早期先兆流產(chǎn)診治現(xiàn)狀

張靜靜綜述，李 權(quán)審校（遵義醫(yī)學院，貴州遵義563000）

早期先兆流產(chǎn)是指12周妊娠以前，孕婦出現(xiàn)腹痛、腹脹或腰骶部酸脹感，伴不同程度陰道流血，常為少量暗紅色血或白帶中帶血。婦科檢查時窺器暴露陰道及宮頸，可見宮頸口閉合，未見妊娠組織嵌頓，胎膜未破，超聲檢查提示胚囊存活，大小與妊娠時間相符。據(jù)統(tǒng)計，臨床確診妊娠的孕婦中有超過20%的孕婦會發(fā)生先兆流產(chǎn)，其中最終流產(chǎn)的比例為10%～20%，甚至有些婦女會成為復發(fā)性流產(chǎn)[1]。早期流產(chǎn)以妊娠8周前較為多見，妊娠12周后發(fā)生率則相對較低[2?3]。本文通過早期先兆流產(chǎn)的常用檢測指標及治療藥物方面闡述目前國內(nèi)外的診治現(xiàn)狀，以有助于廣大醫(yī)務工作者診治早期先兆流產(chǎn)。

1 病 因

先兆流產(chǎn)的病因包括胚胎染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)異常、子宮內(nèi)環(huán)境異常、孕婦生殖器官解剖畸形、患嚴重感染性疾病、內(nèi)分泌代謝障礙、血液系統(tǒng)異常（血栓前狀態(tài)）、機體免疫缺陷、炎性細胞因子、輔助性T細胞1/輔助性T細胞2免疫平衡失調(diào)等，其與先兆流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)[4?5]。

2 檢測指標

2.1 人絨毛膜促性腺激素（HCG） HCG是一種糖蛋白激素，由合體滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生，在受精卵形成后第6天少量分泌，第10天可在母體血清中檢出，妊娠8～10周達峰值，一般維持1～2周較高水平后迅速下降[6]。HCG一方面可使月經(jīng)黃體壽命延長，幫助其轉(zhuǎn)變?yōu)槿焉稂S體，增加甾體激素分泌維持妊娠，刺激雌孕激素生成；另一方面可幫助母體在妊娠期形成對胚胎的免疫耐受機制，使著床的胚胎避免母體淋巴細胞的攻擊，降低免疫排斥反應[7]。對先兆流產(chǎn)、難免流產(chǎn)等異常妊娠患者而言，血HCG水平相對于同期正常妊娠者明顯降低，提示可能存在絨毛膜和蛻膜形成不良，不能正常分泌高水平HCG以維持妊娠。

2.2 孕激素 孕激素是一種由妊娠黃體和胎盤合體滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生的類固醇激素，其作用是在雌激素幫助下促進子宮基質(zhì)細胞向蛻膜細胞轉(zhuǎn)化，為胚泡著床、生長等提供大量營養(yǎng)[8]，同時，松弛子宮肌纖維，能降低妊娠期子宮平滑肌細胞敏感性和興奮性[9?11]，促使胚胎正常生長。若早孕期孕婦體內(nèi)孕酮水平低于正常值，則有可能發(fā)生先兆流產(chǎn)，甚至流產(chǎn)。

2.3 雌激素 在早期妊娠的前6周，雌激素分泌主要來源于卵巢，6周后胎盤則是雌激素的主要來源。雌激素影響妊娠全過程，其主要對母胎循環(huán)的構(gòu)建、血管形成、子宮內(nèi)膜的蛻膜化過程具有重大影響。若卵巢功能衰退，雌激素合成不足則難以維持正常妊娠。雌激素水平可體現(xiàn)卵泡質(zhì)量及卵巢黃體功能狀態(tài)，因此，雌激素水平高低是早期胚胎發(fā)育是否良好及預測妊娠結(jié)局的一項重要指標[12?14]。

2.4 癌抗原125（CA125） CA125是一種糖蛋白，最早發(fā)現(xiàn)于上皮性卵巢癌的抗原檢測，來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮[15?16]。在胎兒絨毛膜、羊水及母體蛻膜中發(fā)現(xiàn)大量CA125[17]。有研究表明，CA125對先兆流產(chǎn)具有較高的預測價值，先兆流產(chǎn)孕婦血清CA125水平高于正常妊娠者，其水平高低與絨毛及蛻膜剝離程度有關(guān)，隨著剝離面積增大，陰道流血增多，CA125水平升高，并根據(jù)病情變化而變化，其靈敏度和特異度均較高[18?19]。

2.5 超聲檢查 超聲檢查可通過觀察宮腔內(nèi)妊娠組織形態(tài)結(jié)構(gòu)預測妊娠結(jié)局。超聲檢查可對妊娠囊形態(tài)、大小、位置、胎心搏動、原始胎盤、羊膜囊及胚外體腔情況等進行觀察和綜合分析，明確胚胎是否存活。與先兆流產(chǎn)關(guān)系最密切的是超聲檢查卵黃囊形態(tài)大小、胎心搏動等，其次為妊娠囊形態(tài)、絨毛膜下血腫等。

2.6 凝血功能 正常妊娠期孕婦的凝血功能將發(fā)生相應變化，表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)，血液凝固性適當提高可為產(chǎn)后及時止血、胎盤順利剝離提供物質(zhì)基礎(chǔ)，是機體的適應性表現(xiàn)；但若血液凝固性過高則提示孕婦有較高的血栓形成風險，此高凝血狀態(tài)可使孕婦子宮螺旋動脈或胎盤絨毛血管微形成血栓，影響或阻斷胎盤?胚胎微循環(huán)，引起胎盤組織缺血、缺氧，阻礙胎兒與母體之間的物質(zhì)交換，導致先兆流產(chǎn)或流產(chǎn)的發(fā)生，此現(xiàn)象在復發(fā)性流產(chǎn)孕婦中表現(xiàn)尤為明顯[20]。

2.7 其他檢測指標

2.7.1 妊娠相關(guān)血漿蛋白A 胎盤功能不成熟或胎兒核型異常均會使其降低。

2.7.2 血清抑制素A 其參與調(diào)節(jié)妊娠期促性腺激素釋放激素、孕酮、HCG等激素的分泌，從而影響妊娠結(jié)局[21]。

2.7.3 血管內(nèi)皮生長因子 受精卵著床、侵入期間有大量血管生成，血管內(nèi)皮生長因子隨之產(chǎn)生。

2.7.4 腫瘤壞死因子α 其是一種促炎性細胞因子，由單核巨噬細胞分泌產(chǎn)生。有研究表明，腫瘤壞死因子?α可使凝血酶原表達上調(diào)，引起胎盤絨毛血管形成微小血栓，甚至導致胎盤梗死，導致病理性妊娠[22]。也有研究表明，腫瘤壞死因子α水平過高抑制了滋養(yǎng)細胞活性，誘導滋養(yǎng)細胞逐漸凋亡，使細胞增殖與凋亡之間的平衡被打破，而細胞過度凋亡迫使絨毛膜與底蛻膜分離，雌、孕激素釋放水平降低，最終導致流產(chǎn)。

2.8 多項指標聯(lián)合檢測 如HCG聯(lián)合孕酮、孕酮聯(lián)合陰道B超、HCG聯(lián)合雌激素及陰道B超等。單獨應用一種檢測指標診斷先兆流產(chǎn)靈敏度及特異性均有限，應用價值有限。多種相關(guān)檢測指標聯(lián)合檢測能提高對先兆流產(chǎn)的診斷效能及對病情的監(jiān)測，但費用較高。

3 早期先兆流產(chǎn)的治療

3.1 一般治療 以臥床休息為主，避免激烈運動，嚴格禁止性生活，可適量增補維生素E和葉酸等。

3.2 孕激素類治療

3.2.1 黃體酮 孕激素水平變化對正常妊娠的維持和胚胎發(fā)育具有非常重要的意義。當孕婦體內(nèi)黃體酮水平低于25 ng/mL時則提示黃體功能不全，可補充孕激素[23]。黃體酮可抑制子宮過度興奮、減少子宮收縮，是正常妊娠所必需的物質(zhì)，通過補充黃體酮治療黃體功能不全所致的先兆流產(chǎn)是臨床最常見、最安全、最有效的保胎方法。肌內(nèi)注射黃體酮10～20 mg，每天1次，但可能會出現(xiàn)局部皮膚瘙癢或腫脹，甚至硬結(jié)等。應用黃體酮口服制劑100 mg，每天2次，用藥方便，值得臨床推廣應用。但對黃體功能正常的孕婦或無先兆流產(chǎn)癥狀及無輔助生殖等異常病史的單純低孕酮水平早期妊娠孕婦不能濫用黃體酮，一是避免其干擾正常內(nèi)源性孕激素的產(chǎn)生，二是補充黃體酮并不能明顯改善早期妊娠結(jié)局[24]。原因可能是黃體功能不足是胚胎或胎兒發(fā)育不良的間接表現(xiàn)，是先兆流產(chǎn)的病因，而孕酮水平低下是結(jié)果，因此，單純補充黃體酮并不能從根本上解決引起流產(chǎn)的原因。2015年臨床指南《黃體支持與孕激素補充共識》中提出，黃體支持和孕激素補充用于預防自然妊娠的流產(chǎn)無效。濫用黃體酮治療可能增加稽留流產(chǎn)及血糖代謝異常等風險，因此，黃體酮補充治療能不能明顯改善早期妊娠結(jié)局尚存在爭議，作為臨床醫(yī)生需全面考慮黃體酮的合理應用。

3.2.2 地屈孕酮 地屈孕酮是與天然黃體酮的結(jié)構(gòu)較為接近、生物學活性和臨床特性也相似的口服孕激素類制劑[25]。其無明顯類似雄、雌激素的致畸作用；口服吸收迅速，患者用藥依從性高；對脂質(zhì)代謝不產(chǎn)生影響且不產(chǎn)熱；同時，可調(diào)節(jié)母體免疫狀態(tài)，使胚胎可以繼續(xù)生長、發(fā)育[26]。

3.2.3 黃體酮陰道緩釋凝膠 其通過陰道內(nèi)上藥，作用于陰道上皮，使黃體酮的藥效得到持續(xù)而穩(wěn)定的釋放，具有獨特的子宮首過效應，可靶向黃體治療，主要作用于子宮局部，因此，外周血中可能檢測不到明顯的孕酮水平升高，但在子宮內(nèi)膜或肌層的孕酮水平并不低。目前，國內(nèi)外較多用于胚胎移植后的孕婦，療效非?？煽縖27]。

3.3 肌內(nèi)注射HCG 通過每天或隔天肌內(nèi)注射HCG 2 000 U，直至妊娠12周。既可促使妊娠黃體雌、孕激素分泌量，穩(wěn)定子宮內(nèi)膜局部內(nèi)環(huán)境，間接支持黃體功能；又可間接促進胎盤血管生成。且其本身不影響胎兒性器官發(fā)育，為孕卵著床和孕卵發(fā)育提供了穩(wěn)定的內(nèi)膜環(huán)境。

3.4 抗凝治療 動態(tài)監(jiān)測孕婦凝血功能的相關(guān)指標，并對明顯異常指標進行積極治療干預，如使用低分子肝素鈣皮下注射等，對臨床預防流產(chǎn)及提高保胎成功率具有積極意義。

3.5 中藥治療 中醫(yī)認為，血熱、腎虛、氣血虛弱和血瘀與早期先兆流產(chǎn)具有密切聯(lián)系，病機既可單一，又可虛實錯雜，常有臟腑、氣血、經(jīng)絡同病[28]。根據(jù)病癥分型論治，如固腎安胎、健脾補腎安胎、養(yǎng)血安胎、保陰煎加減、胎元飲加減、圣愈湯加減、壽胎丸加味、胎元飲加減、當歸芍藥散加減等。中醫(yī)藥治療該病療效明顯，其具有與西醫(yī)不同的一套理論和優(yōu)勢，經(jīng)多年的臨床實踐，得到了廣泛應用和認可。

綜上所述，妊娠是個多系統(tǒng)參與的復雜過程，且病因較多，單一的檢測指標不能全面評估病情，且在臨床上激素類藥物濫用的今天，激素類相關(guān)檢測指標需進行全面的考慮分析。所以，臨床常采用多種指標聯(lián)合檢測，且不斷探索新的檢測指標，綜合評估病情，對不是胚胎染色體異常等自身原因引起的早期先兆流產(chǎn)患者若積極制定正確的治療方案，可使大多數(shù)患者繼續(xù)妊娠分娩。

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