姜黃素治療外周動(dòng)脈疾病研究進(jìn)展*

黃和金綜述，熊國(guó)祚△，庹勤慧審校（.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院血管外科，湖南衡陽(yáng)4000；.湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙4008）

姜黃素是姜黃屬植物的主要活性成分之一。目前，已有大量研究表明，姜黃素類成分具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）增生、抗腫瘤、抗人類免疫缺陷病毒、保護(hù)心肌等多種重要的藥理作用。隨著對(duì)姜黃素研究的不斷深入，姜黃素在治療外周動(dòng)脈疾?。≒AD）方面的研究有了一定突破，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，新型姜黃素類衍生物具有巨大的醫(yī)用價(jià)值。本文就姜黃素通過(guò)多種途徑有效緩解PAD的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

隨著人民物質(zhì)生活水平的不斷提高及生活習(xí)慣的改變，PAD發(fā)病率逐年增高，PAD主要包括動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈炎癥及擴(kuò)張性病變，其中最常見(jiàn)的疾病為動(dòng)脈硬化閉塞癥。PAD好發(fā)于股深動(dòng)脈及脛前動(dòng)脈等中小動(dòng)脈，其病變過(guò)程主要由內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、血小板活性異?？哼M(jìn)、凝血及纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)及血管壁炎癥等因素的共同參與。PAD患者下肢血管病變特點(diǎn)多為下肢小血管節(jié)段性彌漫性狹窄，其病變特點(diǎn)導(dǎo)致PAD患者手術(shù)難度較大、療效差。近年來(lái)，隨著介入治療的不斷發(fā)展，在動(dòng)脈硬化閉塞癥治療中經(jīng)皮腔內(nèi)血管形成術(shù)成為重要的治療手段，但其術(shù)后血管通暢率仍不理想，現(xiàn)有的預(yù)防再狹窄的藥物效果不佳且費(fèi)用相對(duì)較高，所以，對(duì)延緩血管再狹窄的新型藥物研發(fā)已成為血管外科的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，我國(guó)大力扶持傳統(tǒng)中草藥研究，姜黃素在治療血管病變的研究方面有了一定的進(jìn)展，大量國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗VSMCs異常增殖等多種藥理作用[1-4]，而炎性反應(yīng)及VSMCs異常增殖是PAD病變中動(dòng)脈粥樣硬化的重要病理生理機(jī)制。

1 姜黃素的理化特性

姜黃素于1815年首次從姜黃屬植物的根莖中被提取出來(lái)，但直至1913年其分子結(jié)構(gòu)式才被闡明，其分子式為C21H20O6，相對(duì)分子質(zhì)量為368.37，其由1個(gè)β-二酮、2個(gè)不飽和酮雙鍵、2個(gè)酚羥基和1個(gè)亞甲基組成的對(duì)稱分子結(jié)構(gòu)，其活性部位分別為酚羥基和β-二酮[5]，酚基和甲氧基團(tuán)是抗氧化作用的重要結(jié)構(gòu)。姜黃素特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其難溶于水，但易溶于甲醇、乙醇、二甲亞砜等有機(jī)溶劑。

姜黃素被廣泛用于調(diào)味劑和染料中已有千年歷史，然而隨著對(duì)姜黃素研究的不斷加深，研究人員發(fā)現(xiàn)，其在醫(yī)藥保健領(lǐng)域具有廣闊的開(kāi)發(fā)前景。姜黃素具有多種生物學(xué)功能，但由于姜黃素自身的理化特性一定程度上限制了其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的推廣應(yīng)用，但通過(guò)與其他藥物的合理拼接可有效避免姜黃素的生物利用度低等缺點(diǎn)，同時(shí)，可增強(qiáng)姜黃素相關(guān)生物學(xué)功能。在我國(guó)老齡化日益嚴(yán)峻的大環(huán)境下，高脂血癥、糖尿病、PAD等疾病的發(fā)病率日益增高，姜黃素具有越來(lái)越重要的研究?jī)r(jià)值。

2 姜黃素治療PAD的研究現(xiàn)狀

動(dòng)脈血管發(fā)生病變導(dǎo)致血管管腔發(fā)生阻塞，導(dǎo)致其無(wú)法有效運(yùn)輸氧及各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)到達(dá)外周組織，引起機(jī)體相應(yīng)的組織病變即為PAD。PAD發(fā)病率為4.2%～35.0%，4.3%～9.6%的患者進(jìn)展為嚴(yán)重肢體缺血[6]。隨著PAD發(fā)病率越來(lái)越高，姜黃素在PAD治療中的研究也越來(lái)越多。目前，姜黃素在PAD的治療中的研究主要是通過(guò)建立動(dòng)物模型及細(xì)胞水平上的研究，姜黃素具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗VSMCs增生等多種藥理作用，對(duì)緩解PAD血管再狹窄、周圍組織損傷等均具有重要意義。

已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，姜黃素具有改善PAD血管狹窄、周圍組織損傷等作用。Lill等[7]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能改善后肢缺血大鼠模型的血液供應(yīng)，延緩肌肉損傷和纖維化；張磊等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在體外姜黃素能抑制VSMCs增殖。同時(shí)，也有研究人員通過(guò)將姜黃素與其他藥物的合理拼接用于血管狹窄疾病的研究[9]，其同樣證實(shí)了姜黃素具有良好的改善血管狹窄等藥理作用。

3 姜黃素治療PAD的機(jī)制研究

3.1抗氧化應(yīng)激機(jī)制 血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管的生理性發(fā)育和病理性炎性反應(yīng)過(guò)程中均具有重要作用[10-11]。在血管組織細(xì)胞中產(chǎn)生氧化應(yīng)激有以下幾種機(jī)制：（1）還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黃嘌呤氧化酶的激活、線粒體內(nèi)電子釋放和內(nèi)皮細(xì)胞一氧化碳合酶的解偶聯(lián)作用。其中NADH/NADPH氧化酶系統(tǒng)是血管組織和心肌細(xì)胞中釋放高活性分子如活性氧自由基（ROS）的主要來(lái)源。在病理?xiàng)l件下，機(jī)體內(nèi)ROS和活性氮自由基（RNS）不斷合成并釋放，超出了機(jī)體對(duì)ROS和RNS的清除能力，導(dǎo)致氧化還原系統(tǒng)失衡，ROS及RNS的蓄積可引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸氧化性損傷，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡和組織、器官損傷[12-13]。王寧[14]研究表明，姜黃素通過(guò)阻斷Notch信號(hào)通路可下調(diào)Notch1、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因-促細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3的表達(dá)，同時(shí)，上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因的表達(dá)，可顯著減少乳酸脫氫酶和ROS的釋放量，實(shí)現(xiàn)拮抗氧化應(yīng)激損傷的作用。KUNDU等[15]研究表明，調(diào)控核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）-抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)控Ⅱ相解毒酶系和抗氧化酶系等有效清除ROS等有害物質(zhì)；同時(shí)，啟動(dòng)下游多種保護(hù)性基因轉(zhuǎn)錄，從而減輕氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的損傷[16-17]。DINKOVA-KOSTOVA 等[18]通過(guò)對(duì)人類疾病細(xì)胞和動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有調(diào)控Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路功能，導(dǎo)致環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1發(fā)生解離和釋放，同時(shí)，具有減弱環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白介導(dǎo)的蛋白酶對(duì)Nrf2的降解作用，促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)移，上調(diào)血紅素加氧酶的表達(dá)，而血紅素加氧酶具有一定的抗氧化能力，能增強(qiáng)細(xì)胞清除ROS的能力，從而降低細(xì)胞氧化應(yīng)激所致的相關(guān)損傷；可緩解血管中細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，降低有害刺激對(duì)血管的損害，達(dá)到保護(hù)血管的作用，同時(shí)，減輕對(duì)缺血部位周圍組織的損傷。

3.2 抗炎性反應(yīng) 在PAD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中炎性反應(yīng)從始至終均扮演著重要角色。ROSS[19]首次將動(dòng)脈粥樣硬化定義為炎性反應(yīng)性疾病，而PAD中動(dòng)脈粥樣硬化是其最基本、最主要的病理改變。在炎性反應(yīng)過(guò)程中巨噬細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)[如白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、前列腺素 E2、環(huán)氧合酶-1、環(huán)氧合酶-2等]，其在組織細(xì)胞中蓄積的炎癥介質(zhì)能持續(xù)抑制缺血組織的恢復(fù)。因此，有效地治療缺血部位炎癥對(duì)缺血性疾病的治療具有重要意義。HANAI等[20]報(bào)道，姜黃素能顯著降低炎癥性腸病的復(fù)發(fā)率，其抗炎作用主要是通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)及轉(zhuǎn)錄因子，如核因子-κB（NF-κB）和激活蛋白酶-1而發(fā)揮效應(yīng)。同時(shí)，有研究表明，通過(guò)減少TNF-α的釋放，可抑制中性粒細(xì)胞聚集及凝血因子活化，進(jìn)而有效緩解動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展。姜黃素能通過(guò)抑制NF-κB的P65亞單位表達(dá)，而NF-κB的P65亞單位是NF-κB轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的亞基，在炎癥和免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用；同時(shí)，其能抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中NF-κB的活化；能顯著改善下肢缺血大鼠的運(yùn)動(dòng)能力，證明姜黃素能通過(guò)調(diào)節(jié)局部炎性反應(yīng)改善缺血誘發(fā)的骨骼肌損傷?？傊?，姜黃素通過(guò)抑制上述炎癥介質(zhì)能有效減輕PAD病理過(guò)程中的炎性損傷，對(duì)緩解PAD患者組織缺血所致的損傷及癥狀具有重要意義。

3.3 抗VSMCs增生 血管壁中膜由VSMCs與彈性蛋白及高度有機(jī)排列的膠原纖維構(gòu)成，其是動(dòng)脈壁彈性功能的重要決定因素。中膜的代謝狀態(tài)在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的發(fā)病中也具有重要作用。正常生理情況下，平滑肌細(xì)胞被基底膜包裹，以阻止VSMCs增殖和遷移，確保VSMCs處于收縮性狀態(tài)中而不是處于合成狀態(tài)中。當(dāng)血管壁受損時(shí)VSMCs則出現(xiàn)異常增殖和遷移，VSMCs轉(zhuǎn)化為分泌型細(xì)胞，細(xì)胞進(jìn)入分裂周期，獲得增殖能力，進(jìn)一步分裂、增殖，合成大量細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而形成新生的血管內(nèi)膜，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和血管狹窄[21]。陽(yáng)巍[9]在煙酸姜黃素酯對(duì)VSMCs增殖的影響及機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過(guò)增加小凹蛋白的表達(dá)，致使細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)途徑受抑制，進(jìn)而引起D型細(xì)胞周期蛋白表達(dá)降低，使細(xì)胞周期停留在G0/G1期，從而有效抑制VSMCs的增殖。有研究表明，姜黃素通過(guò)增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ的活性，抑制白細(xì)胞介素-6和TNF-α的表達(dá)，有效抑制氧化應(yīng)激與VSMCs的增殖[22]。其通過(guò)抑制VSMCs的增殖，可有效緩解血管損傷后血管狹窄的發(fā)生，在緩解血管損傷后的血管重塑及改善經(jīng)皮腔內(nèi)血管形成術(shù)后血管通暢率具有重要意義。

4 新型姜黃素藥物

有研究表明，姜黃素在糖尿病PAD治療中通過(guò)緩解氧化應(yīng)激有效改善組織缺血/再灌注損傷。但姜黃素具有極強(qiáng)的疏水性，導(dǎo)致其治療用途受到限制。

目前，藥物合理拼接、劑型改進(jìn)及新型傳遞系統(tǒng)在姜黃素的研究方面有了一定的進(jìn)展，通過(guò)這些技術(shù)對(duì)姜黃素進(jìn)行加工可顯著增加其生物利用度及功效。POOLE等[23]通過(guò)制備姜黃素-硫化丙烯（PPS）微球用于細(xì)胞及后肢缺血小鼠模型，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，姜黃素-PPS能有效降低ROS水平，同時(shí)，姜黃素體外釋放動(dòng)力學(xué)檢測(cè)顯示，其在不存在過(guò)氧化氫的情況下幾乎不釋放，而在其他條件下姜黃素的釋放速率與過(guò)氧化氫劑量呈正相關(guān)。而在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，姜黃素-PPS微球組小鼠經(jīng)治療1周后，后肢缺血遠(yuǎn)端的血氧濃度及血流均較對(duì)照組明顯增加，證明新型姜黃素-PPS微球能靶向性在缺血組織部位釋放、聚集，有效增強(qiáng)了姜黃素的生物利用度，從而有效改善了遠(yuǎn)端缺血組織血流量。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了其能改善組織動(dòng)脈缺血所導(dǎo)致的損傷，為將來(lái)研制改善PAD患者的遠(yuǎn)端肢體血流及組織缺氧的新型藥物具有指導(dǎo)意義。

5 展 望

姜黃素是作為一種從根莖中提取的天然藥物，既具有來(lái)源廣泛、成本低廉等優(yōu)勢(shì)，又具有低毒性、口服有效等中藥特點(diǎn)，其具有良好的抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗VSMCs增生等功效，對(duì)緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抑制血管損傷后再狹窄及抗動(dòng)脈粥樣硬化具有良好效果。雖然姜黃素的功能與功效已取得了一定的研究成果，但其作用的具體分子機(jī)制尚未完全研究透徹，同時(shí)，其吸收和生物利用度低、代謝率高等特性極大地限制了其在臨床的推廣應(yīng)用，因此，更加深入地研究姜黃素對(duì)血管疾病的影響及與其他藥物的合理拼接[24]將會(huì)為PAD的預(yù)防與治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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