也有耗傷患者氣陰之弊，其毒副作用進(jìn)一步損傷正氣，氣陰虧虛無力活血化瘀，從而加重氣短神疲、口燥咽干、自汗盜汗、消瘦、舌紅少苔、脈細(xì)無力等氣陰虧虛之證，甚至出現(xiàn)舌質(zhì)紅絳、紫紅或有瘀斑等正虛瘀結(jié)之證［19］。氣陰兩虛的病機貫穿晚期NSCLC化療始終，益氣養(yǎng)陰解毒法通過補益氣陰以扶正抗癌，活血消癥以解毒祛邪，扶正祛邪兩不誤，正氣得復(fù)邪毒去。

3 益氣養(yǎng)陰解毒法治療晚期NSCLC的實戰(zhàn)思路

3.1 扶正為本、氣陰兼顧 晚期NSCLC是以正氣虧虛為基礎(chǔ)，因虛致實、本虛標(biāo)實的疾病，氣陰兩虛是其基本病機，益氣養(yǎng)陰是治療晚期NSCLC的基本治法。益氣養(yǎng)陰解毒法中的扶正藥包括補氣藥和補陰藥，晚期NSCLC其病位在肺，與脾、腎相關(guān)，補益藥應(yīng)以補肺、脾、腎之氣陰為主?，F(xiàn)代藥理研究表明，本類藥物具有的細(xì)胞毒［20］、抗腫瘤轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［21］等作用以治療腫瘤，通過升高白細(xì)胞［22］、增強巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞功能以提高機體免疫功能［23］。此外，本類藥物還具有調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、內(nèi)分泌及消化道的功能，對改善晚期NSCLC患者臨床癥狀發(fā)揮重要的作用。運用益氣養(yǎng)陰法治療晚期NSCLC，臨床實戰(zhàn)常用人參、黨參、太子參、西洋參主入肺脾二經(jīng)，補脾益肺，養(yǎng)陰益氣，其中人參為補脾氣之要藥，兼補益肺腎，尤適于晚期NSCLC肺脾氣虛、腎不納氣之證；氣陰不足之輕證，黨參可替之；西洋參性涼，具有補氣養(yǎng)陰，清熱生津之效，用于氣陰兩傷兼有熱者；太子參清補之力不及西洋參，氣陰虧虛而熱不盛者宜之。黃芪能補肺脾之氣，益衛(wèi)固表，生津養(yǎng)血，常與上述參類相須使用以增強補脾益肺之力；白術(shù)、山藥相配可補氣健脾、生津益肺，其中山藥可平補肺脾腎之氣陰，為晚期NSCLC的調(diào)補佳品。此外，甘草、五味子、紅景天、靈芝也具有補脾益肺滋腎、止咳化痰平喘等效果，扶正祛邪以治療晚期SNCLC。補陰藥中南北沙參均入肺胃二經(jīng)，養(yǎng)陰清肺、益胃生津，結(jié)合南沙參獨有的化痰益氣之效，二藥相配用于治療晚期NSCLC出現(xiàn)陰虛肺熱、干咳少痰、咽干咯痰等癥狀。麥冬養(yǎng)陰潤燥、清肺生津；天冬滋腎降火、清心除煩，二藥常與白芍相伍，上以清潤心肺、中以補益脾胃、下以滋養(yǎng)肝腎，三藥合用使陰液得復(fù)、生化不絕。晚期NSCLC患者肺脾氣陰虧虛日久病及肝腎，且腎陰亦稱為元陰，是一身陰氣之根本，滋陰益腎而金水相生。枸杞子、女貞子、墨旱蓮、桑葚子主入肝腎二經(jīng)，滋補肝腎，養(yǎng)血生津，可有效緩解晚期NSCLC患者腰膝酸軟、眩暈耳鳴、潮熱盜汗等肝腎陰虛之證；龜板、鱉甲為血肉有情之品，性味咸寒，滋陰潛陽，退熱除蒸，適用于晚期NSCLC陰虛潮熱、骨蒸盜汗、陰虛陽亢之證。

3.2 祛邪為標(biāo)、解毒抗癌 肺癌的發(fā)生雖然以正氣虧虛，臟腑氣血陰陽失調(diào)為基礎(chǔ)，但是其發(fā)生發(fā)展都離不開癌毒的作用。晚期NSCLC的病機以氣陰兩虛為主，臨床實戰(zhàn)時，在益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上，應(yīng)重視解毒祛邪法的運用以控制疾病進(jìn)展，延長生存期。癌毒具有依附于它邪，因邪異性的特點［24］，解毒祛邪時要辨別癌毒依附所呈現(xiàn)的不同病理表現(xiàn)而有所側(cè)重，主要以熱毒、瘀毒、痰毒為主。益氣養(yǎng)陰解毒法中的祛邪藥包括清熱解毒類、理血類以及軟堅散結(jié)類。現(xiàn)代藥理研究表明此類藥物具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抗腫瘤血管生成［25］、影響癌基因表達(dá)［26］等抗腫瘤作用，其增強免疫功能、調(diào)控機體凝血功能［27］等作用對晚期NSCLC也具有重要意義。臨床實戰(zhàn)常用的清熱解毒藥中白花蛇舌草清熱解毒，散結(jié)抗癌；金蕎麥歸肺經(jīng)，清熱解毒兼以清肺化痰、排膿祛瘀，二者相配具有良好的解毒祛邪之效；魚腥草味辛，微寒，歸肺經(jīng)，既清熱解毒又消癰排膿，與消腫散結(jié)之蒲公英同用，發(fā)揮清解肺熱，散結(jié)消瘤之效；半邊蓮、半枝蓮?fù)们鍩峤舛?，利水化瘀，對兼有水腫癥狀的患者尤為適宜。理血藥中丹參、紅花、桃仁均有活血祛瘀之效，丹參功專活血補血，性寒又可涼血清心、除煩安神；紅花辛溫，溫通活血，通經(jīng)止痛之力強；桃仁苦降肺氣，長于止咳平喘。三藥針對晚期NSCLC患者不同臨床表現(xiàn)，單用或相伍使用。雞血藤活血補血，仙鶴草收斂止血，兩藥相配，一散一收，使活血而不傷正、止血而不留瘀。軟堅散結(jié)藥中（川）貝母清熱潤肺、化痰止咳、散結(jié)消癰，瓜蔞苦寒清熱、寬胸滌痰，二藥合用清潤肺熱，散結(jié)消瘤，晚期NSCLC氣陰久虛有熱，干咳無痰或質(zhì)粘難咯者宜之。桔梗半夏同用宣肺化痰、散結(jié)利咽，半夏兼以降逆止嘔，可有效緩解放化療導(dǎo)致的嘔吐反應(yīng)。此外，具有化痰散結(jié)，解毒抗癌之效的山慈菇、貓爪草、海藻、天南星等也常用于治療晚期NSCLC。

3.3 辨證論治、合理用藥 晚期NSCLC雖然以氣陰兩虛為基本病機，但是癌毒具有依附于它邪，因邪異性的特點，癌毒常與熱毒、血瘀、痰濁等病理因素搏結(jié)而表現(xiàn)出錯綜復(fù)雜的臨床癥狀。在晚期NSCLC患者疾病過程中，因其病情階段、病理分型、癌毒輕重、治療手段的不同，以及患者個體差異往往沒有固定的證型，臨床用藥應(yīng)該在把握基本病機的基礎(chǔ)上，辨證論治，合理用藥。

3.3.1 扶正為主、祛邪為輔 益氣養(yǎng)陰解毒法是治療晚期NSCLC的根本大法，應(yīng)正確處理好益氣養(yǎng)陰與解毒抗癌的關(guān)系，二者相輔相成，缺一不可。疾病過程中正虛邪實的比重不斷變化，通過辨別疾病正虛邪實的輕重程度，把握好扶正與祛邪的用藥側(cè)重。單純扶正不僅無益于病情還有助瘤生長之弊，攻毒太過則導(dǎo)致正氣更虛，預(yù)后不良。

3.3.2 解毒之法、各有不同 晚期NSCLC因其癌毒與熱毒、瘀血、痰濁等有形實邪的積聚而出現(xiàn)不同的邪實表現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰解毒法在益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上，辨別癌毒的不同表現(xiàn)以清熱解毒、活血化瘀、散結(jié)消癥等分而治之，針對病情錯雜者，應(yīng)辨別邪實兼雜，結(jié)合病人正虛情況，把握用量，合理用藥。

3.3.3 調(diào)養(yǎng)脾胃、培土生金 晚期NSCLC患者病程長，癌毒耗傷人體氣血以自養(yǎng)，日久則脾胃虛弱，生化乏源。而且放化療、靶向治療，解毒攻毒等中藥也有攻伐脾胃之弊，益氣養(yǎng)陰解毒法中多加減雞內(nèi)金，炒谷麥芽，茯苓、薏苡仁、焦楂曲等藥健脾養(yǎng)胃，培土生金。

3.3.4 善補陰者、陽中求陰 晚期NSCLC患者氣陰虧虛日久及陽，在益氣養(yǎng)陰的同時佐以適量溫陽藥物，如仙靈脾、補骨脂等，取陽中求陰之意，陰得陽升則源泉不竭，也可溫化水液，避免養(yǎng)陰助濕，氣機不暢。

3.3.5 中西結(jié)合、增效減毒 益氣養(yǎng)陰解毒法治療晚期NSCLC不僅具有抗腫瘤效果，還可以有效緩解放化療、靶向治療的毒副作用，增加患者放化療以及靶向治療的耐受性，通過辨證論治也可改善患者臨床癥狀，增強免疫功能、提高生活質(zhì)量、延長生存期而起到減毒增效的作用。

4 展望

臨床運用益氣養(yǎng)陰解毒法治療晚期NSCLC雖然取得良好療效，但是如何更好地發(fā)揮中醫(yī)藥治療晚期NSCLC仍需中醫(yī)同仁們不斷努力。晚期NSCLC雖然以氣陰兩虛為基本病機，但是癌毒往往與熱、痰、瘀等搏結(jié)而出現(xiàn)不同的證候表現(xiàn)，目前肺癌的證型分類沒有根據(jù)病理類型及分期的不同進(jìn)行更加深入的區(qū)分。晚期NSCLC大多經(jīng)過放化療、靶向治療后會出現(xiàn)證候轉(zhuǎn)變，其主要病機治法雖然框架清晰，但是臨床關(guān)于證候轉(zhuǎn)變這方面研究較少，沒有形成相對完善的理論共識。實驗研究有待進(jìn)一步尋找益氣養(yǎng)陰解毒法治療晚期NSCLC的效應(yīng)物質(zhì)，以冀臨床發(fā)揮更加突出的實戰(zhàn)療效。