靜息態(tài)功能磁共振成像技術在 失眠中的應用*

袁珊 綜述 馮勝剛 審校

(南充市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 南充 637000)

功能磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)技術是新近發(fā)展的一項功能影像技術，通過磁共振功能成像來探索人類神經(jīng)系統(tǒng)[1]，對發(fā)現(xiàn)的組織進行準確功能定位，并模擬出相應的圖像[2]。廣義的功能磁共振成像包括血氧水平依賴法(BOLD)、彌散加權成像(DWI)、彌散張量成像(DTI)、灌注成像(PWI)、磁共振波譜分析(MRS)等[3]。其中，較常用的方法是BOLD。它由Ogawa等[4]首先提出，BOLD信號可反應正常生理狀態(tài)下大腦實時的血氧分布情況，其原理是神經(jīng)元活動引起的局部耗氧量和局部腦血流量反應性增加程度不匹配導致局部磁場性質(zhì)變化。而BOLD- fMRI的成像原理是，當神經(jīng)元活動時，大腦局部血流量的增加使因代謝而生成的具有順磁性效應的脫氧血紅蛋白濃度相對減少，表現(xiàn)出相關腦區(qū)信號增強[5]。

1 rs-fMRI的方法與基礎

rs-fMRI由 Biswal等[6]首次于1995年提出，是一種顯示靜息狀態(tài)大腦功能的成像方法[7]。靜息態(tài)是指進行功能磁共振圖像采集時受試者盡量保持不動、閉眼、放松、均勻呼吸，避免一切有結(jié)構(gòu)的思維活動狀態(tài)[8]。研究顯示，在清醒狀態(tài)下人腦仍有許多神經(jīng)元在活動 ，與之相對應的大腦皮層的活動構(gòu)成了靜息態(tài)默認功能網(wǎng)絡[7]，主要包括雙側(cè)前額葉、楔前葉、丘腦、頂上小葉、海馬和顳葉外側(cè)皮層等腦區(qū)[9]。默認網(wǎng)絡是發(fā)現(xiàn)較早的靜息態(tài)網(wǎng)絡中公認的一個經(jīng)典網(wǎng)絡。正常情況下，這一網(wǎng)絡與相應任務誘導的腦區(qū)域的激活保持動態(tài)平衡狀態(tài)， 病人的異常行為可能與這種動態(tài)平衡被打破有關?，F(xiàn)有fMRI研究發(fā)現(xiàn)，驚恐障礙患者[10]、抑郁癥患者[11]、原發(fā)性失眠患者[12]等很多疾病都存在腦默認網(wǎng)絡功能的改變。

2 rs-fMRI的特點

Greicius等[13]以后扣帶回(Posterior Cingulate Cortex，PCC)為種子點研究發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)前額葉中內(nèi)側(cè)、扣帶回后部、扣帶回前部以及兩側(cè)頂下小葉等區(qū)域的低頻BOLD振蕩信號與后扣帶回高度相關。MantiniIa等[14]使用獨立成分分析法(Independent ComponentAnalysis，ICA)分離出靜息態(tài)人腦的視覺網(wǎng)絡、注意網(wǎng)絡、運動感覺網(wǎng)絡、聽覺網(wǎng)絡以及自省系統(tǒng)均存在低頻同步活動。以上研究顯示，靜息狀態(tài)下腦內(nèi)功能區(qū)在空間分布上具有一致性，這一特點可用來對大腦功能皮層進行精準定位及認知行為等研究。rs-fMRI無需受試者完成任何特定任務，而是在受試者安靜、放松狀態(tài)下進行，從而避免了受試者配合情況和任務完成情況對結(jié)果的影響。相較于任務態(tài)fMRI而言，rs-fMRI更利于研究者操作、利于受試者配合，便于進行大樣本、多中心研究。rs-fMRI對解釋任務態(tài) fMRI結(jié)果，探索大腦活動的本質(zhì)規(guī)律有重要意義?；谝陨线@些特點，伴隨影像技術與計算機技術的飛速發(fā)展，目前rs-fMRI 已成為研究人腦自發(fā)活動的一種有利手段，并受到認知、神經(jīng)、精神等領域的極大關注。

3 rs-fMRI的分析方法

rs-fMRI的分析方法包括功能分離、功能整合兩種。功能分離用于某一特定腦區(qū)和其功能活動特點的分析，包括低頻振幅[15](Amplitude of Low Frequency Fluctuation，ALFF)分析法和局部一致性[16](Regional Homogeneity，ReHo)分析法，分別用以研究局部腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)元活動的強弱程度、在時間序列上的同步性。ALFF分析是靜息態(tài)磁共振影像資料在低頻段(0.01-0.08Hz)信號的分析方法，通過計算各體素ALFF值大小來反映局部腦區(qū)靜息態(tài)自發(fā)神經(jīng)活動的強弱[17]。ReHo分析法，通過計算某一體素群中相鄰體素在同一時間序列的血氧水平依賴(BOLD)信號波動的一致性來評估自發(fā)性神經(jīng)元活動在時間序列上的一致性。一致性增高，說明局部腦區(qū)的活動在時間序列上趨同，反之則表明局部腦區(qū)在此時間序列上活動的無序性[18]。功能整合，關注在神經(jīng)生理活動過程中空間上遠距離的各功能腦區(qū)間的相互關系[19]，包括功能連接(Functional Connectivity)和有效連接(Effective Connectivity)。有效連接要考慮腦區(qū)時間序列之間的因果關系及方向性，功能連接則不需考慮因果關系，而是以相關系數(shù)作為度量單位[20]。其中，腦功能連接的分析方法有種子相關分析法(Seed-based Correlation Analysis)即基于感興趣區(qū)(Region Of Interest，ROI)的獨立成分分析法(Independent Component Analysis，ICA)、功能連接分析法[21-23]。種子相關分析法是提取ROI內(nèi)的BOLD時間序列，以確定大腦其他體素的BOLD時間序列與該時間序列的短暫相關性，通過這種方式，創(chuàng)建大腦全部體素與ROI的功能連接圖[24]。這種方法雖然敏感且簡單易行，但其結(jié)果有賴于種子點的選擇，且無法同時進行多個系統(tǒng)處理，因此目前使用較少。ICA相對較常用，它將fMRI數(shù)據(jù)應用數(shù)學技術分解成多個獨立成分，這些成分在空間上相互獨立，用以代表與源信號時間序列相關的不同空間映射，如果同一成分的信號投影較大即可認為這些腦區(qū)存在功能連接。此方法屬于多變量分析法，在進行全腦信號分析同時可分離出頭動、呼吸等因素對結(jié)果的影響。

4 rs-fMRI在失眠中的應用

睡眠是人的正常生理活動，正常的睡眠可以消除疲勞、提高免疫力、保持身心健康。近年來，社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展使人們越來越關注健康，睡眠健康也逐漸受到人們的重視。據(jù)統(tǒng)計，全球約半數(shù)成年人受慢性失眠困擾，中華醫(yī)學會精神病學分會公布的中國睡眠情況調(diào)查結(jié)果顯示：2006年中國的失眠人數(shù)近57%[25]。失眠以早醒及易醒、入睡困難、睡眠質(zhì)量低、睡眠總時間減少、日間功能障礙等表現(xiàn)為主。長期失眠，會導致患者產(chǎn)生一系列臨床癥狀，進而引發(fā)其他身心疾病，給家庭乃至社會帶來危害與負擔。隨著失眠的發(fā)病率上升，以及對社會的嚴重影響，失眠問題已受到臨床、科研等領域的廣泛關注。有關失眠的發(fā)病機制很多，至今尚未明確，現(xiàn)主流的觀點認為，失眠是由于大腦覺醒中樞與睡眠中樞之間協(xié)調(diào)作用失調(diào)而致，并且與腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)變化有關。rs-fMRI技術為進行失眠研究提供了新思路[26]。

4.1 腦功能連接研究 目前，就原發(fā)性失眠患者全腦功能連接的研究已取得較好進展。最近，國外一項有關原發(fā)性失眠患者全腦功能連接的研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性失眠患者中有36個腦功能連接顯示與健康人群有差異，其中28個增強的腦功能連接，存在與默認網(wǎng)絡-感覺運動網(wǎng)絡-額葉，情感網(wǎng)絡-感覺運動網(wǎng)-小腦，額葉-感覺運動網(wǎng)絡-小腦，亞皮層區(qū)-感覺運動網(wǎng)絡-額葉，感覺運動網(wǎng)絡-小腦等之間；8個減弱的腦功能連接，存在與默認網(wǎng)絡，額葉-感覺運動網(wǎng)絡，亞皮層區(qū)-小腦之間[37]。張紅菊[27]以腹外側(cè)前額葉皮層(Ventral Lateral Pre Frontal Cortex，VLPFC)為種子點的全腦功能連接研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者右VLPFC區(qū)與左額葉、右額葉、左頂葉、右頂、左島葉功能連接減弱；左VLPFC與左豆狀核、右前額連接增強。李永麗[28]等以后扣帶回(Posterior Cingulate Cortex，PCC)為種子點的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者中間扣帶回、雙側(cè)額上回功能連接增強，左側(cè)枕葉舌回、梭狀回、海馬旁回、枕中回、右側(cè)顳葉皮層(顳上回、顳極、顳中回)功能連接減弱。Huang 等[29]應用同樣的方法，以杏仁核為種子點研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者杏仁核與皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)域功能連接異常?？梢姡摲椒ǖ难芯拷Y(jié)果跟種子點的選取有關，但是均提示失眠患者腦功能連接存在異常。

4.2 ReHo分析 梁敏杰[18]等通過比較靜息狀態(tài)下原發(fā)性失眠患者和健康志愿者腦局部一致性(ReHo)差異發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者左側(cè)橋腦、右側(cè)海馬旁回、左側(cè)島葉皮層、左側(cè)距狀溝皮層、左側(cè)楔前葉、雙側(cè)前扣帶回ReHo值增高;雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)回、右側(cè)楔前葉、雙側(cè)楔葉、雙側(cè)中央后回ReHo值減低。還有研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者左側(cè)前扣帶回的ReHo值顯著降低[30]。國外研究者發(fā)現(xiàn)，男女原發(fā)性失眠患者前額葉ReHo值顯著減低[31]。研究表明，原發(fā)性失眠患者大腦某些腦區(qū)存在ReHo異常，提示可能存在損傷或功能障礙。

4.3 ALFF研究 目前，ALFF對失眠的研究國內(nèi)較少，多是國外的研究。Dai[32]等研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者無論性別，顳葉、枕葉ALFF值均增高；但是ALFF值減低的腦區(qū)存在性別差異，女性在雙側(cè)小腦后葉、左背外側(cè)前額葉皮層、雙側(cè)邊緣葉，而男性在左枕回。Li[33]等的研究結(jié)果與其相似。我國研究者賴明君[34]研究發(fā)現(xiàn)，伴睡眠障礙的抑郁患者ALFF值與對照組相比，右側(cè)額葉直回、左側(cè)小腦后葉、右側(cè)小腦前葉、右側(cè)枕葉舌回ALFF值顯著降低；右側(cè)楔葉ALFF值顯著增高。研究結(jié)果的差異，可能是由于所選失眠患者的差別所致，但都提示了失眠患者某些腦功能自發(fā)神經(jīng)活動強弱異常。

4.4 腦功能異常腦區(qū)與臨床評分相關性分析 國內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者所有ReHo差異腦區(qū)中，僅左側(cè)前扣帶回ReHo值與PSQI評分存在顯著負相關，且PSQI評分越高，ReHo值越低[35]；左側(cè)海馬旁回ReHo值與PSQI呈正相關，右側(cè)前扣帶回ReHo值與PSQI呈負相關、與MoCA呈正相關，其余腦區(qū)ReHo值與PSQI、MMSE、MoCA量表評分均無顯著相關性[36]。國外研究者發(fā)現(xiàn)，在健康成人失眠患者中，左丘腦fALFF值與清晨覺醒評分、HAMD評分成負相關[10]。目前，單獨就腦功能連接與臨床評分相關性的研究較少。原發(fā)性失眠患者，僅功能連接增強的一些腦區(qū)與PSQI、ISI、SDS評分有相關性，小腦-小腦、感覺運動網(wǎng)絡-小腦、額葉-小腦、情感網(wǎng)絡-小腦連接與PSQI評分呈負相關；感覺運動網(wǎng)絡-默認網(wǎng)絡連接與ISI評分呈正相關；默認網(wǎng)絡-額葉、感覺運動網(wǎng)絡之間連接與SDS呈負相關[37]。對此，國外研究還發(fā)現(xiàn)，與右側(cè)額葉相連接的右側(cè)顳回、右側(cè)枕葉皮質(zhì)與自我評定焦慮呈顯著正相關[38]。輔助運動區(qū)-左側(cè)眶下額回與PSQI評分呈負相關，左側(cè)杏仁核-左側(cè)小腦與ISI評分呈負相關[39]。此外，我國研究者還發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者左側(cè)額中回與額上回DC值分別與ISI、PSQI評分呈正相關；雙側(cè)小腦后葉、顳下回、楔葉、頂下小葉VMHC值分別與HAMA、SAS、ISI、PSQI評分呈負相關[40]?？梢?，失眠患者的rsfMRI技術分析結(jié)果與某些臨床評分存在相關性。

5 小結(jié)與展望

近年來，國內(nèi)外學者應用rs-fMRI技術對失眠進行了較多研究，其成果均在國內(nèi)外知名醫(yī)學雜志發(fā)表，故有足夠的權威性和可信度。rs-fMRI技術為失眠的發(fā)病機制提供了客觀、科學的影像學支持，可以為失眠進行具體的大腦功能區(qū)定位，是認識失眠的一項重要、實用的新技術。但有關研究仍然存在某些不足。①研究對象集中在原發(fā)性失眠、睡眠剝奪、伴睡眠障礙的抑郁等，其他類型的失眠研究較少。②rs-fMRI分析方法使用單一，沒有將多種方法相結(jié)合。③目前研究結(jié)果僅在群組適用，無法推及至個體，乃至無法應用于臨床診斷。④rs-fMRI結(jié)果與失眠的臨床診斷指標相關性分析研究較少。⑤僅限于常見幾個腦區(qū)的分析，缺乏對大腦網(wǎng)絡之間更多腦區(qū)的觀察。后續(xù)應在彌補上述不足的基礎上開展更多高質(zhì)量的研究，為失眠的神經(jīng)學機制提供更全面、更科學的影像學依據(jù)，為失眠的診斷提供更精準的腦區(qū)定位，從而為失眠精準、個體化治療提供更科學的導向，促進睡眠醫(yī)學的發(fā)展。

【參考文獻】

[1]馮俊榜,王光昶,艾敏.血氧水平依賴性腦功能成像的研究進展[J]. 成都醫(yī)學院學報, 2013, 8 (4):489-491.

[2]Wong ET,Tishler R,Barron L,etal. Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for central nervous system lymphomas[J]. Cancer,2004, 101(1):139-145．

[3]吳宏贅,齊向華.功能磁共振在睡眠障礙中的應用進展[J]. 中國醫(yī)藥導報,2014,11(6): 159-161,166.

[4]Ogawa S,Lee TM,Kay AR,etal. Brain magnetic resonanceimaging with contrast dependent on blood oxygenation[J]. PNAS, 1990, 87(24):9868-9872.

[5]王一托,李功杰, 喬鵬剛. BOLD-fMRI在腦卒中患者觸覺功能康復過程中的應用現(xiàn)狀[J]. 中國臨床影像學雜志,2015,26(9):671-673.

[6]Biswal B,Yetkin FZ,Haughton VM,etal．Functional connectivity in the motor codex of resting human brain using echo-planar MRI[J]. Magn Reson Med, 1995,34(4): 537-541．

[7]Liu Y,Wang K,Yu C,He Y,etal.Regional homogeneity,functional connectivity and imaging markers of Alzheimer's disease:a review of resting-state fMRI studies[J]．Neuropsychologia,2008, 46(6):1648-1656．

[8]Fox MD,Snyder AZ,Vincent JL,etal. The human brain isintrinsically organized into dynamic,anticorrelated functional networks [J]. Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(27):9673-9678．

[9]Lanius RA,Bluhm RL,Coupland NJ,etal. Default mode network connectivity as a predictor of post-traumatic stress disorder symptom severity in acutely traumatizedsubjects[J]. Acta Psychiatr Scand,2010,121(1):33-40．

[10] Liu CH,Liu CZ,Zhang J,etal. Reduced spontaneous neuronal activity in the insularcortex and thalamus in healthy adultswithinsomnia symptoms[J]. Brain Res,2016,1648(A):317-324．

[11] 朱雪玲,袁福來.基于區(qū)域的抑郁癥默認網(wǎng)絡內(nèi)部功能連接研究[J].中國臨床心理學雜志,2016,24(2): 218-220,212.

[12] 聶曉,戴西件,劉雪琴, 等.原發(fā)性失眠默認網(wǎng)絡亞區(qū)功能連接的功能磁共振成像研究[J].臨床放射學雜志,2015,34 (12):1880-1884.

[13] Greicius MD,Krasnow B,Reiss AL,etal.Functional connectivity in the resting brain:a network analysis of the default mode hypothesis[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(1):253-258．

[14] Mantini D,Perrucci MG,Del GC,etal.Electrophysiological signatures of resting statenetworks in the human brain[J]．Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(32):13170-13175.

[15] Zang YF,He Y,Zhu CZ,etal. Altered baseline brain activity in children with ADHDrevealed by restingstate functional MRI[J].Brain Dev,2007,29(2):83-91．

[16] Zang Y1, Jiang T,Lu Y,etal. Regional homogeneity approach to fMRI data analysis[J]. Neuroimage,2004,22(1):394-400．

[17] 熊燕兵,任燕,崔曉紅,等.早發(fā)精神分裂癥靜息態(tài)腦功能低頻振幅研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2016,42(5):272-276.

[18] 梁敏杰,周全,楊曉玲, 等.原發(fā)性失眠患者基于局部一致性的靜息態(tài)腦功能改變研究[J].臨床放射學雜志,2014,33(1):10-14.

[19] Smith SM1,Miller KL,Salimi-Khorshidi G,etal. Network modelling methods for FMRI[J]. Neuroimage,2011,54(2):875-891．

[20] Hu S,Dai G,Worrell GA,etal. Causality analysis of neural connectivity:critical examin-ation of existing methods and advances of new methods[J]. IEEE Trans Neural Netw,2011,22(6):829-844．

[21] Celone KA,Calhoun VD,Dickerson BC,etal. Alterations in memorynetworks in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease:an independentcomponent analysis [J]. The Journal of neuroscience,2006,26(40):10222-10231．

[22] Gardini S,Venneri A,Sambataro F,etal. Increased functional connectivity in the default mode network in mild cognitive impairment: a maladaptive compensatory mechanism associated with poor semantic memory performance[J]. JAlzheimers diseaseJAD, 2015, 45(2):457-470．

[23] Hoshino M1,Tsujio T,Terai H,etal. Impact of initial conservative treatmentinterventions on the outcomes of patients with osteoporotic vertebral fractures[J]. Spine (Phila Pa 1976),2013,38(11): 641-648.

[24] 趙瑩.脊髓型頸椎病認知功能變化及其靜息態(tài)功能連接的fMRI研究[D].天津:天津醫(yī)科大學,2015.

[25] 黃宏星.中國6城市普通人群失眠狀況及京滬穗醫(yī)師對抑郁伴失眠患者的認知及處理狀況調(diào)查[J].中國醫(yī)藥導刊,2006,8(2):100.

[26] 宋無名, 陳南圭. 功能MRI:最先進方法的簡要回顧和展望[J]. 磁共振成像,2013,4(5):361-372.

[27] 張紅菊.原發(fā)性失眠患者腦功能連接的磁共振研究[D].河南, 鄭州大學,2014.

[28] 李永麗,王恩鋒,張紅菊,等.原發(fā)性失眠患者默認網(wǎng)絡神經(jīng)功能的靜息態(tài)MRI研究[J].中國醫(yī)學影像學雜志,2014,22(7):481-486.

[29] Huang Z,Liang P,Jia X,etal. Abnormal amygdala connectivity inpatients with primary insomnia: evidence from resting state fMRI[J]. European Journal of Radiology,2012,81(6):1288-1295．

[30] 黃素華. 原發(fā)性失眠的靜息態(tài)腦功能磁共振成像研究[D]．南昌:南昌大學醫(yī)學院,2013.

[31] Dai XJ,Peng DC,Gong HH,etal. Altered intrinsic regional brainspontaneous activity and subjective sleep quality in patients with chronic primary insomnia: a resting-state fMRI study[J].Neuropsychiatric Disease and Treatment,2014, 14(10):2163-2175．

[32] Dai XJ,Nie X,Liu X,etal．Gender Differences in Regional Brain Activity in Patients with Chronic Primary Insomnia: Evidence from a Resting-State fMRI Study[J]. JClinSleepMed,2016,12(3):363-374．

[33] Li C,Ma X,Dong M,etal.Abnormal spontaneous regional brain activity in primary insomnia: a resting-state functional magnetic resonance imaging study[J]．Neuropsychiatr Dis Treat,2016,14 (12): 1371-1378．

[34] 賴明君.伴睡眠障礙的首發(fā)單相抑郁癥患者靜息態(tài)腦功能磁共振與睡眠結(jié)構(gòu)的初步研究[D].廣東, 廣州醫(yī)科大學,2014.

[35] 黃素華.原發(fā)性失眠的靜息態(tài)腦功能磁共振成像研究[D]. 南昌:南昌大學,2013.

[36] 魏歆,李傳明, 周振華,等.原發(fā)性失眠伴認知功能障礙患者靜息態(tài)功能MRI的局部一致性研究[J].中華放射學雜志,2016,50(6):401-405.

[37] Li C, Dong M,Yin Y,etal. Abnormal whole-brain functional connectivity in patients with primary insomnia[J]. Neuropsychiatric Dis Treat, 2017, 13 (13): 427-435.

[38] Li S, Tian J, Li M,etal.Altered resting state connectivity in right side frontoparietal network in primary insomnia patients[J].European Radiology,2017,8 (21):1432-1084.

[39] Pang R, Zhan Y, Zhang Y，etal.Aberrant Functional Connectivity Architecture in Participants with Chronic Insomnia Disorder Accompanying Cognitive Dysfunction: A Whole-Brain, Data-Driven Analysis[J].Front Neurosci, 2017,11(259)：1-39.

[40] 肖佐香，慢性原發(fā)性失眠的靜息態(tài)功能磁共振成像研究[D]. 南昌:南昌大學,2016.