急性大劑量地高辛中毒1例

晏 麗，王永義，葉綠素（重慶市職業(yè)病防治院400060）

地高辛是一種正性肌力藥物，可增加心臟收縮能力，臨床上用于治療充血性心力衰竭。但該藥物安全范圍狹窄，治療劑量為中毒劑量的60%，成人致死量為10 mg，短時(shí)間大劑量服用此藥物會(huì)出現(xiàn)一系列嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至危及生命[1]。本文報(bào)道1例患者短期內(nèi)服用大劑量地高辛致地高辛中毒，經(jīng)血液灌流及綜合治療后得以緩解，具體情況如下。

1 臨床資料

1.1 基本資料 患者，男，58歲。既往從事掘井、采煤工作5年，接觸煤塵，2011年5月在本院確診為“煤工塵肺叁期”,長(zhǎng)期在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療。入院前2個(gè)月，患者稍活動(dòng)后即感喘累、氣促，夜間不能平臥入睡，心率增快，波動(dòng)在120次/分左右，伴雙下肢水腫、咳嗽、咳黃白色黏液痰，痰少，不易咳出。給予呋塞米60 mg每天1次，螺內(nèi)酯20 mg每天1次，間斷口服地高辛0.125 mg每天1次。入院前2 d，患者因喘累、氣促癥狀明顯而產(chǎn)生輕生想法，自服“30片地高辛”（每片0.25 mg），服藥后2 h出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐1次，為內(nèi)容物伴部分未溶解的藥片，量約100 mL。逐漸出現(xiàn)黃視、心悸、乏力、腹脹、厭食，尿少，每天尿量 200～400 mL。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予“停藥、補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)”等對(duì)癥治療，癥狀無(wú)緩解。為求進(jìn)一步治療，遂來(lái)本院。

1.2 入院查體 體溫36.1°C，脈搏97次/分，呼吸22次/分，血壓 123/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者取半臥位，精神萎靡，雙瞳等大等圓，對(duì)光反射靈敏，口唇無(wú)發(fā)紺，桶狀胸，肋間隙增寬，雙肺叩為過(guò)清音，雙肺呼吸音粗，雙肺聞及哮鳴音及濕啰音，心濁音界向左擴(kuò)大，心律不齊，聞及早搏，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未及，雙下肢Ⅰ度水腫。四肢肌力、肌張力均正常，各生理反射正常引出，病理征未引出。

1.3 輔助檢查 入院后血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.65×109L?1、血小板計(jì)數(shù) 421×109L?1、中性粒細(xì)胞百分比 85.5%、中性粒細(xì)胞 11.67×109L?1、血紅蛋白 131 g/L。腎功能：肌酐38μmol/L，尿酸426μmol/L。心肌酶譜：乳酸脫氫酶287 U/L、磷酸肌酸激酶184.2 U/L、肌紅蛋白106 ng/mL、α?羥丁酸脫氫酶 244.5 U/L。電解質(zhì)：氯88.56 mmol/L，鈉 129.08 mmol/L，鉀 4.04 mmol/L。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶3.8 U/L，總蛋白57.8 g/L，清蛋白34.67 g/L。血?dú)夥治觯簆H 7.42，血二氧化碳分壓（PCO2）50.8 mm Hg，氧分壓（PO2）40 mm Hg，實(shí)際碳酸氫鹽（HCO3act）32.2 mmol/L，剩余堿（BE）6.4 mmol/L，Na+127.7 mmol/L，Cl-90 mmol/L，血乳酸（Lac）2.35mmol/L，B 型尿鈉肽（BNP）838 pg/mL。肌鈣蛋白、凝血象、腎功能檢查、尿常規(guī)、大便常規(guī)未見(jiàn)異常。心電圖：頻發(fā)室早二聯(lián)律、ST段呈魚(yú)鉤樣改變。心臟彩色多普勒超聲示：（1）右房增大；（2）室間隔及左室后壁運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，運(yùn)動(dòng)幅度減弱；（3）三尖瓣中?重度反流；（4）肺動(dòng)脈高壓；（5）左室舒張及收縮功能減退；左室射血分?jǐn)?shù)32.2%，左室短軸縮短率15.4%。胸部CT示：塵肺樣改變，右下肺感染灶。

1.4 入院診斷 （1）地高辛中毒；（2）煤工塵肺叁期；（3）肺部感染；（4）Ⅱ型呼吸衰竭；（5）慢性肺源性心臟病/心臟擴(kuò)大/心功能Ⅳ級(jí)；（6）冠心病。

1.5 治療經(jīng)過(guò) 患者有大量地高辛服藥病史，有惡心、嘔吐、黃視、心悸、乏力、腹脹、厭食等臨床癥狀，同時(shí)入院后心電圖提示頻發(fā)室早二聯(lián)律、ST段呈魚(yú)鉤樣改變，故地高辛中毒診斷明確。入院時(shí)患者已服藥2 d，無(wú)洗胃指征，同時(shí)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院已給予“停藥、補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)、促進(jìn)藥物排泄”等治療，效果不佳。入院后立即安置心電監(jiān)護(hù)、吸氧、建立靜脈通道、頭孢西丁抗感染、多索茶堿解痙平喘、門(mén)冬氨酸鉀鎂糾正心律失常、利尿、補(bǔ)液等綜合治療。并予2次血液灌流治療，兩次間隔10 h，用Fresenius Medical Care AG＆C0.KGaA公司生產(chǎn)的Ultraflux AV600S型空心纖維血液透析濾過(guò)器、Diapact連續(xù)腎臟替代療法透析機(jī)，以右側(cè)股靜脈雙腔深靜脈導(dǎo)管為血液通路，灌流前給予注射用低分子量肝素鈣5 000 U抗凝，灌流過(guò)程中給予肝素注射液25 000 U抗凝，每次血液灌流時(shí)間2.0～2.5 h，血流速度由100 mL/h逐步調(diào)整至180 mL/h。

第一次血液灌流后患者黃視癥狀消失，喘累、氣促癥狀較前稍好轉(zhuǎn)，偶有咳嗽，咳黃白色黏液痰。心率波動(dòng)在86～105次/分，查體：半臥位，精神欠佳，雙肺呼吸音粗，雙肺聞及濕啰音，未聞及哮鳴音，心律不齊，聞及早搏，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。余查體同前。復(fù)查心電圖：室早二聯(lián)律，ST段呈魚(yú)鉤樣改變?；颊唠m黃視癥狀消失，但心電圖變化不大，故行第二次血液灌流。第二次血液灌流后患者乏力癥狀緩解，食欲較前增加，喘累、氣促癥狀較前好轉(zhuǎn)，心率波動(dòng)在102～119次/分。復(fù)查心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速。病情緩解，地高辛中毒癥狀消失，心電圖基本恢復(fù)正常。

2 討 論

地高辛是一種廉價(jià)、有效且廣泛使用的治療心力衰竭的藥物，特別適用于收縮性心力衰竭、心房纖顫、心室率快的患者?？诜撍幒蠼?jīng)小腸上部吸收，吸收率為75%，起效時(shí)間0.5～2.0 h，獲最大效應(yīng)時(shí)間為2～6 h，血漿蛋白結(jié)合率低，為20%～25%，表觀分布容積為6～10 L/kg，半衰期為 36 h[2]。

地高辛中毒的診斷要點(diǎn)[3]：（1）早期胃腸道癥狀及全身癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、頭昏、疲乏、失眠等。（2）心臟毒性，各種新發(fā)的心律失常，不能用原發(fā)病解釋。（3）視覺(jué)改變，如黃視、綠視、視物模糊。（4）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如頭痛、定向力障礙、譫妄、頭昏等。（5）地高辛血藥濃度大于2.0μg/L。本例患者有惡心、嘔吐、乏力、黃視、室性早搏等癥狀及表現(xiàn)，符合地高辛中毒的診斷。

地高辛有效血藥濃度為 0.5～2.0 μg/L[4?5]，由于個(gè)體差異大，影響其血藥濃度因素多，故易引起地高辛中毒。文獻(xiàn)[6?9]報(bào)道其易中毒因素包括：（1）年齡及腎功能因素。地高辛進(jìn)入人體后80%經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)并以原形排出體外，研究發(fā)現(xiàn)，65歲老年人的腎血流量?jī)H為青年人的40%～50%，隨著年齡的增長(zhǎng)，腎功能逐漸下降，地高辛排出量減少，易積蓄體內(nèi)，導(dǎo)致中毒。同時(shí)老年人肌肉組織減少，表觀分布容積減少，地高辛可結(jié)合受體減少，也易導(dǎo)致體內(nèi)地高辛血藥濃度相對(duì)升高。（2）心肌缺血、缺氧。心肌在缺血、缺氧及合并炎癥時(shí)（如肺源性心臟病、冠心病、嚴(yán)重感染等疾病累及心肌時(shí)），對(duì)地高辛的敏感性增加，易導(dǎo)致中毒。（3）電解質(zhì)紊亂。低血鉀或低血鎂會(huì)導(dǎo)致心肌對(duì)地高辛敏感性增強(qiáng)，故即使在有效治療濃度內(nèi)，也可能發(fā)生地高辛中毒。（4）藥物的相互作用。大多數(shù)心力衰竭患者伴其他疾病，需聯(lián)合其他藥物治療。而一些藥物可影響地高辛的血藥濃度，如胺碘酮可使地高辛血藥濃度增加，螺內(nèi)酯可延長(zhǎng)其半衰期，乙酰毛花苷可增強(qiáng)其洋地黃效應(yīng)等。（5）地高辛過(guò)量。部分患者依從性差，自行隨意增加地高辛用量，甚至一次性大劑量服用該藥物，是導(dǎo)致地高辛中毒的潛在因素。而本例患者中毒的主要原因：（1）一次性服用大劑量地高辛；（2）合并肺源性心臟病、冠心病、肺部感染、呼吸衰竭等疾病，心肌缺血、缺氧，從而導(dǎo)致地高辛血藥濃度升高；（3）患者聯(lián)合使用螺內(nèi)酯、呋塞米等藥物，易導(dǎo)致血鉀降低，地高辛半衰期延長(zhǎng)，從而加重地高辛中毒。

臨床上一旦出現(xiàn)地高辛中毒，一般采取的首要措施是停藥或減量使用，大劑量服用時(shí)應(yīng)立即洗胃、催吐，其次是去除影響因素，改善心肌缺血缺氧，糾正電解質(zhì)紊亂，規(guī)避與其他藥物的相互作用。若不能改善患者癥狀及體征或地高辛血藥濃度仍高，則應(yīng)立即行血液灌流。地高辛是一種親脂性藥物，半衰期長(zhǎng)，中毒后經(jīng)腎臟排泄緩慢。而血液灌流主要是借助體外循環(huán)，通過(guò)吸附劑吸附作用清除體內(nèi)毒物，進(jìn)而解除毒性，其優(yōu)點(diǎn)在于具有廣譜的清除效應(yīng)，對(duì)脂溶性毒物有較好的清除作用，而且對(duì)血液中游離的毒物也具有清除作用[10]。故血液灌流適用于地高辛中毒的患者。祁必富等[11]研究發(fā)現(xiàn)，地高辛吸收后在體內(nèi)分布廣泛，其在心肌組織中的濃度是血液濃度的30倍，血液灌流可使血中的地高辛濃度降低，其后組織中的地高辛?xí)匦箩尫湃胙?，?dǎo)致血液中地高辛濃度再次升高，故地高辛中毒患者需多次血液灌流，可使地高辛血藥濃度呈階梯式下降。另外血液灌流對(duì)急性地高辛中毒的療效優(yōu)于慢性中毒。肖磊娟等[12]及宋紅梅等[13]報(bào)道了大劑量地高辛中毒，立即對(duì)中毒患者行血液灌流治療，取得了良好的效果，患者均好轉(zhuǎn)出院。本例患者出現(xiàn)地高辛中毒后，由于患者基礎(chǔ)疾病多，心肺功能差，不能承受洗胃治療，故未洗胃。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院已給予停藥，改善心肌缺血、缺氧，糾正電解質(zhì)紊亂，補(bǔ)液促進(jìn)藥物排泄等治療，但效果不佳。入本院后，患者癥狀明顯，合并心電圖改變，有血液灌流指征，給予2次血液灌流后患者癥狀完全緩解，心電圖基本恢復(fù)正常，說(shuō)明血液灌流治療地高辛中毒快速有效。

本例患者在治療過(guò)程中的不足之處：由于條件所限，在治療過(guò)程中沒(méi)有監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度，不能更好地評(píng)估其療效。另外，對(duì)于地高辛這類(lèi)安全范圍狹窄、治療量與中毒量接近的藥物，在使用過(guò)程中，臨床醫(yī)生應(yīng)多對(duì)患者進(jìn)行健康教育，指導(dǎo)患者正確服藥，囑其切不可自行調(diào)整劑量，強(qiáng)調(diào)過(guò)量服藥的危害，治療過(guò)程中密切隨訪患者病情變化，監(jiān)測(cè)血藥濃度，適當(dāng)調(diào)整劑量，防止中毒發(fā)生。

[1]李家泰．臨床藥理學(xué)[M]．2 版．北京：人民衛(wèi)生出版社，1991：914?921．

[2]師海波，王克林.臨床最新藥物手冊(cè)[M].3版.北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2012：599?601.

[3]任引津，張壽林，倪為民，等.實(shí)用急性中毒全書(shū)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：692.

[4]蔣艷，鄒素蘭，夏宗玲．886例次地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的回顧性分析[J]．海峽藥學(xué)，2011，23（6）：245?247．

[5]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典臨床用藥須知（化學(xué)藥和生物制品卷）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：205.

[6]朱翠平，劉?。?55例次地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及影響因素分析[J]．藥學(xué)與臨床研究，2014，22（2）：171?173．

[7]陳雅敏．特殊人群的藥物警戒[J]．藥物流行病學(xué)雜志，2011，20（6）：315?317．

[8]李倩，王雪明，西娜，等．我院101例地高辛中毒臨床相關(guān)因素分析[J]．中國(guó)藥房，2015，26（2）：209?212．

[9]顏秋蘭，李華良，易琳馨，等.老年人地高辛中毒的危險(xiǎn)因素分析[J]．中國(guó)處方藥，2015，13（7）：18?19．

[10]孫承業(yè)．中毒事件處置[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：127?132．

[11]祁必富，魏婕，楊衛(wèi)澤.血液灌流治療地高辛中毒的療效觀察[J]．中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2007，16（11）：1218?1219．

[12]肖磊娟，王笑云．血液灌流聯(lián)合CRRT搶救超致死量地高辛中毒1例[J]．南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2015（8）：1182?1184．

[13]宋紅梅，陳建林，潘浩泉，等．血液灌流串聯(lián)血液透析搶救大劑量地高辛中毒 1 例[J]．臨床急診雜志，2010，11（4）：253．