良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者血清維生素水平與中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性*

賈麗娜 ，康學(xué)智，李亞明，張 栩△

1復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200040；2上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院針推傷科

甲狀腺結(jié)節(jié)是目前臨床發(fā)病率較高的一種內(nèi)分泌常見病。隨著高頻超聲檢查的應(yīng)用使甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)率從人群的4%快速上升至19%～67%；患病率隨年齡增長而增加，多數(shù)為良性病變［1］。但近年來甲狀腺結(jié)節(jié)并發(fā)甲狀腺癌的比例呈逐年上升趨勢［2］。中醫(yī)可對良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者起到“未病先防，既病防變”的作用［3］。古代中醫(yī)文獻無甲狀腺結(jié)節(jié)病名，多見于“癭”病范疇，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者提出甲狀腺結(jié)節(jié)為“癭結(jié)”之說［4］。認為氣滯、痰凝、血瘀是其基本病理變化［5］，肝郁氣滯、脾失健運是其核心病機［6］。

維生素是人和動物為維持正常生理功能從食物中獲得的一類微量有機物質(zhì)，在人體生長發(fā)育、代謝、免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。維生素不斷被發(fā)現(xiàn)參與心腦血管［7-8］、感染［9-10］、免疫［11］等多個領(lǐng)域疾病的發(fā)生和發(fā)展。本研究探討體內(nèi)維生素水平是否與良性甲狀腺結(jié)節(jié)有關(guān)，中醫(yī)證型與維生素水平之間是否存在相關(guān)性，尋找與中醫(yī)證型相關(guān)的可能物質(zhì)基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2016年1月至2016年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院中醫(yī)科就診的疑似良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者84例分為正常甲狀腺的對照組21例，其中男11例，女16例；平均年齡（48.9±10.3）歲。良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的病例組63例，其中男28例，女35例；平均年齡（55.6±9.7）歲。采用中醫(yī)辨證方法將病例組分為肝郁氣滯證35例、腎氣虛證14例、腎陰虛證14例。

1.2 診斷標準 按甲狀腺TI-RADS診斷標準［12-13］及改良分級屬1～3級患者。1級：囊性結(jié)節(jié)，最大徑線小于0.5 cm；2級：良性結(jié)節(jié)，以囊性為主，有聲暈，無相關(guān)惡性特征，包括蜂窩樣結(jié)構(gòu)及環(huán)狀鈣化；3級：可能良性結(jié)節(jié)，低回聲、邊緣光整、實性、縱橫比＞1，無其他提示惡性超聲表現(xiàn)；4級：可能惡性結(jié)節(jié)，在極低回聲、微鈣化、邊緣不光整、淋巴結(jié)異常中，1～2項提示惡性的超聲表現(xiàn)；5級：惡性結(jié)節(jié)，在極低回聲、微鈣化、邊緣不光整、淋巴結(jié)異常中，≥3項提示惡性超聲表現(xiàn)。

1.3 中醫(yī)辨證標準 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［14］辨證標準，同時參照仇蓮胤等［15］對甲狀腺結(jié)節(jié)辨證分型標準的臨床研究制定：

1.3.1 肝郁氣滯證 頸部不適，情志抑郁或急躁易怒，胸悶善太息，胸脅、乳房、少腹等肝經(jīng)所過部位脹竄疼痛，舌紅苔薄白或薄黃，脈弦。

1.3.2 腎氣虛證 腰膝酸軟或腰膝冷痛，渴喜熱飲，下肢發(fā)冷尤甚，神疲倦怠，舌淡苔薄白，脈沉遲。

1.3.3 腎陰虛證 腰膝酸軟，思慮勞心，心中煩熱，少寐多夢，頭暈?zāi)垦?，耳鳴，口渴易饑，口干，面頰烘熱。舌紅少苔，尺脈細數(shù)。

1.4 排除標準 排除甲狀腺TI-RADS診斷標準及改良分級屬4～5級患者。

1.5 觀察指標 檢測病例組與對照組血清維生素 A（Vit A），維生素 D（Vit D），維生素 E（Vit E），維生素 B1（Vit B1），維生素 B2（Vit B2），維生素 B6（Vit B6），維生素 B9（Vit B9），維生素 C（Vit C），比較病例組與對照組維生素水平的差異；同時比較病例組各中醫(yī)證型間及各個證型與對照組間維生素水平的差異。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，病例組與對照組組間比較采用t檢驗，各中醫(yī)證型組間比較采用方差分析；不同組間率的比較用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)患者各證型構(gòu)成 病例組患者根據(jù)辨證標準共收入肝郁氣滯證35例（55.5%），其中男 12例，女 23例；平均年齡（55.3±11.8）歲；腎氣虛證14例（22.2%），其中男10例，女4例；平均年齡（56.4±9.7）歲；腎陰虛證 14 例（22.2%），其中男 6 例，女 8 例；平均年齡（49.2±15.9）歲。

2.2 維生素水平比較 VitA、VitD、VitE、VitB1、Vit B2、Vit C水平各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），Vit B6水平病例組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。肝郁氣滯證患者VitB6水平較對照組低（P＜0.01），且低于腎氣虛證和腎陰虛證，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Vit B9水平病例組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但肝郁氣滯證Vit B9水平低于腎氣虛證與腎陰虛證（P＜0.05），見表 1。

表1 各組患者維生素水平比較（±s）

表1 各組患者維生素水平比較（±s）

注：與對照組比較，*表示P＜0.05；**表示P＜0.01；與腎氣虛組比較，▲表示P＜0.05；與腎陰虛組比較，※表示P＜0.05

組別 例數(shù) Vit A/（μm ol·L-1） Vit D/（nm ol·L-1） Vit E/（μg·m L-1） Vit C/（μm ol·L-1）對照組 21 0.6253±0.17610 30.5338±11.59382 10.8383±0.3556 38.2905±6.7686病例組 63 0.6338±0.24764 29.0276±10.21255 11.0333±0.7697 42.9492±12.1112肝郁氣滯證 35 0.5983±0.18329 29.5114±11.0941 12.2743±3.7792 45.1800±24.8837腎氣虛證 14 0.6821±0.19966 26.4092±7.8823 11.4500±1.0732 38.8500±5.9155腎陰虛證 14 0.6874±0.39632 30.293±10.0520 11.0857±0.8094 36.4714±7.0392組別 例數(shù) Vit B1/（nm ol·L-1） Vit B2/（μg·L-1） Vit B6/（μm ol·L-1） Vit B9/（nm ol·L-1）對照組 21 57.8362±8.1497 237.2479±30.1743 30.8681±10.6342 12.7886±2.8185病例組 63 62.0298±10.6481 225.8387±36.5525 25.3352±8.0133* 12.8492±4.3147肝郁氣滯證 35 62.4700±12.3314 224.4531±21.2007 19.7594±4.1726**▲※ 11.0629±1.3076▲※腎氣虛證 14 63.5321±9.2217 228.9814±28.6280 32.9136±6.8670 14.2929±3.8847腎陰虛證 14 59.4271±6.9099 242.9457±33.0005 31.6964±4.9422 15.8714±6.9680

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病機制復(fù)雜，一般與遺傳、放射、碘攝入等因素有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者較對照組Vit B6水平降低。Vit B6是一種人體必需的水溶性維生素，為一種輔酶，參與許多脫羧基和轉(zhuǎn)氨基的反應(yīng)。上世紀60年代已經(jīng)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Vit B6缺乏和甲狀腺功能減退之間存在聯(lián)系［16-17］。與補充 Vit B6的對照相比，Vit B6缺乏的年輕大鼠中下丘腦5-羥色胺減少，血清甲狀腺素和三碘甲腺原氨酸濃度明顯降低。Vit B6缺乏大鼠的甲狀腺功能減退可能起源于下丘腦［18］。甲狀腺功能減退表現(xiàn)的較高促甲狀腺激素（TSH）水平對甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。TSH水平是甲狀腺癌的獨立危險因素，其水平升高，甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險也增加，同時TSH水平較高的甲狀腺癌患者的預(yù)后亦較差［19］。Vit B6不足可能通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)參與了甲狀腺功能減退繼而促進甲狀腺結(jié)節(jié)的產(chǎn)生和變化。

中醫(yī)有關(guān)類似于甲狀腺結(jié)節(jié)的描述散在歷代文獻中，陳無擇《三因極一病證方論·癭瘤證治》中說：“夫血氣凝滯，結(jié)癭瘤者……癭多著于肩項，瘤則隨氣凝結(jié)。皮色不變者，名曰肉癭”“五癭皆不可妄決破，決破則膿血崩潰，多致夭枉”肉癭的辨證治療大多采用理氣、活血、化痰的基本法則。氣機不暢為主導(dǎo)病機，血液凝滯為瘀，津液凝滯為痰。本研究中良性階段甲狀腺結(jié)節(jié)，以肝郁氣滯證為主要證型，腎氣虛和腎陰虛表現(xiàn)不突出。Vit B6不足在肝郁氣滯證患者中表現(xiàn)更為突出，不僅低于對照組，而且低于腎氣虛和腎陰虛證組。表明低Vit B6參與肝郁氣滯證的形成。

Vit B6能夠維持人體內(nèi)正常的神經(jīng)遞質(zhì)（包括5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等）水平［20］。肝郁氣滯證患者情志抑郁或急躁易怒。有研究［21］發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者3種神經(jīng)遞質(zhì)水平均降低，經(jīng)過有效治療后可恢復(fù)正常。Vit B6是色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥色胺的過程中重要的輔酶。5-羥色胺能改善睡眠，減少不良情緒。當(dāng)Vit B6在體內(nèi)累積到一定程度后會產(chǎn)生一種“抗抑郁劑”，起到緩解抑郁情緒的作用。從Vit B6的生理作用可以看到它與情緒穩(wěn)定之間的相關(guān)性。因此較低的Vit B6水平參與肝郁氣滯證的發(fā)生，可作為該證型的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。Vit B9也稱葉酸、葉酸鹽，是一種水溶性B簇維生素。Vit B9與精神心理疾病的關(guān)系已經(jīng)得到肯定［22］。葉酸鹽缺乏時導(dǎo)致甲基四氫葉酸鹽下降，同型半胱氨酸因不被使用而積蓄過多，導(dǎo)致5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素下降，引起抑郁［23-24］。本研究中Vit B9雖然在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中未見明顯降低，但是肝郁氣滯證患者Vit B9明顯低于其他非肝郁氣滯證。表明Vit B9或許獨立參與肝郁氣滯證的發(fā)生。該假設(shè)有待于其他異病同證的臨床研究的證實。

由此可見，低Vit B6和Vit B9水平可為良性甲狀腺結(jié)節(jié)中醫(yī)辨病與辨證用藥提供依據(jù)。