不同劑量糖皮質激素治療重癥手足口病的系統(tǒng)評價＊

劉發(fā)娣 ，朱春暉 ，周樹平 ，周紅平 ，朱慶雄 ，柯江維

手足口病 (hand foot mouth disease，HFMD)是由多種腸道病毒引起的兒童常見傳染病，好發(fā)于學齡前兒童，又以3歲以下嬰幼兒多見，可引起患兒發(fā)熱以及手、足、口腔等部位出現(xiàn)皮疹、皰疹和潰瘍，部分患者可引起軀干和四肢皰疹，個別重癥患者病情進展快，可出現(xiàn)肺水腫、肺出血、多臟器功能衰竭、甚至死亡[1]。根據《手足口病診療指南（2013年版）》，對重癥手足口病患者，其主要治療是應用甘露醇等控制顱內壓、靜脈注射丙種球蛋白以及酌情應用糖皮質激素等，但在激素應用劑量上尚無統(tǒng)一標準。糖皮質激素用于治療重癥手足口病相關劑量包括：小劑量 （甲基潑尼松龍1mg-2mg/kg·d；氫化可的松 3mg-5mg/kg·d；地塞米松 0.2mg-0.4mg/kg·d）和大劑量（甲基潑尼松龍10mg-20mg/kg·d 或地塞米松 0.5mg-1.0mg/kg·d）。由于相關報道結果存在明顯差異，故本文旨在匯總已經發(fā)表的研究結果，確立不同劑量糖皮質激素治療重癥手足口患者有效性和安全性的循證醫(yī)學證據。

1 材料與方法

1.1 資料來源 以“糖皮質激素”、“重癥手足口病”為關鍵詞或者主題詞對中國期刊全文數(shù)據庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據庫(VIP)、萬方數(shù)據庫進行檢索。各個數(shù)據庫檢索時間范圍均為從該數(shù)據庫最早收錄時間到2017年9月。

1.2 文獻納入排除標準 納入標準：⑴研究對象為手足口病患兒，其診斷符合 《手足口病診療指南（2013年版）》中的診斷標準。⑵干預措施：實驗分組為不同劑量糖皮質激素干預治療重癥手足口病患者的療效和（或）不良反應的觀察；常規(guī)藥物治療主要為中西醫(yī)結合抗病毒治療，以及補液、退熱、維持水電解質平衡，甘露醇降顱壓、丙種球蛋白等營養(yǎng)支持治療。⑶結局指標：本研究的主要結局指標為不同劑量糖皮質激素治療組或者無激素對照組患者的發(fā)熱時間、住院時間、神經系統(tǒng)受累時間的比較，患者的不良反應事件等。⑷研究類型：包括隨機對照試驗和非隨機對照試驗。排除標準：⑴根據檢索策略初篩后，查找全文，刪除不相關的和重復的文獻以及重要研究信息不全的文獻；⑵動物實驗、細胞試驗等基礎研究；⑶不同類型糖皮質激素之間療效比較的文獻；⑷其他關于糖皮質激素的綜述、系統(tǒng)評價或Meta分析等方面的文獻。

1.3 數(shù)據整理與分析 采用Cochrane協(xié)作網提供的R evMan 5.3軟件進行數(shù)據分析。計量資料采用均 數(shù) 差 (mean difference，MD)及 其 95%CI（confidence interval）。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)和95%CI作為分析統(tǒng)計指標。運用χ2檢驗對納入研究之間的異質性進行檢驗。當各研究間異質性較小時(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應模型進行分析；當各研究間有統(tǒng)計學異質性時(P≤0.1，I2≥50%)，采用隨機效應模型進行分析；無法進行Meta分析時采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究的文獻特征 24篇研究[2-24]共納入2730例手足口病患兒，其中大劑量組834例，小劑量組1205例，非激素組691例，分別給予不同劑量的糖皮質激素加常規(guī)治療。

2.2 納入研究質量評價 在納入的全部研究中，有2篇[11，19]采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，有2篇[5，7]分別按照患者入院先后順序和入院單雙號順序隨機分組，1篇[20]按照等容量隨機法抽樣。其余均未提及具體隨機分組方法。所有納入的研究均未提及是否采用盲法和是否存在失訪情況。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效性指標 本研究的主要觀察指標為采用不同劑量糖皮質激素治療重癥手足口病患兒后，觀察患者的發(fā)熱時間，住院時間，神經系統(tǒng)受累時間。 在納入的 24 篇文獻中，僅有 6 篇[4，10，21，22]文獻同時報道了3組即大劑量組、小劑量組和無激素組，有 10 篇[2，3，9，11-13，15-16，19，24]文 獻 只 報 道 了 大 劑 量 組 和小劑量 組，有 8 篇[5-8，14，18，20，23]文 獻 只 報 道 了 小 劑 量組和無激素組，沒有文獻只報道大劑量組和無激素組。本文首先比較小劑量組和無激素組之間相關指標的意義。小劑量組和無激素組重癥手足口患者發(fā)熱時間的差異，可見相關文獻異質性明顯(P＜0.00001，I2=98%)，運用隨機效應模型分析的結果顯示兩組間退熱時間差異(MD=-1.12，95%CI[-1.91，-0.33])有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），即小劑量糖皮質激素的使用對縮短患兒發(fā)熱時間有效；兩組間住院時間的差異，可見根據異質性檢驗結果(P＜0.00001，I2=97%)采用隨機效應模型分析，結果為小劑量使用糖皮質激素可有效縮短住院時間 (MD=-2.04，95%CI[-3.46，-0.63]，P＜0.01)；小劑量糖皮質激素的使用可降低患者神經系統(tǒng)受累時間 (MD=-0.79，95%CI[-1.46，-0.11]，P＜0.05)。

隨后本研究分析了大劑量組和小劑量組之間患者發(fā)熱時間、住院時間和神經系統(tǒng)受累時間的差異。兩組間退熱時間(MD=-0.35，95%CI[-0.77，0.08]，P＞0.05)和患者住院時間(MD=0.04，95%CI[-0.85，0.77]，P＞0.05)均無顯著差異；而納入的神經系統(tǒng)受累時間的相關研究異質性小，故采用固定效應模型分析，結果提示與小劑量組相比，大劑量糖皮質激素的使用可降低重癥手足口患者的神經系統(tǒng)受累時間(MD=-0.38，95%CI[-0.48，-0.28]，P＜0.00001)。

2.3.2 安全性指標 本研究選用肺出血和肺水腫兩個指標探討不同劑量糖皮質激素治療重癥手足口病的安全性。由于于小劑量組和無激素組之間比較該安全性指標的文獻僅有一篇，故不能做meta分析，故本文僅對于大劑量組和小劑量組之間的肺出血和肺水腫發(fā)生率進行了分析，兩組間肺出血出現(xiàn)率的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組間肺水腫出現(xiàn)率無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 討論

手足口病作為我國法定的丙類傳染病，近年來引起了人們的廣泛關注。本研究通過對不同劑量的糖皮質激素治療重癥手足口病的有效性和安全性的相關臨床研究進行系統(tǒng)評價。本研究納入的24篇文獻均為中文文獻，僅有5項研究描述了隨機分組，此外，所有納入的文獻均未描述是否采用盲法，故本文納入的文獻總體質量不高，降低了匯總分析結果的論證強度。而要提高原始試驗研究質量，除了臨床專家，最好有方法學的專家參與整個研究過程的設計、樣本量估算以及數(shù)據分析等[25]。只有高質量原始研究數(shù)據，才能通過Meta分析得出更加可信的循證醫(yī)學證據。本研究的分析結果顯示，在重癥手足口患者中使用小劑量糖皮質激素可以有效降低患者的發(fā)熱時間、住院時間以及神經系統(tǒng)受累時間，這可能與重癥手足口病患兒體內出現(xiàn)免疫功能亢進，過度的免疫應答會造成對機體的免疫傷害[26]；而大劑量組和小劑量組比較的結果則僅提示，與小劑量組相比，大劑量糖皮質激素的使用可降低患者神經系統(tǒng)受累時間，而其他觀察指標均沒有統(tǒng)計學意義。因此，我們認為，相較于無激素組，對重癥手足口患者使用小劑量糖皮質激素對患者的治療和恢復有利；而大劑量組與小劑量組相比，優(yōu)勢并不明顯，因此進一步規(guī)范臨床糖皮質激素在重癥手足口病治療中的給藥劑量，還有待于更多相關的高質量臨床試驗加以判斷。

在上述分析中，除了大劑量組和小劑量組之間比較神經系統(tǒng)受累時間時，納入的研究間異質性較小，其余分析中，各研究間均存在明顯異質性，考慮異質性的來源，可能與不同研究者對于重癥手足口病診斷把握的尺度不同，使不同研究間納入的患者病情存在差異，以及常規(guī)藥物的干預不同等因素相關，而不同文獻采用的隨機化程度不同，也可能成為異質性的來源。此外，雖然本研究盡可能檢索相關文獻，但可能存在陰性結果的文章難以發(fā)表，因此可能會出現(xiàn)一定的發(fā)表偏倚。

總之，小劑量的糖皮質激素聯(lián)合常規(guī)治療可以提高重癥手足口病的療效，而糖皮質激素的使用劑量對患者的療效影響較小，對患者不良反應的出現(xiàn)也沒有統(tǒng)計學意義，因此在糖皮質激素的劑量選擇上還有待于更高質量的文獻支持。

[1]王華彬，王萍，羅開源.小兒手足口病146例臨床分析[J].江西醫(yī)藥，2016，51(5)：435.

[2]申遠方.重癥手足口病治療過程中大劑量糖皮質激素應用的探討[J].臨床研究，2011，11(15)：140.

[3]許惠敏，方鵬.不同劑量甲基強的松龍在治療重癥手足口病中的療效分析[J].中國醫(yī)學工程，2013，21(6)：31.

[4]樊婷婷，潘家華.不同劑量糖皮質激素治療小兒重癥手足口病2期的療效觀察[J].安徽醫(yī)藥，2012，16(4)：514.

[5]崔建坡，赫延峰.甲基強的松龍治療兒童重癥手足口病的療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6(7)：170.

[6]劉京濤，喬波濤，張冬梅，等.糖皮質激素治療重癥EV71感染療效觀察[J].基層醫(yī)學論壇，2012，16(16)：2048.

[7]王喆，劉亞敏，馬敏君，等.糖皮質激素治療重癥手足口病的臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2012，52(41)：62.

[8]張敏慧.糖皮質激素治療重癥手足口病臨床價值探討[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2013，29(11)：1704.

[9]魏燕，路燕，徐明.不同劑量甲基強的松龍治療手足口病并發(fā)腦膜腦炎療效觀察[J].中國血液流變學雜志，2010，20(4)：644.

[10]李玉萍，馬娜.不同劑量甲基強的松龍治療重癥手足口病療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2010，24(4)：389.

[11]田慶玲，龐保東，張雙，等.不同劑量甲潑尼龍治療重癥手足口病療效比較[J].中國婦幼保健，2012，27(10)：1564.

[12]王會亮，張玉睿，武平，等.不同劑量甲潑尼龍治療重癥手足口病療效觀察[J].醫(yī)學綜述，2012，18(20)：3497.

[13]陳敏，朱俊，楊茜，等.兩組不同劑量甲潑尼龍治療重癥手足口病臨床效果對比分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24(13)：2908.

[14]黃葆瑩，鐘韓榮，仇永，等.小劑量甲基強的松龍治療重癥手足口病的療效分析[J].當代醫(yī)學，2013，19(9)：139.

[15]賴道權，鄧勇.不同劑量甲潑尼松龍治療重癥手足口病療效觀察[J].首都醫(yī)藥，2014，16：52.

[16]彭慶明，劉有才，姚福濤，等.甲基強的松龍不同劑量組對手足口病并發(fā)腦炎患兒的療效對比[J].抗感染藥學，2014，11(4)：381.

[17]喬健.甲基強的松龍在重癥手足口病神經系統(tǒng)受累患兒中的作用[J].中國實用神經疾病雜志，2014，17(22)：118.

[18]邱芳芳.靜脈注射糖皮質激素治療小兒手足口病75例臨床觀察[J].中國民族民間醫(yī)藥，2015，24(18)：112.

[19]張萍.糖皮質激素藥物在兒童危重癥手足口病中的合理應用分析[J].醫(yī)藥前沿，2017，7(5)：42.

[20]徐江燕，顏云盈，邱寶強.糖皮質激素在2期及3期重癥手足口病中的應用效果[J].廣西醫(yī)學，2017，39(8)：1135.

[21]莊帝錢，趙芳，李耀武，等.小劑量糖皮質激素治療小兒手足口病的臨床療效觀察[J].華夏醫(yī)學，2015，28(5)：72.

[22]徐香芝，靳妍，張靜，等.糖皮質激素在河南、四川兩省重癥手足口病中的應用現(xiàn)狀及不同劑量激素療效比較[J].中華實用兒科臨床雜志，2014，29(18)：1377.

[23]李正然，莫慶儀，梁展圖，等.糖皮質激素治療重癥手足口病的臨床療效觀察[J].藥物與臨床，2014，6：117.

[24]薛寧，王紀文，張洪偉.大劑量甲潑尼龍沖擊治療重癥手足口病的意義[J].山東大學學報（醫(yī)學版），2010，48(3)：106.

[25]詹思延，胡晶.提高中藥系統(tǒng)綜述/Meta分析質量的建議[J].中國中藥雜志，2012，37(18)：2702.

[26]柯江維，陳強，段榮，等.EV71病毒引起手足口病患兒免疫狀態(tài)變化的研究[J].實驗與檢驗醫(yī)學，2014，32(1)：5.