血糖波動(dòng)對(duì)2型糖尿病病人早期腎損傷的影響

(深圳市第二人民醫(yī)院，廣東 深圳 518035 1 內(nèi)分泌科; 2 重癥醫(yī)學(xué)科)

糖尿病(DM)是臨床常見(jiàn)代謝性疾病，也是繼心腦血管疾病和腫瘤之后對(duì)人類(lèi)健康和生命造成威脅的第三大疾病[1]。DM腎病(DN)是DM最重要的合并癥之一，也是DM病人死亡的主要原因之一。但是對(duì)于DM病人發(fā)生腎損傷的誘發(fā)因素及發(fā)病機(jī)制仍不清楚。在DN發(fā)病早期，病人會(huì)表現(xiàn)出腎小球高濾過(guò)的狀態(tài)，進(jìn)入臨床白蛋白尿期，繼而進(jìn)入終末期腎病腎功能不全失代償期[2]。由于其存在復(fù)雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展成為終末期腎病，往往比其他腎臟疾病治療更加棘手，因此，DM早期腎損傷病因病機(jī)研究對(duì)該病的及時(shí)防治意義重大。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，血糖波動(dòng)可引起DM大鼠腎損傷[3]，但血糖波動(dòng)對(duì)2型DM(T2DM)病人腎臟影響尚不清楚。為此，本研究選擇尿白蛋白排泄率(UAER)在20～200 μg/min的120例T2DM病人，探討血糖波動(dòng)對(duì)T2DM病人早期腎損傷的影響，為臨床DN的早期防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年2月—2016年2月深圳市第二人民醫(yī)院2次24 h檢查UAER均在20～200 μg/min間的T2DM病人120例，男66例，女54例；年齡45～74歲，平均(61.2±4.6)歲；DM病程4～13年，平均病程(7.6±1.3)年。依據(jù)UAER水平分為UAER 20～100 μg/min組(A組，56例)與UAER 101～200 μg/min組(B組，64例)兩組。T2DM診斷參照1999 WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，排除合并糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等糖尿病急性并發(fā)癥、泌尿系感染、尿路結(jié)石、腎小球腎炎、腎小管疾病、肝腎功能不全、心功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤及其他應(yīng)激情況病人，排除妊娠期及哺乳期的女性病人。病人未使用腎毒性或抗氧化應(yīng)激藥物。

1.2 方法與觀察指標(biāo)

病人清晨測(cè)量血壓，并采集空腹靜脈血檢測(cè)空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)的水平。血漿中HbA1c采用DiaSTAT儀(BioRad，美國(guó))進(jìn)行測(cè)定。血糖檢測(cè)末日晨采集病人空腹靜脈血，離心分離上層血清，采用ELISA試劑盒(Introvigen，美國(guó))檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(IL-6)的水平。所有入組病人于臍外側(cè)5～10 cm處佩戴皮下埋入式動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)(MiniMed Inc，美國(guó))進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，以總體平均血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差(Glu-SD)、平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)及平均血糖水平(GluAve)作為觀察指標(biāo)[5]。收集病人24 h的尿液，混勻，記錄尿量，留取2 mL，采用DCA2000測(cè)定儀(Bayerg，德國(guó))進(jìn)行尿白蛋白的檢測(cè)，計(jì)算UAER。分析UAER與病人年齡、病程、Glu-SD、IL-6、HbA1c、MAGE、GluAve、血壓、血脂譜的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組各觀察指標(biāo)的比較

兩組病人年齡、病程、血壓、血脂譜指標(biāo)比較差異無(wú)顯著性 (P>0.05)。B組病人Glu-SD、IL-6、HbA1c、MAGE以及GluAue的水平均顯著高于A組(t=3.998～6.002，P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 T2DM病人早期腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Glu-SD是T2DM病人早期腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)的因素。結(jié)果見(jiàn)表2、3。

2.3 UAER與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

UAER與Glu-SD、IL-6以及HbA1c呈顯著正相關(guān)(r=0.357～0.469，P<0.05)

3 討 論

DN作為DM主要合并癥中的一種，與機(jī)體內(nèi)糖、脂代謝紊亂及血流動(dòng)力學(xué)異?；蚣?xì)胞因子、遺傳因素等多方面均具有一定的關(guān)系[6-10]。DN是終末期腎病的主要原因，也是心血管疾病的一種重要危險(xiǎn)因素[11]。DN早期，腎小球基底膜受損，故有白蛋白漏出，因此UAER是DN早期診斷、疾病分期以及療效隨訪(fǎng)的靈敏指標(biāo)之一[12]，正常人群UAER<20 μg/min，當(dāng)發(fā)展成為早期DN時(shí)，UAER為20～200 μg/min。

表1 兩組T2DM病人各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

表2 B組病人早期腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

表3 A組病人早期腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

臨床研究表明，DM早期腎損傷通過(guò)積極有效的干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)[13]，因此，探討DM早期腎損傷的影響因素對(duì)該類(lèi)疾病的防治具有重要的意義。在臨床上突發(fā)性高糖血癥、低糖血癥或持續(xù)的血糖波動(dòng)，是誘發(fā)或加重急性冠脈事件、腦卒中、DM視網(wǎng)膜病變及DM周?chē)窠?jīng)病變的重要影響因素[14-18]。DN與DM視網(wǎng)膜病變、DM周?chē)窠?jīng)病變都屬于DM微血管并發(fā)癥，DM各種微血管并發(fā)癥之間的發(fā)病誘因及疾病的進(jìn)展有明顯的關(guān)聯(lián)性[19]。

動(dòng)物研究表明，在高糖、高脂和腹腔注射STZ誘導(dǎo)的大鼠DM模型中，交替注射胰島素以及葡萄糖導(dǎo)致的血糖波動(dòng)能夠顯著引起動(dòng)物的腎損傷[3]。LACHIN等[20]研究表明，T1DM病人高血糖波動(dòng)與蛋白尿的水平呈正相關(guān)，提示血糖波動(dòng)在DN病人微血管病變中起重要作用。JIN等[21]研究結(jié)果顯示，較高的Glu-SD可增加T2DM病人尿白蛋白/肌酐≥0.3的風(fēng)險(xiǎn)。

但是在T2DM中，血糖波動(dòng)對(duì)早期腎損傷的影響機(jī)制仍不明確。KERN等[22]提出即使在微量白蛋白尿之前(管狀相)，也可能發(fā)生腎損傷。UAER水平的高低是否與血糖波動(dòng)有關(guān)？臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CGMS能較全面地顯示T2DM病人血糖水平波動(dòng)的特征[23]，從而能夠發(fā)現(xiàn)不容易被察覺(jué)的高糖血癥、低糖血癥情況，被廣泛用于臨床上觀察血糖波動(dòng)情況。Glu-SD以及MAGE是反映血糖波動(dòng)的重要指標(biāo)[24-25]。HbA1c反映DM病人近2～3個(gè)月的平均血糖水平[26]。在臨床上，HbA1c結(jié)合點(diǎn)血糖，尤其是動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)可更真實(shí)反映病人血糖水平及血糖波動(dòng)情況。

為此，本研究將早期腎損傷病人按UAER分為20～100 μg/min A組和100～200 μg/min B組兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)B組Glu-SD、HbA1c、MAGE、GluAue水平明顯高于A組，UAER與Glu-SD及HbA1c水平具有相關(guān)性，且Glu-SD是T2DM早期腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，B組Glu-SD與A組比較，發(fā)生早期腎損傷約增加了約3.14倍，提示血糖波動(dòng)及高糖血癥影響T2DM早期腎損傷，其中血糖波動(dòng)的影響更為明顯。

IL-6誘發(fā)的炎性反應(yīng)會(huì)使血管內(nèi)皮損傷，能激活級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，使多種炎性細(xì)胞發(fā)生活化，釋放出大量的炎性因子，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的微血管發(fā)生病變，引發(fā)持續(xù)性腎損傷[27-28]。在間斷性的高濃度葡萄糖環(huán)境中，腎小管細(xì)胞的增殖速度明顯加快，從而使炎癥因子表達(dá)水平上調(diào)，加重腎功能的損害程度[29]。舒毅等[30]將使用諾和靈30R治療的30例T2DM早期腎病病人，按同等劑量改為諾和銳30治療，發(fā)現(xiàn)減輕血糖波動(dòng)后，增加了DN脂聯(lián)素水平，而同時(shí)尿微量白蛋白/尿肌酐比值顯著下降，提示良好的血糖控制，可能通過(guò)抗炎作用對(duì)早期DN提供保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，IL-6與UEAR水平相關(guān)，但其并非DM早期腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與研究樣本量較少有一定關(guān)系，后續(xù)可加大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

綜上所述，血糖波動(dòng)可加重T2DM早期腎損傷，其可能與炎癥因子的釋放有關(guān)。提示臨床醫(yī)生在DM診療過(guò)程中應(yīng)盡量避免病人血糖波動(dòng)，在未能排除血糖波動(dòng)情況下，如果條件允許可讓病人佩戴CGMS或定期檢查HbA1c，更全面地了解血糖情況，可能會(huì)利于預(yù)防T2DM早期腎損傷的發(fā)生與發(fā)展。目前，尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究直接證實(shí)血糖波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致微血管并發(fā)癥[31]。基于本研究，以后我們可以設(shè)計(jì)前瞻隨機(jī)對(duì)照研究，更深入地探討血糖波動(dòng)與T2DM早期腎損傷的關(guān)系。