替比夫定引起多發(fā)性肌炎1例

黃彬青，李晉芳，龔勝蘭，虢周科△（.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳58033；.深圳市中醫(yī)院腦病心理科，廣東58033）

替比夫定是被廣泛用于臨床的一類治療乙型病毒性肝炎（乙肝）的藥物，其于2006年得到了美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，現(xiàn)已在我國上市近9年，該藥在治療乙肝方面與其他藥物比較，顯示出了療效優(yōu)勢，擁有高病毒反應(yīng)率，對降低轉(zhuǎn)氨酶也較優(yōu)秀，還有較高的乙肝病毒e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)化率[1]，所以，在臨床上受到廣泛好評。但其不良反應(yīng)卻不容忽視，其中肌病更是少見的不良反應(yīng)?，F(xiàn)將廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院2017年1月診治的1例替比夫定所致多發(fā)性肌炎病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男，58歲。因四肢乏力半年，加重2個月于2017年1月7日收入院。既往慢性乙肝病史20余年，當(dāng)時為“大三陽”[乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、HBeAg、抗乙肝病毒核心抗體（HBcAb）陽性]，未治療。于2015年3月查乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）升高，肝功能受損，開始口服替比夫定片0.6 g，每天1次，抗病毒治療，現(xiàn)已轉(zhuǎn)為“小三陽”（HBsAg、抗乙肝病毒e抗體、HBcAb陽性），復(fù)查HBV DNA未見升高。

患者于2016年6月19日無明顯誘因出現(xiàn)對稱性四肢乏力，時有肌肉酸痛，無晨輕暮重、吞咽困難、言語不利、運(yùn)動遲緩、發(fā)熱、咽痛、腹瀉等，當(dāng)時未予重視。上述癥狀逐漸加重，患者考慮可能為糖尿病所致，遂于2016年6月25日至外院內(nèi)分泌科住院治療，入院查肌酸激酶（CK）370 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）42.5 U/L，肌紅蛋白（Mb）137 ng/mL，高敏肌鈣蛋白 T（hs-cTnT）0.087 ng/mL。心電圖檢查未見異常。肌電圖：下肢周圍神經(jīng)感覺閾值測定雙足底觸壓覺及雙足背溫涼覺減退，雙足底痛覺正常，左下肢振動感覺閾值為12 V，右下肢振動感覺閾值為32 V，可見肌源性損害電生理表現(xiàn)，考慮為冠心病、糖尿病周圍神經(jīng)病變。遂于2016年6月28日轉(zhuǎn)至該院心內(nèi)科進(jìn)一步診治，冠狀動脈造影：左前降支近段狹窄50.00%，左回旋支近段狹窄30.00%，右冠狀動脈近段狹窄60.00%；左心室造影：左心室壓 120/50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），主動脈壓120/70 mm Hg，收縮期無壓力階差，左心室壁運(yùn)動未見異常，舒張、收縮功能未見異常，診斷為冠心病。服用阿司匹林100 mg，每天1次，并給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善冠狀動脈循環(huán)（包括舌下含服硝酸甘油、口服速效救心丸等）、靜脈滴注磷酸肌酸鈉改善心肌代謝等治療后癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，出院后多次復(fù)查心肌梗死、心肌酶譜等指標(biāo)，CK、CK-MB、乳酸脫氫酶（LDH）均升高，最后 1次復(fù)查時間為2016年9月27日，當(dāng)時LDH 1 059 U/L，CK 1 344 U/L，CK-MB 47.4 U/L，未訴心慌、胸悶、胸痛等不適。2016年11月上述癥狀加重，患者自覺活動欠靈活，步態(tài)不穩(wěn)，上肢抬舉困難，端碗、系紐扣均欠靈活，下蹲、站起困難，全身肌肉開始出現(xiàn)萎縮，以四肢為甚，未及時就診。2016年12月30日覺四肢乏力、肌肉疼痛等加重，遂于2017年1月7日至廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院就診，擬肢體乏力查因收入院。

入院癥狀見：對稱性四肢乏力，肌肉酸痛，全身多處肌肉萎縮，雙上肢抬舉困難，自覺活動笨拙，走路不穩(wěn)，下蹲、站起困難，無胸悶及呼吸困難，納眠可，大便干，小便正常。

查體：體溫37.3℃，脈搏84次/分，呼吸頻率19次/分，血壓106/68 mm Hg。心、肺未見明顯異常。全身多處肌肉萎縮，四肢肌肉容積減少，肌肉壓痛。四肢近端肌力4+級，遠(yuǎn)端肌力5-級。步態(tài)不穩(wěn)，不能直線行走。雙足痛觸覺減退。四肢腱反射減弱。余神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯異常。

入院后查谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）72.8 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）93.6 U/L，直接膽紅素 9.5μmol/L，CK 926 U/L，LDH 451 U/L，羥丁酸脫氫酶（HBD）365 U/L，hs-cTnT 36 pg/mL，Mb 240 ng/mL，CK-MB 8.4 ng/mL，HBsAg 1 214.70 U/mL，HBcAb 9.88 S/CO，HBV DNA＜2.0×10-1U/mL。血、尿、大便常規(guī)，抗核抗體譜，風(fēng)濕3項(xiàng)指標(biāo)，抗核抗體（1∶100、1∶320、1∶1 000），抗線粒體抗體譜，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，B型腦鈉肽，糖化血紅蛋白，以及甲狀腺功能、體液免疫、腫瘤標(biāo)志物等相關(guān)指標(biāo)，抗人類免疫缺陷病毒抗體，梅毒血清反應(yīng)素等檢查均未見異常。心電圖：（1）竇性心律；（2）正常心電圖。胸部X線片檢查未見明顯異常。肌電圖：（1）周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能輕度異常，累及感覺纖維；（2）可見肌源性損害電生理表現(xiàn)。結(jié)合病史、癥狀、體征，考慮冠心病可能性小，替比夫定片所致多發(fā)性肌炎可能性大，故請肝病科會診，給予停用替比夫定片，改為恩替卡韋片1片，每天1次，加服復(fù)方甘草酸苷片3片，每天3次，五酯片0.93 g，每天3次，護(hù)肝治療，并給予肌內(nèi)注射甲鈷胺注射液、維生素B1注射液營養(yǎng)神經(jīng)等治療。

2017年1月11日復(fù)查LDH 304 U/L，HBD 234 U/L，CK已降至正常。CK-MB 8.7 ng/mL。心肌酶、心肌標(biāo)志物相關(guān)指標(biāo)均較前降低，考慮患者此次發(fā)病為替比夫定不良反應(yīng)所致多發(fā)性肌炎。2017年1月18日復(fù)查LDH 251 U/L，HBD 201 U/L，CK-MB 6.5 ng/mL，hs-cTnT、Mb、AST、ALT均降至正常?；颊咝募∶浮⑿募?biāo)志物均較2017年1月11日復(fù)查結(jié)果降低，肢體乏力、肌肉疼痛、活動困難等癥狀較前進(jìn)一步好轉(zhuǎn)后出院，繼續(xù)給予護(hù)肝、維生素B1、甲鈷胺片治療。

出院后1個月隨訪，患者心肌酶標(biāo)志物均降至正常，肝功能未見異常，四肢乏力、肌肉疼痛等明顯好轉(zhuǎn)，肌肉萎縮亦有所恢復(fù)。

2 討 論

替比夫定在治療慢性乙肝方面療效突出，較拉米夫定、阿德福韋酯具有優(yōu)勢。GLOBE研究表明，替比夫定抗HBV作用的反應(yīng)率比拉米夫定更高，抑制病毒的能力更強(qiáng)，治療2年HBeAg消失率為42.00%[2]。在中國進(jìn)行的015研究同樣證明了替比夫定治療52、104周時血清HBV DNA較基線減少值比拉米夫定大，說明替米夫定的療效優(yōu)勢突出。

但替比夫定所引起的不良反應(yīng)逐漸得到人們的重視，常見不良反應(yīng)有頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良等，其所致的肌病是較為少見的不良反應(yīng)，臨床中不足1.00%（5/847）的使用替比夫定單藥治療的患者被診斷為肌病或肌炎，而多發(fā)性肌炎發(fā)生率則更低，只有 0.30%～0.88%[3]。

而本例患者是典型的替比夫定所致的多發(fā)性肌炎。既往慢性乙肝病史20年，于2015年初開始服用該藥單藥治療乙肝，服藥史近2年，在服用藥物1年后開始出現(xiàn)四肢乏力，肌肉疼痛、壓痛，無感覺障礙，收入本院2個月前開始出現(xiàn)肌肉萎縮，行走及抬物等日?；顒邮苡绊懀陂g在外院查心肌酶等血清酶均升高，因此，被誤診為冠心病進(jìn)行治療，但療效欠佳，進(jìn)行肌電圖檢查可見肌源性損害，收入本院后檢查結(jié)果與入院前一致，多發(fā)性肌炎診斷明確。而在停用替比夫定，改用恩替卡韋配合甲鈷胺注射液、維生素B1注射液治療后復(fù)查血清酶逐漸下降，至出院前已明顯下降，接近正常，而患者肢體乏力、肌肉酸痛等癥狀亦逐漸好轉(zhuǎn)，可見該患者此次發(fā)病就是替比夫定少見的不良反應(yīng)。在臨床上替比夫定引起CK升高較為常見，對其引起CK升高的報道較多。但對該藥引起多發(fā)性肌炎的文獻(xiàn)報道較少，研究不多，因此，臨床醫(yī)生很少能考慮到這點(diǎn)。

對替比夫定引起多發(fā)性肌炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但以往曾開展了一項(xiàng)針對替比夫定所致CK升高患者的肌肉活檢研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些患者肌肉中的線粒體形態(tài)發(fā)生了改變，且線粒體DNA在所有DNA的占比減少（542.45±382.14）%，而正常組為（1 891.76±815.18）%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[4]。所以，考慮替比夫定導(dǎo)致多發(fā)性肌炎的機(jī)制可能與該藥引起線粒體異常改變有關(guān)。ZOU等[5]的觀點(diǎn)也傾向于與線粒體的能量代謝受阻密切相關(guān)，主要是替比夫定抑制了線粒體DNA聚合酶的活性，從而影響線粒體酶合成。

在本例患者中，心肌酶等血清酶升高是肌炎的重要輔助診斷指標(biāo)，而外院心內(nèi)科僅將其局限于冠心病的相關(guān)分析，而按冠心病治療并未獲得療效，未考慮到肌肉病變，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)拓展臨床思維，同時，應(yīng)警惕替比夫定的藥物不良反應(yīng)。引起CK等酶學(xué)升高的原因眾多，需仔細(xì)排查，切記詢問患者是否劇烈運(yùn)動，充分了解用藥史以明確是否服用了相關(guān)藥物，排查甲狀腺功能障礙等繼發(fā)因素等，進(jìn)行相關(guān)輔助檢查以進(jìn)一步了解患者病情以便鑒別診斷。結(jié)合本例患者的臨床資料可見，CK、CK-MB等升高是可逆轉(zhuǎn)的，在停用替比夫定，改用其他抗病毒藥物后，患者四肢乏力、肌肉疼痛等癥狀均逐漸好轉(zhuǎn)，同時，給予營養(yǎng)肌肉的治療可促進(jìn)病變恢復(fù)，且囑咐患者保持充足的休息，一般不需要采取特殊的治療手段。

總之，對替比夫定的使用，應(yīng)特別注意其可能影響血清酶，甚至引起肌病的問題，在使用該藥過程中應(yīng)留意患者的肌肉情況等，定期檢查血清酶。

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