Ki-67與乳腺癌新輔助化療的關(guān)系研究進(jìn)展

陶苗苗綜述，張獻(xiàn)全審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶40006；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科，重慶40000）

據(jù)2016年美國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已成為女性最常見的惡性腫瘤，每年估計(jì)有24萬例新發(fā)患者，占女性新發(fā)腫瘤的29.0%[1]。中國同樣如此，乳腺癌占女性癌癥的15.0%，已超過肺癌，躍居首位[2]。新輔助化療（NCT）是乳腺癌特別是局部晚期乳腺癌治療的重要手段，可縮小腫瘤范圍，降低腫瘤分期。對(duì)于可手術(shù)切除的患者而言，該治療方式能提高保乳手術(shù)率；對(duì)于不能手術(shù)切除的患者而言，也能創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)。但更重要的是，通過NCT，可直接觀察腫瘤對(duì)化療方案的敏感性，為后續(xù)治療方案的選擇提供了依據(jù)。然而，并非所有的患者均能從NCT中獲益，而對(duì)于治療無效的患者將面臨延誤手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，如何預(yù)測患者能否從NCT中獲益尤為重要。Ki-67抗原作為一種反映細(xì)胞增殖活性的抗原，已被許多研究證實(shí)為預(yù)測乳腺癌及其預(yù)后的指標(biāo)[3-5]。近年來，分子生物學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，使人們從分子水平上對(duì)乳腺癌生物學(xué)行為有了更深刻的認(rèn)識(shí)。Ki-67已逐漸成為繼雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體2（Her-2）之后用于診斷乳腺癌的第4種生物標(biāo)志物。本文主要將乳腺癌患者行NCT前、中、后Ki-67表達(dá)情況及其與療效和預(yù)后的關(guān)系作一綜述。

1 概 述

1.1 Ki-67 1983年GERDES與其同事用鼠源單克隆抗體檢測一種來自霍奇金淋巴瘤系細(xì)胞核抗原時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種特殊的核抗原，并以所在的大學(xué)及實(shí)驗(yàn)中檢測到該抗原的單克隆抗體編號(hào)為其命名為Ki-67[6]。Ki-67是一種核蛋白，其編碼基因全長29 965 bp，位于人類染色體10q25，由15個(gè)外顯子和14個(gè)內(nèi)含子組成，第13個(gè)外顯子被稱為Ki-67基元，是Ki-67的核心部位，編碼Ki-67的抗原表位。Ki-67的表達(dá)與細(xì)胞分裂周期具有十分緊密的聯(lián)系，其在G1后期出現(xiàn)，在S、G2期逐漸上升，在M期達(dá)到高峰，有絲分裂結(jié)束后迅速降解，G0期細(xì)胞不表達(dá)該抗原。自從Ki-67被發(fā)現(xiàn)以來，人們一直對(duì)其作為癌細(xì)胞增殖標(biāo)記的作用感興趣，廣泛用于乳腺癌、淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等腫瘤的研究中。Ki-67通過參與rRNA合成的早期步驟、維持DNA空間結(jié)構(gòu)等方式，成為有絲分裂中必不可少的物質(zhì)[7-8]。但截至目前，該抗原在細(xì)胞分裂過程中的具體作用尚未明確。

1.2 乳腺癌NCT NCT是指惡性腫瘤患者在接受局部治療（手術(shù)或放療）前應(yīng)用的全身性化療，是相對(duì)局部治療后的輔助化療而言的。NCT作為乳腺癌綜合治療的常用手段之一，其應(yīng)用越來越廣泛，特別是對(duì)晚期乳腺癌患者具有重要意義。NCT的一大優(yōu)勢(shì)在于縮小腫瘤范圍，降低腫瘤分期，提高保乳手術(shù)率；其另一優(yōu)勢(shì)在于檢驗(yàn)藥物在體內(nèi)的敏感性。與術(shù)后輔助化療比較，NCT可觀察到治療前后腫瘤的形態(tài)學(xué)、病理學(xué)及生物學(xué)指標(biāo)變化，能更為直觀地了解到腫瘤對(duì)化療方案是否敏感，是可靠且難得的體內(nèi)藥敏試驗(yàn)。病理完全緩解（pCR）是指乳腺原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)手術(shù)標(biāo)本病理檢查均無浸潤性腫瘤細(xì)胞殘存[9]。獲得pCR是NCT追求的目標(biāo)，因?yàn)橛醒芯孔C明，pCR與更長的無疾病生存期（DFS）和總生存期（OS）相關(guān)[10-11]。早期腫瘤的治療目的在于力求根治，DFS與OS無疑是最重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。而二者的獲得常需要一段很長的隨訪時(shí)間，限制了其作為觀察終點(diǎn)在臨床研究中的應(yīng)用，從而使“怎樣獲得一個(gè)早期易測的中間指標(biāo)”成為必要。不受控制的增殖是惡性腫瘤的生物學(xué)特征，Ki-67作為一項(xiàng)反映細(xì)胞增殖能力的指標(biāo)，有望成為乳腺癌NCT療效的預(yù)測指標(biāo)和預(yù)后指標(biāo)。

2 NCT前Ki-67表達(dá)水平與療效的關(guān)系

2.1 Ki-67與病理學(xué)獲益 如果在初診時(shí)某一生物標(biāo)志物就能預(yù)測患者是否能從治療中獲益，將十分有利于治療決策的確定。多項(xiàng)研究均表明NCT前Ki-67高表達(dá)是pCR的預(yù)測因子。一項(xiàng)研究納入了177例激素受體陽性的乳腺癌患者，探索了NCT前Ki-67表達(dá)水平與pCR的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ki-67高表達(dá)組（≥30.0%）患者pCR率明顯高于中表達(dá)組（20.0%～29.0%）和低表達(dá)組（＜20.0%），pCR 率分別為 14.0%、8.0%、1.0%，高表達(dá)組患者pCR率與中、低表達(dá)組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010 0）[12]。另一項(xiàng)關(guān)于Her-2陽性乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，NCT前Ki-67高表達(dá)組患者pCR率高達(dá)72.0%，而低表達(dá)組僅為47.2%，兩組患者pCR率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008 0）[11]。而一項(xiàng)關(guān)于三陰性乳腺癌的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，Ki-67高表達(dá)組患者pCR率更高，高、低表達(dá)組患者pCR率分別為41.1%、17.4%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004 0）[4]。最近的一項(xiàng)meta分析納入了53篇文獻(xiàn)共10 848例乳腺癌患者，評(píng)估了NCT前Ki-67表達(dá)水平與pCR的關(guān)系，結(jié)果顯示，Ki-67高表達(dá)組患者pCR率是低表達(dá)組的3.1倍[13]，其亞組分析顯示，無論納入人群的乳腺癌分子亞型、所接受的NCT方案如何Ki-67高表達(dá)組患者pCR率均顯著高于低表達(dá)組。更有研究表明，NCT前Ki-67表達(dá)水平是pCR的唯一預(yù)測因子[14]。

2.2 Ki-67與臨床獲益 NCT前Ki-67高表達(dá)患者是否具有更好的臨床緩解率及遠(yuǎn)期生存尚存在爭議。一項(xiàng)研究納入了315例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者，術(shù)前進(jìn)行6周期環(huán)磷酰胺（500 mg/m2）、表柔比星（500 mg/m2）、多烯紫杉醇（75 mg/m2），每3周為1個(gè)治療周期的方案化療，定義完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）為“臨床有效”。結(jié)果顯示，NCT前Ki-67高表達(dá)組患者有效率（73.3%）明顯高于低表達(dá)組（26.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001 0）[15]。而另一項(xiàng)研究則得出了相反的結(jié)論，Ki-67高表達(dá)組患者客觀緩解率（83.3%）低于低表達(dá)組（96.4%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.110 0）[16]。一項(xiàng)納入了240例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者的回顧性研究采用Cox回歸模型分析了影響DFS的因素，包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、Ki-67表達(dá)、分子亞型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果顯示，Ki-67表達(dá)水平是唯一的獨(dú)立預(yù)后因素，Ki-67低表達(dá)組（≤40.0%）有更高的DFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005 0）[17]。NCT前Ki-67表達(dá)水平高的患者有更高的pCR率，獲得pCR意味著更優(yōu)的DFS，而Ki-67高表達(dá)卻未能證實(shí)與更好的DFS直接相關(guān)。這樣的結(jié)論看似自相矛盾，其實(shí)不然，因?yàn)镹CT的目的在于使腫瘤退縮，即使未獲得pCR，該部分患者同樣能從手術(shù)及術(shù)后輔助治療中獲益。換言之，診斷時(shí)Ki-67低水平患者更難從NCT中獲益，因?yàn)樵摬糠只颊叩哪[瘤侵襲性較低，預(yù)后較好，僅手術(shù)切除就能獲得很好的療效。

3 NCT過程中Ki-67表達(dá)水平變化

NCT可降低Ki-67的表達(dá)，該結(jié)論得到了多項(xiàng)研究的一致認(rèn)同。一項(xiàng)納入221例Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的研究，觀察了NCT前后分子標(biāo)志物情況，結(jié)果顯示，NCT后Ki-67表達(dá)水平較基線水平下降13.0%[18]。我國一項(xiàng)關(guān)于三陰性乳腺癌的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，NCT前Ki-67為35.78，化療后為26.03，下降了27.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025 0）[19]。NCT 方案不同、納入乳腺癌患者的分子亞型不同均是造成結(jié)果差異的原因。我國的一項(xiàng)回顧性研究納入了144例可行手術(shù)治療的乳腺癌患者，術(shù)前分別接受4周期環(huán)磷酰胺、表柔比星（表柔比星組）及環(huán)磷酰胺、多烯紫杉醇（多烯紫杉醇組）方案化療，結(jié)果顯示，多烯紫杉醇組患者Ki-67下降（70.6%）較表柔比星組（54.3%）更明顯[20]。而最近YUKIE ENOMOTO等[16]的一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，NCT前后Ki-67表達(dá)水平的顯著下降僅能在ER陽性患者中觀察到。

4 NCT后Ki-67表達(dá)水平與預(yù)后的關(guān)系

pCR是腫瘤治療所追求的目標(biāo)，然而通過NCT能達(dá)到pCR者畢竟是少數(shù)的，因此，更需關(guān)注Ki-67對(duì)那些非pCR患者生存的影響。有研究表明，NCT后Ki-67低表達(dá)（＜15.0%）組患者DFS和OS較高表達(dá)組顯著延長，5年DFS分別為77.2%、50.2%，兩組患者5年DFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 1）；5年OS分別為87.8%、73.1%，兩組患者5年OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007 8）[18]。另一大型臨床研究納入2 090例早期乳腺癌患者，進(jìn)行了6～8周期NCT，用免疫組化方法測量患者治療前后Ki-67表達(dá)，結(jié)果顯示，NCT后Ki-67高表達(dá)與腫瘤負(fù)荷大（直徑大于或等于4 cm）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度低、激素受體陽性及治療前Ki-67高水平有關(guān)。NCT后Ki-67表達(dá)水平仍高（＞35.0%）的患者疾病復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)均大大增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 1），超過60.0%的患者在術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)。該研究在對(duì)比NCT前后Ki-67表達(dá)水平后發(fā)現(xiàn)，無論治療前表達(dá)水平怎樣，治療后Ki-67表達(dá)水平低或獲得pCR患者預(yù)后更佳[21]。此外，日本的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，NCT后Ki-67低表達(dá)（＜40.0%）與更高的DFS和OS顯著相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 4、0.000 3）[22]。

5 分子亞型對(duì)NCT的影響

2011年圣加侖國際專家共識(shí)提出，根據(jù)ER、PR、Her-2及Ki-67表達(dá)水平不同，可將乳腺癌分為4個(gè)類型——Luminal A型、Luminal B型、Her-2過表達(dá)型和三陰型[23]。這樣的劃分自然是因?yàn)楦鱽喰腿橄侔┥飳W(xué)行為不同，對(duì)治療的反應(yīng)不一，將其加以區(qū)分可更好地實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。一項(xiàng)研究對(duì)240例接受4～6周期環(huán)磷酰胺（500 mg/m2）、表柔比星（500 mg/m2），每3周為1個(gè)治療周期的方案NCT的乳腺癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，Luminal A型、Luminal B型、Her-2過表達(dá)型和三陰型乳腺癌的pCR率分別為1.6%、13.4%、22.6%、23.8%[17]。在此之前，早已有研究表明，激素受體陽性患者NCT后pCR率（8.0%）遠(yuǎn)低于激素受體陰性者（24.0%）[24]。由此可見，Luminal A型更難從NCT中獲益，該部分患者若有手術(shù)機(jī)會(huì)可直接手術(shù)，輔以術(shù)后內(nèi)分泌治療，若存在手術(shù)禁忌證，可嘗試新輔助內(nèi)分泌治療。從Ki-67角度來講，Ki-67低水平患者腫瘤侵襲性低，手術(shù)足以取得較好療效，術(shù)前能否達(dá)到pCR似乎并不是影響預(yù)后的決定性因素。

6 Ki-67的截?cái)嘀?/h2>

界定Ki-67高表達(dá)與低表達(dá)的截?cái)嘀祵?duì)臨床實(shí)踐具有很大影響，其決定了哪些患者將被劃為高危人群，這些患者的腫瘤細(xì)胞更具有增殖活性，其預(yù)后更差，將接受更多的治療。而該截?cái)嘀翟诟黜?xiàng)研究中差異顯著（10.0%～50.0%），多數(shù)研究選用20.0%或30.0%，有的研究則選用中位Ki-67值。有研究根據(jù)截?cái)嘀祵⒀芯咳巳悍譃楦弑磉_(dá)組與低表達(dá)組，然而這樣的劃分對(duì)臨床的指導(dǎo)意義有限。如以20.0%為界，Ki-67表達(dá)水平為19.0%、21.0%的患者被劃分在了2個(gè)組，但實(shí)際上其差異很小。于是有學(xué)者提出，在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，使用連續(xù)變量模型比二分類變量模型更有價(jià)值[25]。也有學(xué)者建議，在臨床實(shí)踐中，選擇2個(gè)截?cái)嘀?，在低表達(dá)與高表達(dá)之間留一片灰色區(qū)域，對(duì)Ki-67表達(dá)水平處于灰色區(qū)域的患者，在進(jìn)行臨床決策時(shí)需更多地考慮其他因素。圣加侖國際專家共識(shí)推薦，對(duì)ER陽性乳腺癌患者，Ki-67高表達(dá)（＞30.0%）者應(yīng)接受化療及內(nèi)分泌治療，而低表達(dá)（≤14.0%，LuminalA型）者只需接受內(nèi)分泌治療，而對(duì)中間水平的患者未提出明確建議[23]。

7 小 結(jié)

Ki-67作為一個(gè)預(yù)測與評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)廣泛用于乳腺癌研究中。多項(xiàng)研究均表明，NCT前Ki-67高表達(dá)組患者較低表達(dá)組而言對(duì)化療更敏感，擁有更高的pCR率。盡管如此，仍沒有指南推薦將Ki-67表達(dá)水平作為pCR的預(yù)測因子，可能是因?yàn)檫@些研究的試驗(yàn)人群、化療方案及周期、界定Ki-67高表達(dá)與低表達(dá)的截?cái)嘀蹈鳟?，且以回顧性研究居多，今后需更多地進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

NCT可降低Ki-67表達(dá)，該結(jié)論得到了廣泛認(rèn)同，但仍有很多問題尚有待于進(jìn)一步解答，如乳腺癌各分子亞型Ki-67表達(dá)水平下降程度是否一致、Ki-67表達(dá)水平下降的時(shí)間、早期觀察到Ki-67表達(dá)水平下降的患者與多周期化療后才下降的患者遠(yuǎn)期預(yù)后是否有差異等。NCT后Ki-67仍高表達(dá)的患者預(yù)后更差，然而對(duì)界定Ki-67高表達(dá)與低表達(dá)的截?cái)嘀挡⑽醋鞒鼋y(tǒng)一規(guī)定。此外，一直習(xí)慣于將pCR作為NCT追求的目標(biāo)，但pCR與DFS或OS是否具有穩(wěn)固的聯(lián)系尚無定論。近期我國的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，pCR對(duì)乳腺癌不同分子亞型患者預(yù)后的臨床意義存在差異，Her-2過表達(dá)型和三陰型乳腺癌經(jīng)NCT達(dá)到pCR者的預(yù)后優(yōu)于非pCR者，而Luminal A和 Luminal B型患者 pCR與 DFS、OS無關(guān)[26]。這也帶來了更多的思考，或許pCR的意義在不同的分子亞型中是不一樣的，不能一概而論。

根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為選擇最合適的治療任重道遠(yuǎn)。在不同時(shí)間點(diǎn)、不同部位及不同治療模式下腫瘤的微環(huán)境不盡相同，其導(dǎo)致的腫瘤生物學(xué)行為也可能不盡相同。Ki-67能否作為一項(xiàng)可靠的預(yù)測或預(yù)后因子廣泛用于臨床尚需進(jìn)一步的針對(duì)性分析研究，最終為真正意義的個(gè)體化NCT提供思路。

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