腎素?血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療主動(dòng)脈瓣狹窄的臨床研究進(jìn)展

祝 杰綜述，殷躍輝審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400010）

主動(dòng)脈瓣狹窄（AVS）是一種常見心臟瓣膜病，發(fā)病率隨年齡增加而升高，在大于65歲人群中有2%～7%的人罹患該病[1]。AVS是一種慢性進(jìn)展性疾病，目前，尚缺乏能有效延緩或停止疾病進(jìn)展、降低病死率、改善患者預(yù)后的藥物。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASI），包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體阻斷劑（ARB）用于治療AVS患者會(huì)發(fā)生低血壓、心肌灌注不足等，AVS是應(yīng)用RASI的相對(duì)禁忌證。但目前多項(xiàng)臨床研究表明，RASI治療AVS患者安全、有效。為更好地認(rèn)識(shí)RASI對(duì)AVS患者臨床預(yù)后的影響，現(xiàn)將目前臨床相關(guān)研究狀況綜述如下。

1 AVS的病理生理機(jī)制

健康成人主動(dòng)脈瓣口面積為3.0～4.0 cm2，AVS患者早期表現(xiàn)為主動(dòng)脈瓣增厚，不伴流出道梗阻，該階段被稱為主動(dòng)脈瓣硬化。病理變化為瓣膜交界處粘連和纖維化，瓣膜變形加重了瓣膜損害，導(dǎo)致鈣質(zhì)沉著和進(jìn)一步狹窄。病變進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣口面積縮小，但瓣膜面積從正?？s小至50%時(shí)幾乎無(wú)血流動(dòng)力學(xué)異常。進(jìn)一步降低則導(dǎo)致流出道梗阻及進(jìn)行性左心室壓力負(fù)荷增加，當(dāng)瓣膜面積縮小至正常1/4以下時(shí)則為重度狹窄，左心室代償性肥厚，收縮增強(qiáng)以克服收縮期心腔內(nèi)高壓力，維持靜息狀態(tài)下心排血量和射血分?jǐn)?shù)至正常水平，但運(yùn)動(dòng)時(shí)心排血量增加不足。

左心室肥厚作為代償機(jī)制的同時(shí)也降低了心腔順應(yīng)性，導(dǎo)致左心室舒張末壓力增高；且左心室肥厚及收縮期末室壁張力升高增加了心肌氧耗，左心室順應(yīng)性下降，舒張期末壓力升高，增加了冠狀動(dòng)脈灌注阻力，導(dǎo)致心內(nèi)膜下心肌灌注減少；此外，左心室肥厚還降低了冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（即使冠狀動(dòng)脈無(wú)狹窄），且肥厚的心肌對(duì)缺血損傷更加敏感；最終導(dǎo)致心肌纖維化、心室收縮和舒張功能異常。后期，患者左心室失代償而出現(xiàn)肌源性擴(kuò)張，因左心室高度擴(kuò)張，使房室瓣環(huán)擴(kuò)張而出現(xiàn)二尖瓣相對(duì)關(guān)閉不全，部分血液返流入左心房，可依次出現(xiàn)左心衰竭、肺瘀血、肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭和體循環(huán)瘀血。

2 RASI治療AVS的安全性

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，RASI對(duì)AVS患者而言是不安全的，因其可能會(huì)導(dǎo)致低血壓和心肌灌注不足的發(fā)生，但該觀點(diǎn)缺乏有力的臨床證據(jù)支撐，只是基于血流動(dòng)力學(xué)理論而進(jìn)行的推測(cè)[2]。

RASI導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張，在左心室流出道梗阻沒有解除的情況下會(huì)導(dǎo)致跨瓣壓力差增大，加重梗阻，從而導(dǎo)致低血壓及心肌灌注不足的發(fā)生。然而，目前的臨床研究結(jié)果卻并非如此，一些前瞻性研究表明，AVS患者對(duì)RASI具有很好的耐受性，發(fā)生低血壓者非常罕見。O′BRIEN 等[3]發(fā)現(xiàn)，RASI用于輕-中度狹窄，保留左心室功能的AVS患者是安全的且具有良好的耐受性，能明顯改善患者活動(dòng)耐量及呼吸困難癥狀。此外，CHOCKALINGAM等[4]發(fā)現(xiàn)，即使RASI用于不能耐受手術(shù)的重度AVS患者也具有很好的耐受性，只有在血壓處于正常低限或左心室功能障礙的充血性心力衰竭患者中才會(huì)出現(xiàn)低血壓傾向。

2017年ANDERSSON等[5]納入的8項(xiàng)研究，總病例數(shù)超過8 000例的薈萃分析結(jié)果顯示，RASI治療AVS患者是安全的，不會(huì)增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并能減少患者主動(dòng)脈瓣膜置換的風(fēng)險(xiǎn)。但目前的研究所納入的AVS患者多為基線血壓正常且保留左心室功能者，對(duì)基線血壓本處于正常低限或已發(fā)生低血壓的AVS患者并未進(jìn)行較多分析，表明RASI用于治療基線血壓正常且保留左心室功能的患者是比較安全的。

3 RASI治療AVS的有效性

多項(xiàng)研究表明，RASI能降低患者心血管事件發(fā)生率及全因死亡率，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

2011年NADIR等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)納入2 117例AVS患者平均隨訪4.2年的大型觀察性研究結(jié)果顯示，給予RASI治療能顯著改善AVS患者長(zhǎng)期生存率和降低發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。2014年BANG等[7]研究發(fā)現(xiàn)，給予RASI治療與AVS患者的心臟性猝死率、心血管死亡率和全因死亡率并無(wú)聯(lián)系，但其在討論部分指出，該研究之所以會(huì)得出陰性結(jié)果，可能與RASI治療組患者本就具有較高的基線血壓、體重指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)和較差的左心室射血分?jǐn)?shù)、腎功能等有關(guān)，給予RASI治療或許已改善了患者較差的基線狀況帶來的高死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2015年BURON等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究，該研究在丹麥全國(guó)范圍內(nèi)共納入11 560例給予RAIS治療的AVS患者，并根據(jù)患者基線狀況匹配11 560例未給予RASI治療的AVS患者，結(jié)果顯示，給予RASI治療能明顯降低AVS患者的全因死亡率、心血管死亡率和主動(dòng)脈瓣換瓣率。給予RASI治療不僅在換瓣術(shù)前使AVS患者獲益，在瓣膜置換術(shù)后給予RASI治療仍能改善患者預(yù)后。

2014年GOEL等[9]對(duì)1 752例因重度AVS行外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，術(shù)后給予RASI治療的患者1、5、10年生存率均顯著高于未給予RASI治療的患者。

2017年OCHIAI等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，共納入560例行經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣換瓣術(shù)患者，平均隨訪6個(gè)月，結(jié)果顯示，給予RASI治療能顯著降低患者術(shù)后全因死亡率。同年，ABOYANS等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究也提示，給予RASI治療尤其是RAB，能顯著改善AVS患者主動(dòng)脈瓣換瓣術(shù)后長(zhǎng)期生存率。

4 RASI治療AVS的機(jī)制

目前的研究結(jié)果表明，RASI很可能給AVS患者帶來臨床獲益，降低患者全因死亡和發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[6]，降低瓣膜置換的風(fēng)險(xiǎn)[8]。但目前機(jī)制尚不完全清楚，可從疾病的病理生理過程來推斷其可能的機(jī)制。

4.1 RASI的心臟保護(hù)作用 近期有研究表明，脂質(zhì)沉積、慢性炎癥與主動(dòng)脈瓣膜纖維化及鈣化具有錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系[12]，該種病理變化與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化十分相似。實(shí)際上，由于AVS與冠心病具有很多共同的危險(xiǎn)因素，常合并存在于同一患者中。加之AVS降低了冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備不足（即使冠狀動(dòng)脈無(wú)狹窄）。DAGENAIS等[13]研究表明，合并冠心病或心肌缺血的AVS患者能從ACEI的心臟保護(hù)作用中獲益。

4.2 改善瓣膜纖維化及鈣化 有研究表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在AVS疾病的早期就已被激活，并在AVS的進(jìn)展過程中具有非常重要的作用[14]。RAS激活后可促進(jìn)瓣膜纖維化、鈣化，而瓣膜纖維化、鈣化正是AVS疾病進(jìn)展及惡化的關(guān)鍵因素。O′BRIEN等[15]研究發(fā)現(xiàn)，狹窄的主動(dòng)脈瓣膜中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和血管緊張素Ⅱ水平顯著升高。C?Té等[16]研究也發(fā)現(xiàn)，血漿血管緊張素Ⅱ水平與人類主動(dòng)脈瓣膜慢性炎癥具有顯著相關(guān)性，并在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)，給予ARB治療能降低AVS患者主動(dòng)脈瓣重量和重構(gòu)評(píng)分[17]。DWECK等[18]采用18-氟脫氧葡萄糖和18-氟-氟化鈉作為示蹤劑的正電子發(fā)射斷層掃描/CT檢查結(jié)果顯示，鈣化是AVS的主要致病因素。一項(xiàng)通過CT檢查評(píng)價(jià)AVS的研究表明，主動(dòng)脈瓣鈣化程度與跨瓣壓力梯度具有顯著相關(guān)性[19]。O′BRIEN 等[20]研究也發(fā)現(xiàn)，給予 ACEI治療能顯著降低主動(dòng)脈瓣中鈣鹽沉積。

4.3 延緩血流動(dòng)力學(xué)障礙進(jìn)展 AVS主要的病理生理改變是收縮期左心室壓力負(fù)荷增加，收縮增強(qiáng)以克服收縮期心腔內(nèi)高壓力，而此時(shí)主動(dòng)脈瓣膜已狹窄，在血流動(dòng)力學(xué)方面可表現(xiàn)為跨瓣壓差及跨瓣峰值射血速度（PAJV）增加，PAJV被視為是反映AVS疾病進(jìn)展程度的可靠指標(biāo)。多項(xiàng)研究證明，給予RASI治療能有效延緩AVS患者的病情進(jìn)展。2013年CAPOULADE等[21]回顧性分析了338例AVS患者的臨床及心臟超聲檢查資料，以PAJV年增長(zhǎng)率作為評(píng)估AVS病情進(jìn)展的指標(biāo)，平均隨訪（6.2±2.4）年，結(jié)果顯示，ARB 治療組患者PAJV年增長(zhǎng)率具有顯著降低趨勢(shì)，且在調(diào)整加權(quán)變量后，ARB治療組患者PAJV年增長(zhǎng)率仍顯著下降，表明ARB能延緩AVS的惡化速率。2015年YAMAMOTO等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性觀察研究，納入359例年齡大于50歲的退行性主動(dòng)脈瓣疾病患者，隨訪觀察3年，結(jié)果顯示，當(dāng)PAJV＞2 m/s時(shí)給予ACEI治療能顯著減緩PAJV的進(jìn)展；且當(dāng)PAJV＜2 m/s、主動(dòng)脈瓣未出現(xiàn)明顯狹窄時(shí)，給予ARB治療也能顯著延緩主動(dòng)脈瓣口面積的縮小。

4.4 改善左心室重構(gòu) AVS患者左心室收縮力增強(qiáng)以維持靜息時(shí)正常的心排血量，由此可逐漸引起左心室肥厚，導(dǎo)致左心室舒張期順應(yīng)性下降，舒張末期壓力升高，最終導(dǎo)致左心室重構(gòu)及舒張功能惡化。RASI能抑制RAS過度激活，改善左心室肥厚、左心室重構(gòu)和左心室功能障礙所致的不良預(yù)后。2014年DALSGAARD等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入44例重度AVS患者并隨機(jī)接受群垛普利（22 mg、每天1次）或安慰劑治療，隨訪49 d，結(jié)果顯示，群垛普利治療組患者左心室收縮末期容積和N末端腦鈉肽前體下降幅度均更為顯著。BANG等[24]回顧性分析了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并根據(jù)患者是否給予RASI治療重新分組，平均隨訪（4.3±0.9）年，結(jié)果顯示，RASI能顯著延緩 AVS 患者左心室重量的增加。2015年BULL等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，共納入100例中-重度無(wú)癥狀A(yù)VS患者，隨機(jī)接受雷米普利（10 mg，每天1次）或安慰劑治療并隨訪1年，結(jié)果顯示，給予ACEI治療能緩慢而持續(xù)降低該類AVS患者左心室重量。2017年OCHIAI等[10]回顧性分析了接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣換瓣術(shù)AVS患者的臨床資料，根據(jù)患者術(shù)后是否給予RASI治療進(jìn)行分組，隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，RASI治療組患者左心室重量指數(shù)回落更為明顯。2017年GOH等[26]回顧性研究了428例重度AVS而保留左心室射血功能患者的臨床及超聲檢查數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，RAB能顯著降低左心室重量指數(shù)及延緩左心室病理性重構(gòu)。然而，HELSKESUIHKO等[27]研究卻表明，給予ARB治療并未對(duì)左心室重構(gòu)產(chǎn)生積極影響。

5 小 結(jié)

目前的研究結(jié)果與臨床實(shí)踐存在較大差異。傳統(tǒng)臨床觀點(diǎn)認(rèn)為，RASI可導(dǎo)致AVS患者低血壓及冠狀動(dòng)脈灌注不足的發(fā)生，RASI禁用或慎用于AVS患者。但現(xiàn)有的臨床研究多表明，RASI治療AVS是相對(duì)安全的，低血壓的發(fā)生非常罕見，并可通過RASI的心臟保護(hù)作用、延緩瓣膜纖維化鈣化、延緩血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)展和改善左心室重構(gòu)等改善患者的臨床預(yù)后。但目前的臨床證據(jù)多來自回顧性研究和小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證據(jù)水平不足，尚期待大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)給予RASI治療AVS患者的安全性及有效性。

[1]CARABELLO BA，PAULUS WJ.Aortic stenosis[J].Lancet，2009，373（9667）：956-966.

[2]HINCHMAN DA，OTTO CM.Valvular disease in the elderly[J].Cardiol Clin，1999，17（1）：137-158.

[3]O′BRIEN KD，ZHAO XQ，SHAVELLE DM，et al.Hemodynamic effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor，ramipril，in patients with mild to moderate aortic stenosis and preserved left ventricular function[J].J Investig Med，2004，52（3）：185-191.

[4]CHOCKALINGAM A，VENKATESAN S，SUBRAMANIAM T，et al.Safety and efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors in symptomatic severe aortic stenosis：Symptomatic Cardiac Obstruction-Pilot Study of Enalapril in Aortic Stenosis（SCOPE-AS）[J].Am Heart J，2004，147（4）：e19.

[5]ANDERSSON C，ABDULLA J.Is the use of renin-angiotensin system inhibitors in patients with aortic valve stenosis safe and of prognostic benefit?A systematic review and meta-analysis[J].Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother，2017，3（1）：21-27.

[6]NADIR MA，WEI LI，ELDER DH，et al.Impact of renin-angiotensin system blockade therapy on outcome in aortic stenosis[J].J Am Coll Cardiol，2011，58（6）：570-576.

[7]BANG CN，GREVE AM，K?BER L，et al.Renin-angiotensin system inhibition is not associated with increased sudden cardiac death，cardiovascular mortality or all-cause mortality in patients with aortic stenosis[J].Int J Cardiol，2014，175（3）：492-498.

[8]BURON M，KRISTENSEN KE，GISLASON G.Lower risk of mortality in angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensinⅡreceptor blocker treated patients with aortic stenosis.A nationwide propensity score matched study[J].Eur Heart J，2015，36（1）：331-332.

[9]GOEL SS，AKSOY O，GUPTA S，et al.Renin-angiotensin system blockade therapy after surgical aortic valve replacement for severe aortic stenosis：a cohort study[J].Ann Intern Med，2014，161（10）：699-710.

[10]OCHIAI T，SAITO S，YAMANAKA F，et al.Renin-angiotensin system blockade therapy after transcatheter aortic valve implantation[J/OL].Heart，2017-10-06[2017-11-15].https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Renin-angiotensin+system+blockade+therapy+after+transcatheter+aortic+valve+implantation.

[11]ABOYANS V，MAGNE J，GUINOT B，et al.Impact of renin-angiotensin system blockers on long term survival following isolated aortic valve replacement for aortic stenosis[J].J Am Coll Cardiol，2017，69（11S）：1923.

[12]MOHTY D，PIBAROT P，DESPRES JP，et al.Association between plas-ma LDL particle size，valvular accumulation of oxidized LDL，and inflammation in patients with aortic stenosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28（1）：187-193.

[13]DAGENAIS GR，POGUE J，F(xiàn)OX K，et al.Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure：a combined analysis of three trials[J].Lancet，2006，368（9535）：581-588.

[14]FIELITZ J，HEIN S，MITROVIC V，et al.Activation of the cardiac reninangiotensin system and increased myocardial collagen expression in human aortic valve disease[J].J Am Coll Cardiol，2001，37（5）：1443-1449.

[15]O′BRIENKD，SHAVELLEDM，CAULFIELDMT，etal.Associationofangiotensin-converting enzyme with low-density lipoprotein in aortic valvularlesionsandinhumanplasma[J].Circulation，2002，106（17）：2224-2230.

[16]C?Té N，PIBAROT P，PéPIN A，et al.Oxidized low-density lipoprotein，angiotensin Ⅱ and increased waist cirumference are associated withvalveinflammationinprehypertensivepatientswithaorticstenosis[J].Int J Cardiol，2010，145（3）：444-449.

[17]C?Té N，COUTURE C，PIBAROT P，et al.Angiotensin receptor blockers are associated with a lower remodelling score of stenotic aortic valves[J].Eur J Clin Invest，2011，41（11）：1172-1179.

[18]DWECK MR，JONES C，JOSHI NV，et al.Assessment of valvular calcification and inflammation by positron emission tomography in patients with aortic stenosis[J].Circulation，2012，125（1）：76-86.

[19]ABDULLA J，SIVERTSEN J，KOFOED KF，et al.Evaluation of aortic valve stenosis by cardiac multislice computed tomography compared with echocardiography：a systematic review and meta-analysis[J].J Heart Valve Dis，2009，18（6）：634-643.

[20]O′BRIEN KD，PROBSTFIELD JL，CAULFIELD MT，et al.Angiotensinconverting enzyme inhibitors and change in aortic valve Calcium[J].Arch Intern Med，2005，165（8）：858-862.

[21]CAPOULADE R，CLAVEL MA，MATHIEU P，et al.Impact of hypertension and renin-angiotensin system inhibitors in aortic stenosis[J].Eur J Clin Invest，2013，43（12）：1262-1272.

[22]YAMAMOTO K，YAMAMOTO H，TAKEUCHI M，et al.Risk factors for progression of degenerative aortic valve disease in the Japanese-the Japanese aortic stenosis study（JASS）prospective analysis[J].Cir J，2015，79（9）：2050-2057.

[23]DALSGAARD M，IVERSEN K，KJAERGAARD J，et al.Short-term hemodynamic effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with severe aortic stenosis：a placebo-controlled，randomized study[J].Am Heart J，2014，167（2）：226-234.

[24]BANG CN，GREVE AM，KOBER L，et al.Renin-angiotensin system inhibition is not associated with increased sudden cardiac death，cardiovascular mortality or all-cause mortality in patients with aortic stenosis[J].Int J Cardiol，2014，175（3）：492-498.

[25]BULL S，LOUDON M，F(xiàn)RANCIS JM，et al.A prospective，double-blind，randomized controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor Ramipril In Aortic Stenosis（RIAS trial）[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2015，16（8）：834-841.

[26]GOH SS，SIA CH，NGIAM NJ，et al.Effect of Renin-angiotensin blockers on left ventricular remodeling in severe aortic stenosis[J].Am J Cardiol，2017，119（11）：1839-1845.

[27]HELSKE-SUIHKO S，LAINE M，LOMMI J，et al.Is blockade of the renin-angiotensin system able to reverse the structural and functional remodeling of the left ventricle in severe aortic stenosis?[J].J Cardiovasc Pharmacol，2015，65（3）：233-240.