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    姜黃素治療外周動(dòng)脈疾病研究進(jìn)展*

    2018-02-13 22:02:36黃和金綜述熊國(guó)祚庹勤慧審校南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院血管外科湖南衡陽(yáng)4000湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院湖南長(zhǎng)沙4008
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2018年1期
    關(guān)鍵詞:姜黃氧化應(yīng)激硬化

    黃和金綜述,熊國(guó)祚△,庹勤慧審校(.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院血管外科,湖南衡陽(yáng)4000;.湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖南長(zhǎng)沙4008)

    姜黃素是姜黃屬植物的主要活性成分之一。目前,已有大量研究表明,姜黃素類成分具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增生、抗腫瘤、抗人類免疫缺陷病毒、保護(hù)心肌等多種重要的藥理作用。隨著對(duì)姜黃素研究的不斷深入,姜黃素在治療外周動(dòng)脈疾?。≒AD)方面的研究有了一定突破,同時(shí)發(fā)現(xiàn),新型姜黃素類衍生物具有巨大的醫(yī)用價(jià)值。本文就姜黃素通過(guò)多種途徑有效緩解PAD的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

    隨著人民物質(zhì)生活水平的不斷提高及生活習(xí)慣的改變,PAD發(fā)病率逐年增高,PAD主要包括動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈炎癥及擴(kuò)張性病變,其中最常見(jiàn)的疾病為動(dòng)脈硬化閉塞癥。PAD好發(fā)于股深動(dòng)脈及脛前動(dòng)脈等中小動(dòng)脈,其病變過(guò)程主要由內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、血小板活性異??哼M(jìn)、凝血及纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)及血管壁炎癥等因素的共同參與。PAD患者下肢血管病變特點(diǎn)多為下肢小血管節(jié)段性彌漫性狹窄,其病變特點(diǎn)導(dǎo)致PAD患者手術(shù)難度較大、療效差。近年來(lái),隨著介入治療的不斷發(fā)展,在動(dòng)脈硬化閉塞癥治療中經(jīng)皮腔內(nèi)血管形成術(shù)成為重要的治療手段,但其術(shù)后血管通暢率仍不理想,現(xiàn)有的預(yù)防再狹窄的藥物效果不佳且費(fèi)用相對(duì)較高,所以,對(duì)延緩血管再狹窄的新型藥物研發(fā)已成為血管外科的研究熱點(diǎn)。近年來(lái),我國(guó)大力扶持傳統(tǒng)中草藥研究,姜黃素在治療血管病變的研究方面有了一定的進(jìn)展,大量國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明,姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗VSMCs異常增殖等多種藥理作用[1-4],而炎性反應(yīng)及VSMCs異常增殖是PAD病變中動(dòng)脈粥樣硬化的重要病理生理機(jī)制。

    1 姜黃素的理化特性

    姜黃素于1815年首次從姜黃屬植物的根莖中被提取出來(lái),但直至1913年其分子結(jié)構(gòu)式才被闡明,其分子式為C21H20O6,相對(duì)分子質(zhì)量為368.37,其由1個(gè)β-二酮、2個(gè)不飽和酮雙鍵、2個(gè)酚羥基和1個(gè)亞甲基組成的對(duì)稱分子結(jié)構(gòu),其活性部位分別為酚羥基和β-二酮[5],酚基和甲氧基團(tuán)是抗氧化作用的重要結(jié)構(gòu)。姜黃素特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其難溶于水,但易溶于甲醇、乙醇、二甲亞砜等有機(jī)溶劑。

    姜黃素被廣泛用于調(diào)味劑和染料中已有千年歷史,然而隨著對(duì)姜黃素研究的不斷加深,研究人員發(fā)現(xiàn),其在醫(yī)藥保健領(lǐng)域具有廣闊的開(kāi)發(fā)前景。姜黃素具有多種生物學(xué)功能,但由于姜黃素自身的理化特性一定程度上限制了其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的推廣應(yīng)用,但通過(guò)與其他藥物的合理拼接可有效避免姜黃素的生物利用度低等缺點(diǎn),同時(shí),可增強(qiáng)姜黃素相關(guān)生物學(xué)功能。在我國(guó)老齡化日益嚴(yán)峻的大環(huán)境下,高脂血癥、糖尿病、PAD等疾病的發(fā)病率日益增高,姜黃素具有越來(lái)越重要的研究?jī)r(jià)值。

    2 姜黃素治療PAD的研究現(xiàn)狀

    動(dòng)脈血管發(fā)生病變導(dǎo)致血管管腔發(fā)生阻塞,導(dǎo)致其無(wú)法有效運(yùn)輸氧及各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)到達(dá)外周組織,引起機(jī)體相應(yīng)的組織病變即為PAD。PAD發(fā)病率為4.2%~35.0%,4.3%~9.6%的患者進(jìn)展為嚴(yán)重肢體缺血[6]。隨著PAD發(fā)病率越來(lái)越高,姜黃素在PAD治療中的研究也越來(lái)越多。目前,姜黃素在PAD的治療中的研究主要是通過(guò)建立動(dòng)物模型及細(xì)胞水平上的研究,姜黃素具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗VSMCs增生等多種藥理作用,對(duì)緩解PAD血管再狹窄、周圍組織損傷等均具有重要意義。

    已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明,姜黃素具有改善PAD血管狹窄、周圍組織損傷等作用。Lill等[7]發(fā)現(xiàn),姜黃素能改善后肢缺血大鼠模型的血液供應(yīng),延緩肌肉損傷和纖維化;張磊等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí),在體外姜黃素能抑制VSMCs增殖。同時(shí),也有研究人員通過(guò)將姜黃素與其他藥物的合理拼接用于血管狹窄疾病的研究[9],其同樣證實(shí)了姜黃素具有良好的改善血管狹窄等藥理作用。

    3 姜黃素治療PAD的機(jī)制研究

    3.1抗氧化應(yīng)激機(jī)制 血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管的生理性發(fā)育和病理性炎性反應(yīng)過(guò)程中均具有重要作用[10-11]。在血管組織細(xì)胞中產(chǎn)生氧化應(yīng)激有以下幾種機(jī)制:(1)還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黃嘌呤氧化酶的激活、線粒體內(nèi)電子釋放和內(nèi)皮細(xì)胞一氧化碳合酶的解偶聯(lián)作用。其中NADH/NADPH氧化酶系統(tǒng)是血管組織和心肌細(xì)胞中釋放高活性分子如活性氧自由基(ROS)的主要來(lái)源。在病理?xiàng)l件下,機(jī)體內(nèi)ROS和活性氮自由基(RNS)不斷合成并釋放,超出了機(jī)體對(duì)ROS和RNS的清除能力,導(dǎo)致氧化還原系統(tǒng)失衡,ROS及RNS的蓄積可引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸氧化性損傷,最終引發(fā)細(xì)胞凋亡和組織、器官損傷[12-13]。王寧[14]研究表明,姜黃素通過(guò)阻斷Notch信號(hào)通路可下調(diào)Notch1、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因-促細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3的表達(dá),同時(shí),上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因的表達(dá),可顯著減少乳酸脫氫酶和ROS的釋放量,實(shí)現(xiàn)拮抗氧化應(yīng)激損傷的作用。KUNDU等[15]研究表明,調(diào)控核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)-抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)控Ⅱ相解毒酶系和抗氧化酶系等有效清除ROS等有害物質(zhì);同時(shí),啟動(dòng)下游多種保護(hù)性基因轉(zhuǎn)錄,從而減輕氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的損傷[16-17]。DINKOVA-KOSTOVA 等[18]通過(guò)對(duì)人類疾病細(xì)胞和動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),姜黃素具有調(diào)控Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路功能,導(dǎo)致環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1發(fā)生解離和釋放,同時(shí),具有減弱環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白介導(dǎo)的蛋白酶對(duì)Nrf2的降解作用,促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)移,上調(diào)血紅素加氧酶的表達(dá),而血紅素加氧酶具有一定的抗氧化能力,能增強(qiáng)細(xì)胞清除ROS的能力,從而降低細(xì)胞氧化應(yīng)激所致的相關(guān)損傷;可緩解血管中細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷,降低有害刺激對(duì)血管的損害,達(dá)到保護(hù)血管的作用,同時(shí),減輕對(duì)缺血部位周圍組織的損傷。

    3.2 抗炎性反應(yīng) 在PAD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中炎性反應(yīng)從始至終均扮演著重要角色。ROSS[19]首次將動(dòng)脈粥樣硬化定義為炎性反應(yīng)性疾病,而PAD中動(dòng)脈粥樣硬化是其最基本、最主要的病理改變。在炎性反應(yīng)過(guò)程中巨噬細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)[如白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、前列腺素 E2、環(huán)氧合酶-1、環(huán)氧合酶-2等],其在組織細(xì)胞中蓄積的炎癥介質(zhì)能持續(xù)抑制缺血組織的恢復(fù)。因此,有效地治療缺血部位炎癥對(duì)缺血性疾病的治療具有重要意義。HANAI等[20]報(bào)道,姜黃素能顯著降低炎癥性腸病的復(fù)發(fā)率,其抗炎作用主要是通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)及轉(zhuǎn)錄因子,如核因子-κB(NF-κB)和激活蛋白酶-1而發(fā)揮效應(yīng)。同時(shí),有研究表明,通過(guò)減少TNF-α的釋放,可抑制中性粒細(xì)胞聚集及凝血因子活化,進(jìn)而有效緩解動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展。姜黃素能通過(guò)抑制NF-κB的P65亞單位表達(dá),而NF-κB的P65亞單位是NF-κB轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的亞基,在炎癥和免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用;同時(shí),其能抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中NF-κB的活化;能顯著改善下肢缺血大鼠的運(yùn)動(dòng)能力,證明姜黃素能通過(guò)調(diào)節(jié)局部炎性反應(yīng)改善缺血誘發(fā)的骨骼肌損傷??傊?,姜黃素通過(guò)抑制上述炎癥介質(zhì)能有效減輕PAD病理過(guò)程中的炎性損傷,對(duì)緩解PAD患者組織缺血所致的損傷及癥狀具有重要意義。

    3.3 抗VSMCs增生 血管壁中膜由VSMCs與彈性蛋白及高度有機(jī)排列的膠原纖維構(gòu)成,其是動(dòng)脈壁彈性功能的重要決定因素。中膜的代謝狀態(tài)在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的發(fā)病中也具有重要作用。正常生理情況下,平滑肌細(xì)胞被基底膜包裹,以阻止VSMCs增殖和遷移,確保VSMCs處于收縮性狀態(tài)中而不是處于合成狀態(tài)中。當(dāng)血管壁受損時(shí)VSMCs則出現(xiàn)異常增殖和遷移,VSMCs轉(zhuǎn)化為分泌型細(xì)胞,細(xì)胞進(jìn)入分裂周期,獲得增殖能力,進(jìn)一步分裂、增殖,合成大量細(xì)胞外基質(zhì),進(jìn)而形成新生的血管內(nèi)膜,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和血管狹窄[21]。陽(yáng)巍[9]在煙酸姜黃素酯對(duì)VSMCs增殖的影響及機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),姜黃素可通過(guò)增加小凹蛋白的表達(dá),致使細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)途徑受抑制,進(jìn)而引起D型細(xì)胞周期蛋白表達(dá)降低,使細(xì)胞周期停留在G0/G1期,從而有效抑制VSMCs的增殖。有研究表明,姜黃素通過(guò)增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ的活性,抑制白細(xì)胞介素-6和TNF-α的表達(dá),有效抑制氧化應(yīng)激與VSMCs的增殖[22]。其通過(guò)抑制VSMCs的增殖,可有效緩解血管損傷后血管狹窄的發(fā)生,在緩解血管損傷后的血管重塑及改善經(jīng)皮腔內(nèi)血管形成術(shù)后血管通暢率具有重要意義。

    4 新型姜黃素藥物

    有研究表明,姜黃素在糖尿病PAD治療中通過(guò)緩解氧化應(yīng)激有效改善組織缺血/再灌注損傷。但姜黃素具有極強(qiáng)的疏水性,導(dǎo)致其治療用途受到限制。

    目前,藥物合理拼接、劑型改進(jìn)及新型傳遞系統(tǒng)在姜黃素的研究方面有了一定的進(jìn)展,通過(guò)這些技術(shù)對(duì)姜黃素進(jìn)行加工可顯著增加其生物利用度及功效。POOLE等[23]通過(guò)制備姜黃素-硫化丙烯(PPS)微球用于細(xì)胞及后肢缺血小鼠模型,在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),姜黃素-PPS能有效降低ROS水平,同時(shí),姜黃素體外釋放動(dòng)力學(xué)檢測(cè)顯示,其在不存在過(guò)氧化氫的情況下幾乎不釋放,而在其他條件下姜黃素的釋放速率與過(guò)氧化氫劑量呈正相關(guān)。而在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),姜黃素-PPS微球組小鼠經(jīng)治療1周后,后肢缺血遠(yuǎn)端的血氧濃度及血流均較對(duì)照組明顯增加,證明新型姜黃素-PPS微球能靶向性在缺血組織部位釋放、聚集,有效增強(qiáng)了姜黃素的生物利用度,從而有效改善了遠(yuǎn)端缺血組織血流量。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了其能改善組織動(dòng)脈缺血所導(dǎo)致的損傷,為將來(lái)研制改善PAD患者的遠(yuǎn)端肢體血流及組織缺氧的新型藥物具有指導(dǎo)意義。

    5 展 望

    姜黃素是作為一種從根莖中提取的天然藥物,既具有來(lái)源廣泛、成本低廉等優(yōu)勢(shì),又具有低毒性、口服有效等中藥特點(diǎn),其具有良好的抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗VSMCs增生等功效,對(duì)緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抑制血管損傷后再狹窄及抗動(dòng)脈粥樣硬化具有良好效果。雖然姜黃素的功能與功效已取得了一定的研究成果,但其作用的具體分子機(jī)制尚未完全研究透徹,同時(shí),其吸收和生物利用度低、代謝率高等特性極大地限制了其在臨床的推廣應(yīng)用,因此,更加深入地研究姜黃素對(duì)血管疾病的影響及與其他藥物的合理拼接[24]將會(huì)為PAD的預(yù)防與治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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