基于氣血功能失調(diào)-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)聯(lián)淺析心力衰竭機(jī)制*

張 洋 ，張 艷 ，孫藤芳 ，孔繁達(dá) ，朱愛松

1大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院中醫(yī)理療科，遼寧 大連 116000；2遼寧中醫(yī)藥大學(xué)；3遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

心力衰竭（簡稱，心衰）是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，其發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，心衰已成為心血管疾病的主要死亡原因［1］。中醫(yī)認(rèn)為氣血功能失調(diào)是心衰發(fā)生發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡參與了心衰的病理生理過程。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是保證機(jī)體各臟器正常運(yùn)轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)，這一作用與中醫(yī)氣血功能通達(dá)調(diào)和對人體的生理作用相似。氣血的生理功能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能正常的基礎(chǔ)上發(fā)揮作用。氣血功能失調(diào)是基于各種因素導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激?；诖颂岢觥皻庋δ苁д{(diào)-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)聯(lián)”導(dǎo)致心衰的中西醫(yī)結(jié)合病理新假說。

1 心力衰竭與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、折疊、分泌的主要場所，是肌細(xì)胞維持鈣離子穩(wěn)態(tài)必需的細(xì)胞器［2］。在缺血、缺氧、放射線、化學(xué)藥物及再灌注損傷等條件下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被破壞，錯誤折疊或未折疊蛋白的異常聚集導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）［3］。為適應(yīng)這種改變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)未折疊蛋白和錯誤折疊蛋白正確折疊或促進(jìn)其降解，以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能狀態(tài)即未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）［4］。輕度ERS可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動UPR促進(jìn)細(xì)胞功能恢復(fù)減輕損傷［5］，但在嚴(yán)重ERS情況下可通過激活促死亡信號通路引起細(xì)胞損傷［6］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激主要激活3條信號通路：未折疊蛋白反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)和固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)，前兩者均因蛋白質(zhì)加工紊亂所致，后者由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面合成膽固醇損耗所致［7-8］。相關(guān)研究［9］表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心衰的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，ERS啟動細(xì)胞凋亡參與了心衰的病理生理過程。氧化應(yīng)激、缺血、鈣穩(wěn)態(tài)失衡等各種刺激因素均可導(dǎo)致ERS，適度的ERS是細(xì)胞的一種自我保護(hù)性機(jī)制，可修復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)；而持續(xù)或嚴(yán)重ERS可誘導(dǎo)C/EBP同源蛋白（CHOP）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12（caspase-12）等促凋亡因子的表達(dá)和活化，介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。研究顯示減輕ERS可抗心肌細(xì)胞凋亡，減輕或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能。

2 心力衰竭的中醫(yī)證候特征

據(jù)2014版《心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》，心衰的基本中醫(yī)證候特征為本虛標(biāo)實、虛實夾雜。本虛以氣虛為主，標(biāo)實以血瘀為主。本虛是心衰的基本要素，決定了心衰的發(fā)展趨勢；標(biāo)實是心衰的發(fā)展變化因素，影響著心衰的病情變化，本虛和標(biāo)實的消長決定了心衰的發(fā)展演變。心衰中醫(yī)基本證候特征可用氣虛血瘀統(tǒng)馭［10］。氣虛無力推動血液運(yùn)行，血行緩滯，血脈瘀痹，導(dǎo)致心脈失養(yǎng)，出現(xiàn)心衰證候。因此心衰的發(fā)生、發(fā)展與氣血功能異常關(guān)系密切，氣血功能失調(diào)是心衰發(fā)病的基礎(chǔ)；血脈不利所表現(xiàn)出的不榮則痛、不通則痛為心衰的重要發(fā)病機(jī)制。

2.1“心氣虛”是心衰的始動因素 《素問·五藏生成篇》曰：“諸血者皆屬于心?！北砻餍牡闹饕δ苁峭苿友涸谌斫?jīng)脈中運(yùn)行通暢，使血液濡養(yǎng)周身。心氣是推動血液在血脈中運(yùn)行的始動力，心功能的正常有賴于心氣的充沛和心血的正常運(yùn)行，心氣推動血液流動，進(jìn)而周游濡養(yǎng)全身。心氣虛衰則無力推動血液運(yùn)行，出現(xiàn)心悸、氣短、咳喘、神疲倦怠等一系列心衰表現(xiàn)［11］?！妒?jì)總錄》指出：“虛勞驚悸者，心氣不足，心下有停水也”，說明心氣虛是導(dǎo)致心衰的根本。

2.2“瘀血內(nèi)?！笔切乃ゲC(jī)關(guān)鍵 中醫(yī)認(rèn)為氣是血液生成和運(yùn)行的動力，血是氣的化生基礎(chǔ)和載體，故有“氣為血之帥，血為氣之母”的說法。生理狀態(tài)下，氣推動血液運(yùn)行，而血是保證氣充足的源泉［12］?！鹅`樞·經(jīng)脈》篇曰：“手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流。”明確指出心氣虛衰，無力推動血液運(yùn)行，可導(dǎo)致血行瘀滯，瘀血內(nèi)停，故有“氣虛則血瘀”之說。張仲景云：“經(jīng)為血，血不利則為水?！敝赋鲅诮?jīng)絡(luò)中運(yùn)行，若血運(yùn)行不利化為水濕，水濕為有形之物，阻滯氣機(jī)運(yùn)行、血脈不暢。心氣虛日久，無力推動血液運(yùn)行，從而導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢，血瘀心脈［13］。

3 氣血功能失調(diào)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致心衰關(guān)聯(lián)性

中醫(yī)認(rèn)為，氣是人體活力較強(qiáng)運(yùn)行不息的極精微物質(zhì)，是構(gòu)成人體和維持人體生命活動的基礎(chǔ)物質(zhì)之一。具有推動與調(diào)控、溫煦與涼潤、防御、固攝及中介作用。氣運(yùn)行不息，推動和調(diào)控著人體的新陳代謝，維系著人體的生命進(jìn)程。血亦是構(gòu)成人體和維持人體生命活動的基礎(chǔ)物質(zhì)之一；具有濡養(yǎng)和化生的功能。氣屬陽，血屬陰,氣主煦之，血主濡之。在氣血關(guān)系方面，氣得血而潤，血得氣而運(yùn)，兩者相輔相成?！皻鉃檠畮?，血為氣之母”，說明“氣”與“血”之間存在著密不可分的聯(lián)系［14］。

心主血脈，心臟功能發(fā)揮正常作用有賴于氣血之正常運(yùn)行。心氣是推動血液運(yùn)行的動力來源，心氣充沛方能保證心臟的正常搏動節(jié)律，確保血液在血脈內(nèi)正常運(yùn)行。氣行則血行，氣滯則血瘀［15］；同時氣存于血中，其正常升降出入功能有賴于血之運(yùn)載而達(dá)全身。氣血調(diào)和，則心氣充盈，推動血脈運(yùn)行，進(jìn)而濡養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸。反之，氣血功能失調(diào)，心氣虛衰則無力推動血液運(yùn)行，而血行緩滯，血脈瘀痹，日久可致心衰。可以說“氣血功能失調(diào)”是心衰發(fā)病的關(guān)鍵。

人體中具有各種功能的酶都具有蛋白質(zhì)屬性，是保證機(jī)體正常生理機(jī)能的必要物質(zhì)［16］。中醫(yī)關(guān)于氣血理論的內(nèi)涵，與細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵細(xì)胞器-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)關(guān)系密切。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是保證機(jī)體各臟器正常運(yùn)轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)，這一作用與中醫(yī)氣血調(diào)和對人體的作用極其相似。氣血為構(gòu)成人體和維持人體生命活動的基礎(chǔ)物質(zhì)，而具有使蛋白質(zhì)產(chǎn)生生物活性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也是生物體發(fā)揮正常功能的根本保證。氣血的生理功能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能正常的基礎(chǔ)上發(fā)揮作用。心主血脈的功能需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中具有各種不同功能的蛋白質(zhì)來完成。氣血功能失調(diào)是基于各種因素導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生了ERS，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能受到影響，各種人體所需的蛋白質(zhì)分泌不足，進(jìn)而導(dǎo)致心肌能量代謝紊亂，從而誘發(fā)心衰。

4 小結(jié)

心衰一詞首見于春秋戰(zhàn)國時代韓非子所著《韓非子·解老》：“凡物不并盛，陰陽是也；理相奪予，威德是也；實厚者貌薄，父子之禮是也。由是觀之，禮繁者，實心衰也。”此處“心衰”指“內(nèi)心真實感情的衰竭”，與醫(yī)學(xué)中的心力衰竭沒有直接聯(lián)系?！靶乃ァ弊鳛椴∶滓娪谖鲿x王叔和《脈經(jīng)·脾胃部第三》曰：“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉。”唐代孫思邈在《備急千金要方·脾臟方》載：“脾者土也，敦而福。敦者，厚也，萬物眾色不同，故名曰得……心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉”與《脈經(jīng)》的記錄完全一致，可見《備急千金要方·脾臟方》此段文字引自《脈經(jīng)》［17］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的心衰與中醫(yī)文獻(xiàn)記載的心衰存在一定差異，屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“水腫”“喘證”“心悸”等范疇。中醫(yī)文獻(xiàn)對于心衰的命名，僅抓住了心衰的一些臨床癥狀進(jìn)行闡述，而不是將心衰作為一個獨立的疾病，不利于反映心衰作為一個疾病發(fā)生、發(fā)展的全過程。目前多主張以“心衰病”命名，更有利于體現(xiàn)其疾病特征。心衰多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實之證候，本虛以氣虛為主，標(biāo)實以血瘀為重；氣血功能失調(diào)貫穿于心衰發(fā)展始末。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為ERS是導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。而中醫(yī)“氣血”的生理功能、病理特征與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及ERS有相似之處；氣血的生理功能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能正常的基礎(chǔ)上發(fā)揮作用。氣血功能失調(diào)導(dǎo)致的心衰是基于各種因素誘發(fā)ERS所致。故“氣血功能失調(diào)-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)聯(lián)”導(dǎo)致心衰的中西醫(yī)結(jié)合病理新假說具有可靠的理論基礎(chǔ)和依據(jù)。該假說的提出豐富了中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)對心衰發(fā)病機(jī)制的解釋，為中西醫(yī)結(jié)合防治心衰提供了新思路。