腎血管相關(guān)性心力衰竭的治療進(jìn)展

周中政綜述，周建中審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400016）

絕大部分的腎動(dòng)脈狹窄由動(dòng)脈粥樣硬化引起，通常合并有多種并發(fā)癥，常見(jiàn)的有難以控制的高血壓、缺血性腎病引起的腎衰竭和繼發(fā)充血性心力衰竭等。目前，最常用的治療腎動(dòng)脈狹窄手段是支架植入術(shù)。相比于傳統(tǒng)藥物治療，腎動(dòng)脈支架植入術(shù)不能降低心血管事件或腎臟事件的發(fā)生率，但可以有效地緩解動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈疾病相關(guān)的急性肺水腫和充血性心力衰竭癥狀。

腎臟接受了心臟泵血量的近25%[1]，動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄（ARAS）是腎動(dòng)脈狹窄最主要的原因，其常見(jiàn)的并發(fā)癥包括心功能衰竭、高血壓和腎衰竭[2]。關(guān)于腎動(dòng)脈狹窄對(duì)心功能的影響已有大量研究，近年超聲心動(dòng)圖研究顯示，ARAS患者大多有異常的心臟結(jié)構(gòu)或功能[3]。與健康人比較，ARAS患者更易出現(xiàn)左心結(jié)構(gòu)的改變[4]。此外，ARAS患者常存在左心室舒張障礙、高心室質(zhì)量指數(shù)和左室高充盈壓，易引起心臟功能障礙[5]。到目前為止，這種并發(fā)的心臟功能障礙和ARAS是否是同一種因素引起的，還是由ARAS進(jìn)一步誘發(fā)尚不清楚。

1 ARAS合并心力衰竭的機(jī)制

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活致血管收縮及心室重構(gòu) ARAS引起腎血流灌注不足，進(jìn)一步激活RAAS。醛固酮分泌增多導(dǎo)致血管收縮和左心室結(jié)構(gòu)異常改變，腎臟缺血會(huì)引起腎素分泌增多，進(jìn)一步刺激血管緊張素分泌[6]，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的大量分泌合成在心臟結(jié)構(gòu)改變的過(guò)程中起到了重要作用。AngⅡ擁有很強(qiáng)的血管收縮效應(yīng)，能直接收縮血管平滑肌，也能和高爾基體、線粒體、染色體或細(xì)胞核受體相結(jié)合，激活基因活性和mRNA合成，刺激蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長(zhǎng)，使心肌肥厚，同時(shí)引起交感神經(jīng)興奮及血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激失衡加重，誘發(fā)心肌缺血或再灌注損傷，最終導(dǎo)致心力衰竭[7]。

ARAS是繼發(fā)性高血壓最常見(jiàn)的原因，很多合并有冠心病的患者行心導(dǎo)管檢查時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)合并有ARAS。早期ARAS引起的高血壓不易被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者血壓控制通常不佳，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷。通過(guò)機(jī)械拉伸的直接作用可引起左心室肥厚，同時(shí)容量負(fù)荷過(guò)重也會(huì)刺激心肌細(xì)胞在局部產(chǎn)生AngⅡ、內(nèi)皮素1、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等，使心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)進(jìn)一步加重[8-9]。

1.2 容量負(fù)荷過(guò)重致閃爍性肺水腫（FPO） 部分ARAS患者會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性的肺水腫，又稱為FPO，其主要特點(diǎn)為肺水腫迅速出現(xiàn)又迅速消退，常發(fā)生于雙側(cè)ARAS。近年文獻(xiàn)報(bào)道，單側(cè)ARAS患者也可能出現(xiàn)肺水腫的臨床表現(xiàn)[10]。FPO于1988年由PICKERING等首次報(bào)告，患者經(jīng)腎動(dòng)脈血運(yùn)重建后，多數(shù)未再發(fā)生FPO，因此認(rèn)為雙側(cè)ARAS是引起FPO的可逆病因，并將其命名為Pickering綜合征[10]。FPO的發(fā)生主要是以下 3 種機(jī)制：（1）RAAS 的激活和壓力排尿障礙；（2）血液動(dòng)力負(fù)荷增加和舒張功能障礙加重；（3）肺毛細(xì)血管血-氣屏障損傷。通常ARAS引起單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，導(dǎo)致同側(cè)腎臟灌注不足，進(jìn)而引起RASS系統(tǒng)過(guò)渡激活和水、鈉潴留，同時(shí)導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，但對(duì)側(cè)功能正常腎臟的壓力性鈉尿機(jī)制（腎素分泌抑制和鈉排泄增加）可進(jìn)行代償。當(dāng)兩側(cè)腎臟都受到ARAS影響時(shí)，壓力性鈉尿機(jī)制不能代償，會(huì)導(dǎo)致左心房壓力升高，引起肺小血管擴(kuò)張。左心室和左心房壓力升高穿過(guò)肺靜脈床傳遞到肺毛細(xì)血管，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)液體過(guò)濾增加，引起毛細(xì)血管內(nèi)高壓。液體在血管內(nèi)壓力超出20～25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時(shí)會(huì)滲漏出上皮屏障并進(jìn)入肺泡腔，肺泡液體淹沒(méi)減少氣體交換，導(dǎo)致急性肺水腫、缺氧和呼吸困難[11]。

2 ARAS流行病學(xué)研究

ARAS通常合并有冠狀動(dòng)脈病變、外周血管病變，甚至其他血管疾病[12]。在心力衰竭患者中，ARAS發(fā)病率為7%～34%[13]；而在FPO或充血性心力衰竭患者中，5%～8%的患者合并有ARAS[14]。另一方面，19.0%～37.6%的ARAS患者有心力衰竭[15]。因此，對(duì)于出現(xiàn)急性肺水腫或充血性心力衰竭，同時(shí)懷疑為腎血管性心力衰竭的患者，可進(jìn)一步篩查ARAS。

3 ARAS的檢查手段

3.1 腎動(dòng)脈造影 腎動(dòng)脈造影是腎血管疾病診斷的金指標(biāo)，不僅可提示腎動(dòng)脈狹窄的位置、程度，還能反應(yīng)側(cè)支循環(huán)及遠(yuǎn)端血管的病變情況。但需要注意的是，造影過(guò)程中用到的造影劑通常具有輻射及腎毒性，有引起造影劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)，且需要經(jīng)皮穿刺插管，具有創(chuàng)傷性，因而限制了其在臨床上的推廣使用。

3.2 多普勒超聲（DUS）評(píng)估 腎動(dòng)脈DUS是檢測(cè)ARAS的重要手段，其檢測(cè)靈敏度、特異度和陰性預(yù)測(cè)值分別為97%、81%和95%。腎動(dòng)脈收縮期峰值流速（PSV）對(duì)于較明顯ARAS的檢測(cè)靈敏度和特異度分別為95%和90%。一般認(rèn)為，PSV＞150 cm/s或180 cm/s時(shí)，對(duì)于內(nèi)徑減少分別大于50%或60%的ARAS有很大診斷價(jià)值[16]。當(dāng)狹窄的腎動(dòng)脈PSV與主動(dòng)脈PSV的比值大于3.5時(shí)，DUS可預(yù)測(cè)超過(guò)60%的ARAS，檢查靈敏度為92%。目前，超聲檢查已經(jīng)逐漸成為ARAS首選的影像檢查方法，因其擁有方便、無(wú)創(chuàng)、無(wú)造影劑損害、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)，但由于腎動(dòng)脈相對(duì)位置較深，易受腸道因素的影響。目前，臨床主要采用血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)來(lái)分析診斷ARAS，需要有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)生進(jìn)一步進(jìn)行判斷。

3.3 阻力指數(shù)（RI） RI通常需要先測(cè)量部分腎小葉間動(dòng)脈心臟收縮期峰值流速和舒張末期流速，其公式為RI=（收縮期峰值流速-舒張末期流速）/收縮期峰值流速。RI的正常值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為健康成人RI在0.6左右，上限值為0.7，但近年來(lái)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為有年齡因素校正的必要性。RI主要反應(yīng)血管硬化的嚴(yán)重程度及血流阻力大小。ZELLER等［17］對(duì)241例行經(jīng)皮腔內(nèi)腎血管成形術(shù)（PTRA）的ARAS患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前狹窄側(cè)腎RI＞0.8的患者有39例，術(shù)后1年血壓和腎功能衰竭能得到有效控制；SOULEZ等［18］提出，當(dāng)雙側(cè)腎臟RI的均值小于0.75，同時(shí)腎臟長(zhǎng)徑大于90 mm時(shí)，血運(yùn)重建后結(jié)局較好。

3.4 計(jì)算機(jī)斷層血管造影（CTA） CTA可以提供ARAS血管橫截面的高分辨率影像，可以進(jìn)行動(dòng)脈的三維血管造影，也可以定位和計(jì)數(shù)腎動(dòng)脈，包括輔助分支。腎動(dòng)脈CTA檢測(cè)ARAS的靈敏度和特異度可分別達(dá)59%～96%和82%～99%，檢測(cè)顯著ARAS時(shí)較侵襲性造影更有優(yōu)勢(shì)[19]。CTA需要給予100～150 mL碘化對(duì)比劑，具有造影劑誘導(dǎo)的腎病的潛在風(fēng)險(xiǎn)[20]。

3.5 磁共振血管造影（MRA） MRA可以定位腎動(dòng)脈并表征狹窄，與侵入性血管造影比較，其對(duì)ARAS的檢測(cè)靈敏度為92%～97%，特異度為73%～93%。MRA不需要暴露于電離輻射，但需要使用釓造影劑，其局限性包括：表皮生長(zhǎng)因子受體水平小于30 mL/（min·1.73 m2）的患者有造影劑誘導(dǎo)腎病及腎性系統(tǒng)性纖維化的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，而且金屬會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的偽影。因此，MRA并不適用于有腎血管支架植入患者[21]。

4 ARAS合并心力衰竭的治療策略

4.1 藥物治療 ARAS合并心力衰竭通常需要用擴(kuò)張血管藥物及利尿劑來(lái)降低液體負(fù)荷，同時(shí)針對(duì)ARAS采用他汀類(lèi)藥物強(qiáng)化降脂治療也是有效的，對(duì)于腎動(dòng)脈狹窄引起的高血壓，需嚴(yán)格控制血壓在140/90 mm Hg以下。不同患者腎動(dòng)脈狹窄的范圍、程度和腎功能不同，臨床需要依據(jù)個(gè)體情況恰當(dāng)選擇降壓藥物，單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄可以選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抑制劑（ARB）、鈣拮抗劑和β受體阻滯劑，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄可選用利尿劑[22]。但是藥物治療過(guò)程中，心力衰竭癥狀可能會(huì)反復(fù)發(fā)作，加大藥物劑量可能會(huì)導(dǎo)致腎功能下降和尿量減少。ACEI及ARB類(lèi)藥物是有效的RASS系統(tǒng)阻斷劑，但往往嚴(yán)重的ARAS常合并有缺血性腎病及腎功能不全，在使用ACEI及ARB過(guò)程中需要謹(jǐn)慎地控制藥物劑量。

最新的腎動(dòng)脈硬化病變心血管結(jié)局（CORAL）研究共納入了947例血管狹窄程度超過(guò)60%的ARAS患者，隨機(jī)給予最佳藥物治療和藥物治療聯(lián)合腎動(dòng)脈支架置入，中位隨訪43個(gè)月后，患者的主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管或腎性死亡、充血性心功能衰竭、腎功能衰竭、心肌梗死和腦卒中等）發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[23]。

4.2 手術(shù)治療

4.2.1 血運(yùn)重建方式的選擇 前瞻性試驗(yàn)的結(jié)果是否表明應(yīng)該不再進(jìn)行帶血管支架的腎血管重建術(shù)？許多中度腎血管閉塞性疾病患者可以依靠藥物保持穩(wěn)定的腎功能，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)难獕嚎刂疲壳暗脑囼?yàn)并不支持對(duì)這類(lèi)患者先期行腎血運(yùn)重建。然而，對(duì)于未能接受藥物治療或病情迅速進(jìn)展為有高危臨床表現(xiàn)的患者，CORAL臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，及時(shí)血運(yùn)重建對(duì)于快速進(jìn)展性腎功能不全和發(fā)作性肺水腫均有重大改善[24]。

一般來(lái)說(shuō)，至少75%的腔內(nèi)狹窄程度可導(dǎo)致腎灌注壓和腎血流量的減少[25]，但是準(zhǔn)確確定具有真正血流動(dòng)力學(xué)顯著狹窄的患者仍然具有挑戰(zhàn)性。ARAS行血運(yùn)重建通常有PTRA、腎動(dòng)脈支架置入和外科手術(shù)3種方法。

外科手術(shù)通常需要旁路移植，并且需要保留復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大。在美國(guó)，主動(dòng)脈-腎臟搭橋手術(shù)的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)7%[26]。相對(duì)于外科手術(shù)，PTRA和支架置入術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更低。PTRA單獨(dú)使用對(duì)充血性心力衰竭及肺水腫癥狀改善有確切療效，但會(huì)出現(xiàn)較高的再狹窄率。而腎動(dòng)脈支架植入術(shù)初始成功率接近90%，在術(shù)后6～12個(gè)月內(nèi)再狹窄率為15%～20%，較PTRA顯著降低[27]，其總并發(fā)癥率為5%～17%，常見(jiàn)的并發(fā)癥為腎動(dòng)脈穿孔、腎動(dòng)脈閉塞和栓塞等[28]。目前，腎動(dòng)脈支架植入已經(jīng)成為腎動(dòng)脈血運(yùn)重建最常用手段。

4.2.2 腎動(dòng)脈支架植入對(duì)心功能的影響 關(guān)于腎動(dòng)脈血運(yùn)重建相關(guān)的病例報(bào)道和腎血管性心力衰竭治療的回顧性研究報(bào)道較多，雖然這些研究有局限性，但其中大多數(shù)患者經(jīng)血運(yùn)重建后臨床癥狀得到改善。

1977年，臨床首次進(jìn)行了基于導(dǎo)管的腎臟介入治療，首次運(yùn)用治療腎血管性高血壓的球囊血管成形術(shù)。隨著支架的出現(xiàn)，腎血管重建在腎功能衰竭和心力衰竭的治療中更加普及。1987年，支架植入術(shù)首次報(bào)道運(yùn)用在單側(cè)ARAS和對(duì)側(cè)腎萎縮的患者中，在腎血管成形術(shù)術(shù)后24 h內(nèi)，患者立即出現(xiàn)大量排尿且體重減輕約 2 kg[29]。1988年，PICKERING 等[30]研究的 11例ARAS患者均有多次肺水腫史，其中8例患者進(jìn)行腎血運(yùn)重建術(shù)后，90.9%的癥狀得到改善。

1997年，KHOSLA等[31]報(bào)道28例患者（其中20例雙側(cè)ARAS，8例單側(cè)ARAS）行腎動(dòng)脈支架術(shù)，術(shù)后24 h 86%患者癥狀有改善，其中一部分患者同時(shí)接受了冠狀動(dòng)脈和腎臟介入治療，而另一部分患者因冠脈病變嚴(yán)重，只行腎動(dòng)脈支架置入，在平均隨訪8.4個(gè)月期間，73%的患者持續(xù)改善。該研究結(jié)果提示，無(wú)論是否進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介入，腎動(dòng)脈血運(yùn)重建對(duì)癥狀改善都有益處。

1999年，BLOCH等[32]報(bào)道了22例合并有充血性心力衰竭或肺水腫的ARAS患者行腎動(dòng)脈支架置入術(shù)的結(jié)果，在平均隨訪18.4個(gè)月期間，77%雙側(cè)ARAS患者和33%單側(cè)ARAS患者無(wú)復(fù)發(fā)。

2002年，GRAY 等[33]報(bào)道，39例 ARAS患者（18例患有雙側(cè)ARAS，21例患有ARAS并且患有單一功能性腎臟）反復(fù)發(fā)作充血性心力衰竭或急性肺水腫，經(jīng)腎臟支架術(shù)治療后，77%患者心力衰竭癥狀得到緩解。

2010年，KANE等[34]比較了腎動(dòng)脈支架與藥物治療對(duì)心力衰竭的影響，結(jié)果顯示，支架植入使患者的心力衰竭癥狀得到改善，同時(shí)也降低了患者的再住院次數(shù)，但腎支架置入的益處并不能轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢(shì)。

2016年，GREEN等[35]首次進(jìn)行了前瞻性研究，比較了腎動(dòng)脈血運(yùn)重建和腎血管相關(guān)的心力衰竭藥物治療的臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)血運(yùn)重建的死亡風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.6（0.3～0.9，P=0.01），接受血運(yùn)重建術(shù)的患者因心力衰竭住院的 HR 為 0.2（0.0～1.1，P=0.06）。因此，腎血運(yùn)重建對(duì)于合并心力衰竭患者的全因死亡率和住院率的降低有很大收益。