顱內(nèi)靜脈竇血栓的治療策略*

鞏守平 許剛

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科， 陜西 西安 710004)

顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓(Cerebral venous and sinus thrombosis, CVST)，是一種少見(jiàn)的腦卒中類型，約占腦卒中的0.5%～1%。2012年來(lái)自北歐的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示：CVST的年發(fā)病率約為1.32/100 000，其中30～50歲女性患者的發(fā)病率高達(dá)2.78/100 000[1]。顱內(nèi)靜脈竇血管的臨床表現(xiàn)差異較大，致殘率及致死率均較高，致死率可達(dá)5%～15%[2]。近年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人們對(duì)該病認(rèn)識(shí)水平的提高，CVST的早期確診率較前有明顯提高，但其診治仍是臨床醫(yī)生所面臨的難題。既往研究證實(shí)，抗凝是CVST的首選治療方案，但仍有13.4%的患者雖然經(jīng)過(guò)正規(guī)的抗凝治療，治療效果仍欠佳，預(yù)后不良[3-5]。與此同時(shí)，伴隨著神經(jīng)介入的飛速發(fā)展，靜脈竇內(nèi)溶栓、取栓等技術(shù)的應(yīng)用給CVST患者的治療帶來(lái)了新的希望[6]。

1 病因治療

CVST的病因復(fù)雜，可分為感染性和非感染性因素、遺傳和非遺傳性因素。其中感染性因素包括特異性和非特異性感染，如乳突炎、中耳炎、腦膜炎、鼻竇炎、系統(tǒng)性感染等。近年隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，我國(guó)感染性因素已不處于主導(dǎo)地位，但是絕不能忽視感染性因素的治療。當(dāng)確定細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)接受正規(guī)的抗生素治療，必要時(shí)對(duì)感染病灶進(jìn)行外科手術(shù)治療以徹底清除感染灶。非感染性因素為各種原因引起的血液高凝狀態(tài)，如產(chǎn)褥期、口服避孕藥、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等。一旦確診為CVST后，要盡可能的根據(jù)病因進(jìn)行對(duì)癥治療，這是CVST治愈及避免復(fù)發(fā)的前提。

2 抗凝治療

目前抗凝是CVST的一線治療方案?？鼓委熾m然不能溶解已經(jīng)形成的血栓，但可改善全身的高凝狀態(tài)，阻止血栓的延續(xù)發(fā)展，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的開(kāi)放，防止深靜脈及肺栓塞發(fā)生[7]。對(duì)于無(wú)抗凝禁忌癥患者，盡早采用普通肝素或低分子肝素進(jìn)行抗凝治療，CVST伴少量顱內(nèi)出血不是抗凝治療的絕對(duì)禁忌。目標(biāo)值是使APTT增長(zhǎng)一倍，然后轉(zhuǎn)為華法林口服抗凝治療，維持INR2～3。Ferro等[8]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)CVST患者使用肝素誘發(fā)新的出血以及使原有顱內(nèi)出血增加的風(fēng)險(xiǎn)很低，而且這種出血不會(huì)影響預(yù)后。ISCVT 結(jié)果顯示：低分子肝素比普通肝素更為安全和有效[9]。低分子肝素比普通肝素具有更好的抗凝作用，可抑制血小板聚集，阻止血小板活化，干擾纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而抑制血栓面積擴(kuò)大，能顯著降低血栓性并發(fā)癥的發(fā)生率。此外，還具有生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，不需要頻繁監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，尤其適合已行有創(chuàng)操作的患者。而對(duì)于病情危重需要行開(kāi)顱手術(shù)的患者，應(yīng)使用普通肝素靜脈泵入。并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量，因?yàn)槠胀ǜ嗡匕胨テ诙?，停用部分活化凝血酶原時(shí)間后能在1～2小時(shí)恢復(fù)正常，且易于采用魚精蛋白中和。華法林一直作為肝素的口服替代藥物，但近年出現(xiàn)的新型口服抗凝藥，達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等也開(kāi)始應(yīng)用于CVST患者的治療，初步結(jié)果顯示：新型抗凝藥同樣可以在不增加臨床不良事件的情況下，增加血管再通率并改善預(yù)后[10]，但仍需要大樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí)。對(duì)于病因明確且臨床癥狀改善明顯的患者抗凝治療3月，對(duì)于病因不明確的高凝狀態(tài)抗凝治療6～12月，對(duì)于復(fù)發(fā)性CVST則需要終生抗凝治療。

3 系統(tǒng)性靜脈溶栓治療

自1971年Vines[11]提出靜脈滴注尿激酶治療CVST以來(lái)，有關(guān)靜脈溶栓治療CVST的方案也被加以推廣。但前提是必須要有足夠的溶栓藥物進(jìn)入靜脈竇內(nèi)與血栓接觸才能發(fā)揮溶栓作用。如果靜脈竇已經(jīng)完全閉塞，靜脈竇內(nèi)血流緩慢甚至完全沒(méi)有血流，經(jīng)靜脈輸入的溶栓藥物多經(jīng)側(cè)枝循環(huán)回流，局部血藥濃度很低，造成溶栓效果差甚至無(wú)效。除此之外，靜脈使用溶栓藥物的劑量尚沒(méi)有統(tǒng)一的方案，引起顱內(nèi)或身體其它部位出血的風(fēng)險(xiǎn)較大，目前較少采用系統(tǒng)性靜脈溶栓[12]。

4 血管內(nèi)介入治療

近年，血管內(nèi)介入治療被認(rèn)為是抗凝治療失敗后的最佳選擇[13]。盡管多數(shù)CVST患者經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的抗凝治療預(yù)后良好，但仍有9～13%的患者在抗凝治療過(guò)程中發(fā)生惡化。隨著血管內(nèi)介入技術(shù)的飛速發(fā)展，血管內(nèi)介入技術(shù)已成為CVST的有效治療手段，并在臨床上得到了越來(lái)越多的應(yīng)用。

4.1 靜脈竇接觸性溶栓 將微導(dǎo)管置于血栓內(nèi)，一方面顯著提高了血栓內(nèi)溶栓藥物的濃度，另一方面對(duì)于血栓形成時(shí)間較長(zhǎng)、溶栓速率較慢的患者將微導(dǎo)管置于血栓遠(yuǎn)端，進(jìn)行緩慢持續(xù)的泵入溶栓藥物，使其反復(fù)作用于血栓，增加靜脈竇的再通率并縮短再通時(shí)間。Viegas[14]等2014年進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果顯示，與系統(tǒng)性靜脈溶栓相比較，局部溶栓治療轉(zhuǎn)歸較差，更高比例的患者出現(xiàn)昏迷，不過(guò)局部溶栓治療在局部再通率方面顯示出一定的優(yōu)勢(shì)。Dentali[15]等通過(guò)對(duì)156例CVST患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，證實(shí)了溶栓治療的效果，但同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。治療CVST的常用藥物為尿激酶、鏈激酶、rtPA ，當(dāng)直接注入到血栓部位時(shí)尿激酶與rtPA療效相當(dāng)[16]。Coutinho等[12]建議使用尿激酶時(shí)首劑量為100 000～600 000IU，然后在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)輸注80 000～120000/h；至于rtPA建議首劑量為1～5mg，然后在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)輸注1～2mg/h。但接觸性溶栓需要以靜脈竇部分通暢為前提，否則泵入藥物不能回流，導(dǎo)致局部溶栓藥物大量積聚，容易發(fā)生再出血，因此多與機(jī)械取栓聯(lián)合使用。對(duì)于伴有顱內(nèi)出血的CVST患者是否需要局部接觸性溶栓治療，以及溶栓藥物的選擇及劑量以及所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)仍存在著爭(zhēng)議。因此，對(duì)于局部溶栓治療，還需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。

4.2 機(jī)械碎栓術(shù) 機(jī)械碎栓是利用介入器械，機(jī)械性地破壞血栓并取出較大的血栓，從而迅速恢復(fù)血流，快速降低顱內(nèi)壓。主要應(yīng)用于CVST病史≤1月，血栓部分機(jī)化，抗凝或溶栓效果不佳以及伴有顱內(nèi)出血的患者，臨床上通常將機(jī)械碎栓與局部溶栓聯(lián)合應(yīng)用[17]。個(gè)案報(bào)道證實(shí)了機(jī)械取栓的技術(shù)可行性，且血管再通率較高，部分學(xué)者甚至建議將機(jī)械取栓作為CVST的一線治療方案[18-19]。目前，有多種介入耗材被應(yīng)用于CVST的機(jī)械碎栓治療，主要包括球囊、Angiojet系統(tǒng)、Merci 、Penumbra 、Solitaire FR 等。

4.2.1 球囊碎栓 對(duì)于新鮮或形成時(shí)間長(zhǎng)，血栓機(jī)化或鈣化，以及伴發(fā)靜脈竇狹窄的患者可以采用球囊擴(kuò)張，使部分血栓破碎，結(jié)合溶栓提高靜脈竇的再通率，同時(shí)可以對(duì)局限性狹窄進(jìn)行擴(kuò)張，達(dá)到改善靜脈回流的目的。Shui等[20-21]采用5mm的快速交換球囊擴(kuò)張和血栓抽吸治療26例CVST，所有患者靜脈竇均實(shí)現(xiàn)了再通，且未出現(xiàn)血管并發(fā)癥。Scepter XC 球囊是一個(gè)較新的雙腔球囊，該球囊順應(yīng)性較好，易于到達(dá)病變部位，不僅可以采用球囊進(jìn)行擴(kuò)張，而且可以通過(guò)另一根導(dǎo)管進(jìn)行溶栓。

但球囊碎栓一般不用于皮層靜脈分支較多的竇部位，如上矢狀竇血栓，或拉貝氏靜脈附近。因?yàn)橛袑⒀〝D入皮層靜脈造成皮層靜脈梗死或出血的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不適宜采用較大球囊快速進(jìn)行擴(kuò)張，因竇為三角形結(jié)構(gòu)，過(guò)大球囊或過(guò)快擴(kuò)張有可能造成竇與顱骨之間的剝離，形成硬膜外血腫可能，甚至有造成竇撕裂的可能。因此球囊擴(kuò)張需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行選擇。

4.2.2 AngioJet 系統(tǒng) AngioJet裝置血栓清除術(shù)是采用高速等滲鹽水噴頭產(chǎn)生的文丘里效應(yīng)的原理將血栓分裂，然后在收集入專用袋中，適用于靜脈竇血栓形成廣泛甚至閉塞的患者。2013年Dashti等[22]報(bào)道了13例采用AngioJet治療的CVST患者，所有患者均取得了即刻再通，大部分患者預(yù)后較好。但該系統(tǒng)外徑較大且輸送系統(tǒng)較硬，操作起來(lái)難度較大，部分患者通過(guò)頸靜脈孔困難，除此之外，擴(kuò)張狹窄的靜脈竇時(shí)力量不足。

4.2.3 Merci取栓 Merci取栓裝置是通過(guò)導(dǎo)管將螺旋形裝置插入血栓內(nèi)，讓血栓附著于其上，然后將其拉回導(dǎo)管，從而達(dá)到清除血栓的目的。Merci 的可切換開(kāi)關(guān)能力以及環(huán)形配置增加了血管再通的效果。Newman等[23]報(bào)道的CVST患者接受取栓治療的病變靜脈竇均獲得了再通，臨床癥狀改善滿意。與AngioJet裝置相比，Merci 的操作更加容易，但相對(duì)血管內(nèi)皮損傷的機(jī)會(huì)要大。

4.2.4 Penumbra取栓 Penumbra是一個(gè)由再灌注導(dǎo)管同分離及抽吸裝置組成的系統(tǒng)，達(dá)到破碎和抽吸血栓的目的。這個(gè)設(shè)計(jì)可以對(duì)破碎血栓的持續(xù)抽吸并且對(duì)血管壁的損傷較小。除此之外，Penumbra的輸送系統(tǒng)較小且靈活，使其更容易通過(guò)顱內(nèi)靜脈竇從而實(shí)現(xiàn)取栓的目的[24-25]。

4.2.5 Solitaire 支架取栓 Solitaire 支架是激光雕刻的電解自膨支架，可以完全回收后再次釋放，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于腦梗死的取栓治療。用于CVST的取栓治療，易于通過(guò)頸靜脈孔，也易于在靜脈竇內(nèi)推送，并可重復(fù)使用，有利于快速恢復(fù)靜脈竇的血流，從而改善預(yù)后。Pukenas等[26]報(bào)道了他們用Solitaire治療CVST的經(jīng)驗(yàn)，取栓后即刻造影顯示病變血管均再通，出院時(shí)患者癥狀均明顯改善。國(guó)內(nèi)陳光忠等[27]也報(bào)道了他們采用Solitaire支架治療CVST的效果，即刻結(jié)果及遠(yuǎn)期療效均較好。

5 去骨瓣減壓

腦疝是CVST患者的主要致死性因素[28]。若患者能夠安全度過(guò)急性期，盡管需要數(shù)周的重癥監(jiān)護(hù)室支持治療，但存活者80%可得到良好的功能恢復(fù)。2011年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/卒中學(xué)會(huì)腦靜脈血栓形成診斷和管理指南中指出，對(duì)于顱內(nèi)血腫造成明顯占位效應(yīng)的可考慮行去骨瓣減壓以挽救生命[30]。對(duì)于CVST患者經(jīng)常規(guī)的降顱壓措施不能使顱內(nèi)壓降低至安全水平而導(dǎo)致腦疝或者腦疝傾向時(shí)，應(yīng)考慮行減壓手術(shù)[31-32]。不管重癥CVST是否合并腦梗死及腦出血，只要經(jīng)一系列正規(guī)治療后患者顱內(nèi)壓仍高且有腦疝風(fēng)險(xiǎn)者，可以考慮行去骨瓣減壓術(shù)以挽救生命。對(duì)于合并顱內(nèi)血腫的患者是單純的去骨瓣減壓還是清除血腫，目前尚無(wú)大樣本數(shù)據(jù)的支持，我們認(rèn)為這需要根據(jù)術(shù)中腦組織的張力及腦搏動(dòng)情況個(gè)體化決定。對(duì)于術(shù)前已行抗凝治療者，應(yīng)及時(shí)停止抗凝治療并積極糾正凝血狀態(tài)，并做好凝血功能監(jiān)測(cè)。術(shù)后及早復(fù)查頭顱CT，根據(jù)病情在確保安全的狀態(tài)下及時(shí)恢復(fù)抗凝治療。

6 小結(jié)

抗凝是CVST患者的一線治療方案。隨著介入材料及技術(shù)的不斷發(fā)展，CVST的病死率逐漸下降，但目前的研究均存在單中心、小樣本、非隨機(jī)對(duì)照等局限性。因此，對(duì)于CVST患者的抗凝、靜脈溶栓、機(jī)械取栓、去骨瓣減壓等治療方法的規(guī)范化方案，仍有待于大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Coutinho JM, Zuurbier SM, Aramideh M,etal. The incidence of cerebral venous thrombosis: a cross-sectional study [J]. Stroke, 2012, 43(12): 3375-3377.

[2]De Bruijn SF, De haan RJ, Stam J. Cerebral venous sinus Thrombosis study group. Clinical features and prognostic factor of cerebral venous sinus thrombosis in a prospective series of 59 patients[J].J Neurol neurosurg psychiatry, 2001, 70(1):105-108.

[3]Patel SI, Obeid H, Matti L,etal. Cerebral venous thrombosis: current and newer anticoagulant treatment options [J]. Neurologist, 2015, 20(5):80-88.

[4]Einhaupl K, Stam J, Bousser MG,etal. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients [J]. Eur J neurol, 2010, 17(10):1229-1235.

[5]須瑞, 蒲傳強(qiáng), 田成林, 等. 腦靜脈血栓形成的短期預(yù)后分析[J]. 西部醫(yī)學(xué), 2010, 22(5):826-830.

[6]Guo XB, Guan S, Fan Y,etal. Local thrombolysis for severe cerebral venous sinus thrombosis [J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2012, 33(6):1187-1190.

[7]Coutinho J, de Bruijn SF, Deveber G,etal. Anticoagulant for cerebral venous sinus thrombosis. Stroke, 2012, 43(4)：41-42.

[8]Ferro JM, Canhao P. Cerebral venous sinus Thrombosis: update on diagnosis and management [J]. Curr Cardiol Rep, 2014,16(9):523.

[9]Stam J. Thrombosis of cerebral veins and sinuses [J]. N Engl J Med, 2005, 352(17): 1791-1798.

[10] Patel SI, Obeid H, Matti L,etal. Cerebral venous thrombosis: Current and newer anticoagulant treatment options [J]. Neurologist,2015,20(5): 80-88.

[11] Vines FS, Davis DO. Clinical-radiological correlation in cerebral venous occlusive disease. Radiology, 1971, 98(1):9-22.

[12] Coutinho JM, Middeldorp S, Stam J. Advances in the treatment of cerebral venous thrombosis [J]. Curr treat options neurol, 2014, 16(7):299.

[13] 李廣文, 曽現(xiàn)偉, 季泰令, 等. 難治性顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的機(jī)械碎栓治療[J]. 中華神經(jīng)外科雜志, 2012, 28(3):260-263.

[14] Viegas LD, Stolz E, Canhao P,etal. Systemic thrombolysis for cerebral venous and dural sinus thrombosis: a systematic review [J]. Cerebrovasc dis, 2014, 37(1): 43-50.

[15] Dentali F, Squizzato A, Gianni M,etal. Safety of thrombolysis for severe cerebral venous thrombosis[J]. A systematic review of the literature . 2010, 104(5):1055-1062.

[16] Zeumer H, Freitag HJ, Zanella F,etal. Local intra-arterial fibrinolytic therapy in patients with stroke: urokinase versus recombinant tissue plasminogen activator (r-TPA) [J]. Neuroradiology, 1993,35 (2):159-162.

[17] Nimjee SM, Powers CJ, Kolls BJ,etal. Endovascular treatment of venous sinus thrombosis: a case report and review of the literature [J]. J Neurointerv surg, 2010, 3 (1), 30-33.

[18] Siddiqui FM, Dandapat S, Banerjee C,etal. Mechanical thrombectomy in cerebral venous thrombosis: systematic review of 185 case [J]. Stroke, 2015, 46(5): 1263-1268.

[19] Garge SS, Shah VD, Surya N,etal. Role of local thrombolysis in cerebral hemorrhagic venous infarct [J]. Neurology India, 2014, 62(5): 521-524.

[20] Shui SF, Li TF, Han XW,etal. Balloon dilatation and thrombus extraction for the treatment of cerebral venous sinus thrombosis [J]. Neurol India, 2014, 62(4):371-375.

[21] EI Tecle NE, Patel BM, EI Ahmadieh TY,etal. Novel use of double lumen balloon catheter for venous sinus thrombolysis and venoplasty[J]. J Clin neurosci, 2015, 22(6): 1018-1020.

[22] Dashti SR, Hu YC, Yao T,etal. Mechanical thrombectomy as first- line treatment for venous sinus thrombosis: technical considerations and preliminary results using the AngioJet device [J]. J Neurointerv surg, 2013, 5(1): 49-53.

[23] Newman C B, Pakbaz RS, Nguyen AD,etal. Endovascular treatment of entensive cerebral sinus thrombosis: case report [J]. J Neurosurg, 2009, 110(3): 442-445.

[24] Choulakian A, Alexander MJ. Mechanical thrombectomy with the penumbra system for treatment of venous sinus thrombosis [J]. J Neurointerv surg, 2010, 2(2): 153-156.

[25] Velat GJ, Skowlund CJ, Waters M,etal. Direct thrombectomy with using the penumbra thromboaspiration catheter for the treatment of cerebral venous sinus thrombosis [J]. World Neurosurg, 2012, 77(591):15-18.

[26] Pukenas BA, Kumar M, Stiefel M,etal. Solitaire FR device for treatment of dural sinus thrombosis [J]. J Nerurointerv Surg, 2014, 6(1): 2.

[27] 陳光忠, 曾少建, 詹升全, 等. 應(yīng)用Solitaire AB支架機(jī)械取栓聯(lián)合溶栓治療顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的療效觀察[J]. 2013, 10(10):523-526.

[28] Canho P, Ferro JM, Lindgren AG,etal. Causes and predictors of death in cerebral venous thrombosis [J]. Stroke, 2005, 36(8): 1720-1725.

[29] Bender A, Gernot SA, Thomas EM,etal. Functional outcome after severe cerebral venous thrombosis [J]. J neurol, 2007, 254(4):465-470.

[30] Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr,etal. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from American Heart Association / American Stroke Association [J]. Stroke, 2011,42(4):1158-1192.

[31] 董曉輝, 徐躍嶠, 程瑋濤, 等. 開(kāi)顱手術(shù)治療惡性腦靜脈血栓九例報(bào)告[J]. 中國(guó)腦血管病雜志, 2016,13(3):140-145.

[32] 陳狀, 張小鵬, 公方和, 等. 開(kāi)顱減壓手術(shù)治療腦靜脈(竇)血栓腦出血18例[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 31(11):1894-1895.