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    新輔助化療在宮頸癌中的應(yīng)用

    2018-02-13 18:43:18迪綜述唐均英審校重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科重慶400016
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2018年11期
    關(guān)鍵詞:回顧性放化療生存率

    史 迪綜述,唐均英審校(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科,重慶400016)

    宮頸癌是全球女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,且年輕化趨勢(shì)日趨明顯。全球每年有宮頸癌新發(fā)病例約52.9萬,死亡病例約20.0萬,而在我國每年約有新發(fā)病例13.2萬和死亡病例3.0萬,均居于世界的第2位。雖然宮頸癌的篩查率提高,人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗也在逐漸應(yīng)用于臨床,但宮頸癌仍然造成了非常嚴(yán)重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-3]。新輔助化療(NACT)于1982年由FREI提出,是指在實(shí)施局部治療(如手術(shù)和放療)前所做的全身化療,目的是使腫塊縮小及盡早殺滅看不見的轉(zhuǎn)移細(xì)胞以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療?,F(xiàn)主要用于局部晚期宮頸癌(LACC),LACC廣義上指ⅠB2~ⅣA期巨塊型宮頸癌(腫瘤直徑大于或等于4 cm),狹義上是指局部腫瘤直徑大于4 cm的早期宮頸癌[4-5]。因其腫瘤體積大、侵襲范圍廣,且大多與周圍組織分界不清,手術(shù)難度大,而NACT則從一定程度上緩解了這些困難,對(duì)于部分難以進(jìn)行手術(shù)的患者來說,增加了手術(shù)機(jī)會(huì),從而也多出了一項(xiàng)治療選擇。

    1 NACT藥物選擇

    1.1 常用藥物 NACT應(yīng)用較廣泛的藥物有順鉑、博來霉素、阿霉素、長春新堿、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶等。BVP(博來霉素+長春新堿+順鉑)方案是目前前瞻性研究中最為經(jīng)典方案,可以獲得80%的緩解率,患者耐受性好,但對(duì)腺癌的有效率僅有67%[6],其他常用方案有TP(紫杉醇+順鉑)、BIP(博來霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑)、PVBM(順鉑+長春新堿+博來霉素+絲裂霉素)方案等。近年來,隨著NACT的應(yīng)用與發(fā)展,諸多新藥如泰素(紫杉醇注射液)、多紫杉醇、健擇(注射用鹽酸吉西他濱)等也逐漸應(yīng)用于臨床。

    1.2 給藥途徑 常用的給藥途徑有靜脈給藥及介入化療,介入療法是指將化療藥物從臟器的動(dòng)脈注入,經(jīng)組織細(xì)胞充分吸收后剩余的藥物再經(jīng)靜脈流出,二次到達(dá)腫瘤區(qū)域發(fā)揮抗腫瘤作用,使腫瘤微血管內(nèi)藥物密度增高。子宮動(dòng)脈介入則是經(jīng)單側(cè)股動(dòng)脈插管,選擇插至子宮動(dòng)脈,行灌注化療。TSUBAMOTO等[7]進(jìn)行的NACT給藥途徑的相關(guān)臨床試驗(yàn),提出子宮動(dòng)脈栓塞化療與靜脈化療在近期療效與遠(yuǎn)期預(yù)后方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但靜脈化療相對(duì)安全、簡易及經(jīng)濟(jì),所以更為推薦從靜脈給藥。宋紅林等[8]回顧性分析87例行NACT后手術(shù)的宮頸癌患者,比較行介入化療(包括子宮動(dòng)脈介入及髂內(nèi)動(dòng)脈介入)與靜脈化療,介入化療組對(duì)于靜脈化療組,在3、5年生存率方面未見明顯改善,但在術(shù)后病理宮頸間質(zhì)深層浸潤方面,介入化療少于靜脈化療,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)??傮w來說,介入化療對(duì)于患者來說,一方面具有一定創(chuàng)傷性,且風(fēng)險(xiǎn)較大,另一方面價(jià)格昂貴,而從靜脈給藥相對(duì)安全、簡便、經(jīng)濟(jì),在臨床上更為推崇及常用。

    2 術(shù)前NACT的應(yīng)用

    術(shù)前NACT,即行1~3個(gè)療程N(yùn)ACT后,行廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主淋巴結(jié)清掃術(shù)(達(dá)芬奇機(jī)器人、腹腔鏡或開腹)。NACT用于宮頸癌術(shù)前主要原因:(1)NACT 使瘤體縮小,降低手術(shù)難度;(2)減少相關(guān)術(shù)中并發(fā)癥(如術(shù)中鄰旁組織損傷,減少出血量等);(3)降低術(shù)后病理高危因素;(4)對(duì)于放療不敏感的患者來說,增加一項(xiàng)治療選擇,但其預(yù)后仍需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證明;(5)NACT可對(duì)病灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分化程度進(jìn)行有效控制,有利于在完整切除腫瘤的同時(shí),減少腫瘤細(xì)胞術(shù)中播散率及術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率,進(jìn)一步擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證,使原先手術(shù)困難及無法手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì),并降低術(shù)后補(bǔ)充放療率;(6)部分患者對(duì)于治療后的性生活質(zhì)量及卵巢功能有一定的要求,同步放化療對(duì)于宮頸癌患者的卵巢功能及陰道有不可逆的損傷,而NACT后進(jìn)行手術(shù)在一定程度上滿足了這部分患者的要求。

    GONG等[9]回顧性分析800例宮頸癌患者,其中NACT聯(lián)合手術(shù)組對(duì)比直接手術(shù)組,總體術(shù)后并發(fā)癥及尿管保留時(shí)間前者均優(yōu)于后者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。YANG 等[10]前瞻性分析 219例宮頸癌患者,在脈管侵犯及深肌層侵犯方面,NACT聯(lián)合手術(shù)組均少于直接手術(shù)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。陸佳紅等[11]回顧性分析170例ⅠB2~ⅡA期患者,在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量方面,NACT聯(lián)合手術(shù)組均優(yōu)于直接手術(shù)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);在深肌層侵犯、脈管侵犯及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面,NACT聯(lián)合手術(shù)組均優(yōu)于直接手術(shù)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PENG等[12]研究的關(guān)于NACT聯(lián)合手術(shù)對(duì)比直接手術(shù)組的meta分析提示,在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及深肌層浸潤方面,直接手術(shù)組均多于NACT聯(lián)合手術(shù)組,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨著 NACT的應(yīng)用及發(fā)展,術(shù)前行NACT的優(yōu)勢(shì)也越來越被認(rèn)可,現(xiàn)已逐步成為LACC的治療選擇之一。但對(duì)放療不敏感的患者在增加一項(xiàng)治療選擇方面還缺乏大量的研究,在沒有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之前還應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。

    3 放療前NACT的應(yīng)用

    對(duì)于放療前的NACT,目前普遍認(rèn)為,NACT可減少腫瘤乏氧細(xì)胞的數(shù)量,增加放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性,同時(shí)也避免了同步放化療因治療強(qiáng)度的增加而使患者耐受性降低的缺點(diǎn)。DASTIDAR等[13]分析590例ⅡB~ⅣA期宮頸癌患者,其中NACT聯(lián)合同步放化療對(duì)比單獨(dú)同步放、化療組,前者的緩解率高于后者,局部治療失敗率分別為87.5%、94.4%,而后者的胃腸道反應(yīng)較前者嚴(yán)重,但是該研究隨訪僅12個(gè)月,缺乏長期隨訪的研究。MANEO等[14]對(duì)ⅢB期宮頸癌的觀察結(jié)果顯示,NACT聯(lián)合放療患者與單純放療患者相比較,其5年無瘤生存率分別為30%、27%,提示放療前行NACT并未提高患者生存率。目前多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示,在放療前應(yīng)用NACT,無瘤生存率及總生存率并未得到明顯改善,在沒有更新更有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之前,放療前的NACT不宜提倡[15]。

    4 妊娠期宮頸癌NACT的應(yīng)用

    4.1 共識(shí) 目前對(duì)妊娠期宮頸癌應(yīng)用NACT達(dá)成的共識(shí):(1)對(duì)于淋巴結(jié)陰性的ⅠB1期且腫瘤直徑小于2 cm的妊娠中晚期孕婦,可考慮行NACT;(2)對(duì)于ⅠB1期(腫瘤直徑2~4 cm)的淋巴結(jié)陰性患者,可考慮NACT,或者在淋巴結(jié)切除前應(yīng)用NACT;(3)ⅠB2~ⅡB期患者,推薦NACT,直至胎兒分娩成熟。

    4.2 藥物選擇及預(yù)后 妊娠期不同藥物的選擇可能在一定程度上對(duì)胎兒及新生兒產(chǎn)生影響??勾x類藥物[如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5-FU)等]和烷化劑[如環(huán)磷酰胺(CTX)和苯丁酸氮芥]、長春堿類和抗生素類藥物等對(duì)胎兒及新生兒發(fā)育影響最大[16]。有些藥物如CTX、阿霉素等可從乳汁中排泄,可能對(duì)行母乳喂養(yǎng)的新生兒產(chǎn)生毒性。妊娠期宮頸癌的NACT,現(xiàn)常用的藥物方案有TP方案(紫杉醇+順鉑)、順鉑單藥化療等。DAWOOD等[17]回顧性分析28例以順鉑為基礎(chǔ)進(jìn)行NACT的妊娠期宮頸癌患者,其中71.4%有效(即部分緩解或完全緩解),21.4%病情穩(wěn)定,只有2例無反應(yīng)至病情進(jìn)展,其中大多數(shù)妊娠期婦女獲得了良好的預(yù)后,但是缺乏一個(gè)長期的對(duì)產(chǎn)婦及新生兒的隨訪?,F(xiàn)有部分文獻(xiàn)認(rèn)為,NACT在妊娠期宮頸癌治療中是一項(xiàng)非常有吸引力和可行的選擇,NACT對(duì)瘤體反應(yīng)良好的妊娠期宮頸癌患者有延長孕周的作用[18-19],但由于妊娠期的特殊性,對(duì)于孕產(chǎn)婦、胎兒毒性及新生兒預(yù)后的長期隨訪方面的研究仍然十分缺乏。

    5 NACT在宮頸癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀及爭議

    2015年FIGO婦癌報(bào)告指出,NACT理論上可縮小腫瘤體積并減少術(shù)后病理高危因素,但同時(shí)也有學(xué)者指出,在減少病理高危因素的同時(shí)也可能隱匿著這些高危因素,使術(shù)后需要補(bǔ)充放化療的患者遭到誤判,使其未得到足夠的補(bǔ)充治療;另一方面,對(duì)于NACT在宮頸癌中的應(yīng)用,對(duì)于其生存率方面一直存在爭議,所以,2017年NCCN指南一直未對(duì)任何期別的宮頸癌推薦NACT[15]。

    蘇玉帶等[20]對(duì)NACT后的宮頸癌進(jìn)行meta分析,得出NACT能夠降低LACC術(shù)后病理高危因素的發(fā)生率,但不影響長期生存率。HE等[21]所進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析同樣提示,NACT聯(lián)合手術(shù)組對(duì)比單獨(dú)手術(shù)組,對(duì)生存率方面并無明顯改善。LEE等[22]回顧性分析443例ⅠB~ⅡB期宮頸癌患者,其中NACT聯(lián)合手術(shù)組對(duì)比同步放、化療組,總生存率也無明顯改善。GUO等[23]回顧性分析621例ⅡB期宮頸癌,其中NACT聯(lián)合手術(shù)組與同步放化療組的5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為19.1%、32.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而兩組5年總生存率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(完全緩解:腫瘤完全消失;部分緩解:腫瘤大小減少50%或更多;穩(wěn)定:減少腫瘤大小小于50%或腫瘤擴(kuò)大25%或更??;進(jìn)展:腫瘤體積增大或出現(xiàn)新的病灶)將NACT聯(lián)合手術(shù)組分為NACT有效組與NACT無效組,結(jié)果顯示,對(duì)比同步放化療組,NACT有效組的無瘤生存率與總生存率均較高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)??傊壳按蠖鄶?shù)研究均認(rèn)為NACT并不能改善總生存率,但對(duì)術(shù)中并發(fā)癥及術(shù)后病理的改善在逐步認(rèn)可中,其具體的作用也在進(jìn)一步研究。

    6 小結(jié)與展望

    隨著NACT在臨床中的應(yīng)用,現(xiàn)已成為腫瘤領(lǐng)域的熱點(diǎn)。有部分研究提示,瘤體對(duì)NACT的敏感性可作為預(yù)后的一個(gè)指標(biāo),如LI等[24]回顧性分析853例宮頸癌患者,NACT有效組的無瘤生存率高于無效組,Cox回歸分析顯示,臨床療效可作為無瘤生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。BUDA等[25]回顧性分析446例LACC患者,得出對(duì)NACT的最佳病理反應(yīng)是生存的有力預(yù)測(cè)因子。GADDUCCI等[26]在意大利所進(jìn)行的一項(xiàng)多中心回顧性研究也得出了同樣的結(jié)論,這點(diǎn)或許可以作為一個(gè)衡量點(diǎn),對(duì)臨床上宮頸癌患者治療方案的選擇提供一個(gè)有力的支持。對(duì)NACT敏感性相關(guān)研究也在進(jìn)行中,MORISHITA等[27]研究得出,有絲分裂阻滯缺陷蛋白2(MAD2)的表達(dá)可預(yù)測(cè)NACT對(duì)LACC的療效。GADDUCCI等[28]研究得出,環(huán)氧合酶-2(COX-2)也可以作為預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后的指標(biāo)之一,當(dāng)患者COX-2高表達(dá)時(shí),往往預(yù)示著預(yù)后較差及生存率不理想。

    將NACT應(yīng)用于宮頸癌患者中,因其具有能降低手術(shù)難度、減少手術(shù)并發(fā)癥及術(shù)后病理高危因素等優(yōu)點(diǎn)在逐漸被認(rèn)可,但其生存率方面仍存在爭議,其他對(duì)宮頸癌治療的意義也在不斷研究中。對(duì)于NACT在宮頸癌中的應(yīng)用,化療的時(shí)機(jī)、具體用藥方案、療程及周期等尚未統(tǒng)一和規(guī)范,還需有更多、更有價(jià)值的前瞻性、隨機(jī)研究報(bào)告來證實(shí)NACT在宮頸癌治療中的意義。

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