DNA修復抑制劑與腫瘤*

隋江東，王 穎，萬 躍（重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院腫瘤放射治療中心，重慶400030）

人體細胞每天在內外源性DNA損傷因子的作用下會產(chǎn)生大量不同類型的損傷，而人體細胞內也存在著完善的DNA修復機制來應對這些損傷，恢復DNA的完整性和保真性，從而維持遺傳穩(wěn)定性。越來越多的證據(jù)提示，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療過程中，DNA修復功能會發(fā)生變化，而這些變化很可能與腫瘤的各種生物學行為密切相關。許多致癌物都是通過損傷基因組DNA而導致基因的突變，一旦DNA損傷反應（DDR）通路中關鍵基因，如 BRCA1、BRCA2、BLM、FANCA、TP53、RAD51C和MSH2等發(fā)生突變，便會進一步導致DNA修復功能缺陷和引發(fā)基因組不穩(wěn)定性，極易增加癌變風險。腫瘤細胞攜帶有大量的突變基因，DNA復制時會產(chǎn)生復制叉的阻滯而觸發(fā)DDR導致細胞凋亡；當氧化還原反應相關基因處于突變失活狀態(tài)時，氧化應激產(chǎn)生的活性氧自由基（ROS）會引發(fā)DNA氧化損傷。因此，我們可以利用DNA修復抑制劑，放大DNA復制應激和氧化應激的效應，突破腫瘤細胞對這些效應的耐受極限，最終產(chǎn)生不可逆轉的DNA損傷而導致腫瘤細胞死亡。本文綜述了各種DNA修復抑制劑的臨床研究現(xiàn)狀，并概述了篩選療效預測標志物的必要性及探索新的聯(lián)合治療策略的可行性。

1 靶向DNA損傷感受器的抑制劑

DNA損傷的感知是DNA修復的第一步，而DNA損傷感受器蛋白的種類繁多，主要的包括：（1）范可尼貧血核心復合物（FANCA、B、C、E、F、G、L 和 M）是 DNA鏈間交聯(lián)（ICL）的感受器，能迅速啟動ICL修復；（2）錯配修復蛋白（MSH2、MSH3、MSH6、MLH1 和 PMS2）是錯配堿基對的感受器，可迅速啟動錯配修復（MMR）；（3）核苷酸切除修復蛋白（XPC、DDB2和CSA）是插入-缺失環(huán)和UV介導光損傷產(chǎn)物的感受器，負責啟動核苷酸切除修復（NER）；（4）Ku蛋白（由 Ku70和Ku80組成的蛋白異構體）和 MRE11-RAD50-NBS1（MRN）復合物是DNA雙鏈斷裂（DSB）感受器，Ku蛋白啟動經(jīng)典型非同源末端連接（c-NHEJ）修復，而MRN復合物通過激活共濟失調毛細血管擴張癥突變基因（ATM）啟動同源重組（HR）修復；（5）聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）是DNA單鏈斷裂（SSB）感受器，通過長的分枝狀聚ADP核糖鏈（PAR鏈）募集XRCC1至SSB，從而啟動SSB修復。

體外細胞實驗證實BRCA1/2突變的腫瘤細胞對PARP抑制劑的殺傷作用異常敏感[1]，其主要原因是PARP抑制劑使SSB無法正常修復，從而產(chǎn)生遺傳毒性更強的雙鏈斷裂（DSB），此時DSB會啟動HR機制進行有效修復，然而缺乏這種機制的BRCA1/2突變的腫瘤細胞會加劇基因組不穩(wěn)定性，最終走向死亡。基于臨床前實驗確立了PARP和BRCA的合成致死關系，隨后開展大量關于PARP抑制劑奧拉帕尼的臨床試驗，最終結果明確該藥在BRCA1/2突變的卵巢癌、乳腺癌或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的治療中能持久有效發(fā)揮抗腫瘤效應。目前，奧拉帕尼已被歐洲藥品管理局批準作為BRCA1/2突變的卵巢癌患者經(jīng)含鉑聯(lián)合化療后的維持治療藥物，這也促使PDA加速批準奧拉帕尼用于治療BRCA1/2突變的晚期卵巢癌患者。此外，奧拉帕尼還被FDA授予突破性療法認定，用于治療BRCA1/2或ATM突變的轉移性CRPC。另一種PARP抑制劑rucaparib由于在Ⅱ期臨床試驗（ARIEL2）中的突出表現(xiàn)而被FDA授予突破性療法認定，用于BRCA1/2突變的晚期卵巢癌患者經(jīng)含鉑聯(lián)合化療后的單藥治療[3]。除此之外，現(xiàn)在正處于臨床試驗階段的PARP 抑制劑還有 niraparib（MK4827；Tesaro）、talazoparib（BMN673；Medivation）、veliparib（ABT-888；AbbVie）。

2 靶向DNA損傷信號傳導的抑制劑

2.1 DNA-PK抑制劑 DNA依賴的蛋白激酶（DNAPK）是由Ku蛋白與DNA依賴的蛋白激酶催化亞單位（DNA-PKcs）組成的一種蛋白復合物，其功能是募集XRCC4、LIG4、XLF和PAXX至DSB，從而啟動DSB的c-NHEJ修復。體外細胞實驗證實，DNA-PK抑制劑的腫瘤殺傷能力不強，但能夠增強DSB誘導劑或電離輻射的腫瘤殺傷效應[4]，其原因可能是腫瘤細胞自發(fā)形成的DSB主要由HR機制進行有效修復。目前，各種DNAPK抑制劑正處于臨床試驗階段，例如MSC2490484A（Merck KGaA；NCT02316197）與放療聯(lián)合治療的Ⅰ期臨床試驗；VX-984（VertexPharmaceuticals；NCT02644278）與多柔比星脂質體聯(lián)合治療的Ⅰ期臨床試驗；DNA-PK和TOR的雙靶點抑制劑CC-115（Celgene）單藥治療的I期臨床試驗。CC-115是通過對mTOR抑制劑進行先導物優(yōu)化而得到的產(chǎn)物[5]，能有效地抑制慢性淋巴白血?。–LL）細胞增殖并誘導caspase依賴性細胞死亡，甚至還能逆轉CLL細胞對PI3Kδ抑制劑idelalisib耐藥[6]。Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，ATM缺失的CCL患者能從CC-115治療中獲益，但是其分子機制尚不明了[6]。另一項Ⅰ期臨床試驗的初步評估結果提示，晚期惡性實體瘤患者與血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者對CC-115治療的耐受非常好[7]。

2.2 ATM抑制劑 當ATM被MRN復合物激活后，會磷酸化H2AX組蛋白第139位絲氨酸，即γH2AX，隨后γH2AX與DNA損傷檢查點蛋白調節(jié)子1（MDC1）直接結合，通過放大DNA損傷信號的方式促使γH2AX區(qū)域進一步擴大，為53BP1的募集及功能發(fā)揮提供反應平臺。此外，ATM不僅能夠通過磷酸化Chk2介導G1～S期檢測點的活化，還可以通過磷酸化p53防止MDM2依賴的p53泛素化蛋白酶體降解。體外細胞實驗證實ATM抑制劑可增強DSB誘導劑或電離輻射的腫瘤殺傷效應。目前，ATM抑制劑AZD0156（AstraZeneca；NCT02588105）單藥治療或與奧拉帕尼聯(lián)合治療的I期臨床試驗正在進行中。

2.3 共濟失調毛細血管擴張癥Rad3相關激酶（ATR）抑制劑 當ATR被復制蛋白A（RPA）激活后，會磷酸化CHK1，后者又磷酸化CDC25A，最終通過抑制周期蛋白依賴性激酶（CDK）的活性介導G2～M期和S期檢測點的活化。此外，體外細胞實驗揭示ATR和CHK1的具有合作致死關系[8]。臨床前實驗證實，ATR抑制劑VX-970可增加肺癌細胞對化療的敏感性，特別是順鉑和吉西他濱等[9]。Ⅰ期臨床試驗的初步評估結果提示，患者對VX-970單藥治療的耐受性非常好，靜脈注射劑量增加至每周480 mg/m2時也未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)劑量限制性毒性反應或者3～4級不良反應[10]。另一項Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，1例ATM缺陷的轉移性結腸癌患者進行長達20個月以上的VX-970單藥治療后仍處于完全緩解期（RECIST標準）；還有1例鉑類和PARP抑制劑耐藥及BRCA1和TP53突變的難治性晚期高級別漿液性卵巢癌患者經(jīng)VX-970與卡鉑聯(lián)合治療后長期處于部分緩解期（RECIST標準）并且CA125標志物降至正常后持續(xù)6個月以上（GCIG標準），推薦的Ⅱ期劑量（RP2D）是90 mg/m2VX-970+卡鉑（AUC=5），常見的不良反應是骨髓抑制，包括嗜中性白細胞減少癥和血小板減少癥[11]。此外，腫瘤組織活檢證實ATR介導的CHK1第245位絲氨酸磷酸化被顯著抑制[11]。目前，VX-970聯(lián)合其他化療藥物的Ⅰ期臨床試驗正在進行中，例如VX-970與吉西他濱聯(lián)合治療、VX-970與順鉑聯(lián)合治療等，并且化療耐藥的晚期實體瘤患者能從VX-970治療中獲益[12-13]。值得關注的是，ATR抑制劑的口服藥物AZD6738作為單藥治療或與奧拉帕尼、卡鉑、放療及免疫檢測點抑制劑 durvalumab（MEDI4736；AstraZeneca）聯(lián)合治療的Ⅰ期臨床試驗正在進行中。

2.4 細胞周期檢查點激酶1（CHK1）抑制劑 臨床前實驗證實，CHK1抑制劑可增強抗代謝類抗腫瘤藥物的腫瘤殺傷效應[14]。Ⅰ期臨床試驗的初步評估結果提示，30例患者對CHK1抑制劑MK8776（Merk&Co.）單藥治療或與吉西他濱聯(lián)合治療的耐受性非常好，而且有2例患者長期處于部分緩解期（7%）及13例患者長期處于穩(wěn)定期（43%），常見的不良反應是疲倦、惡心、厭食、血小板減少癥、嗜中性白細胞減少癥和劑量相關的短暫性心電圖異常，特別是QTC延長[15]。MK8776與吉西他濱聯(lián)合治療的RP2D是200 mg MK8776+吉西他濱1 000 mg/m2，治療開始的第1天和第8天使用，每21天為1個治療周期。另一項Ⅰ期臨床試驗的初步評估結果提示17例患者接受CHK1抑制劑LY2603618與吉西他濱聯(lián)合治療后，有4例患者長期處于部分緩解期（RECIST標準），然而3例患者由于嚴重的不良反應事件而終止治療，常見的不良反應是血液系統(tǒng)毒性[16]。目前，CHK1 抑制劑 CCT245737（Sareum Holdings Plc.）單藥治療或與順鉑及吉西他濱聯(lián)合治療的Ⅰ期臨床試驗正在招募受試者（NCT02797977和NCT02797964）。

2.5 CHK2抑制劑 目前，尚未開展關于CHK2單靶點抑制劑的臨床試驗，只有關于CHK1和CHK2多靶點抑制劑 LY2606368（Prexasertib；Eli Lilly）的臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，45例患者經(jīng)過LY2606368單藥治療后，有15例患者從中獲益（33.3%），并且2例患者（分別是肛管癌和頭頸鱗癌）長期處于部分緩解期（RECIST標準），常見的不良反應是骨髓抑制[17]。LY2606368單藥治療的RP2D是105 mg/m2，每14天為1個治療周期。此外，還有大量關于LY2606368的臨床試驗正在擴大受試者的招募范圍，并且優(yōu)先招募組織學為鱗癌的患者。

2.6 WEE1抑制劑 WEE1通過磷酸化CDK1第15位酪氨酸抑制CDK1活性，從而通過激活G2-M檢測點阻止帶有DNA損傷的細胞進入有絲分裂期。臨床前實驗證實 WEE1 抑制劑 AZD1775（MK1775；AstraZeneca）不僅具有抗腫瘤效應，而且還能夠增強DNA損傷誘導劑的腫瘤殺傷效應[18]。Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，25例患者經(jīng)過AZD1775單藥治療后，有2位BRCA1突變的患者（分別是乳頭狀漿液性卵巢癌和頭頸鱗癌）長期處于部分緩解期（RECIST標準），口服的最大耐受劑量是每天2次，每次225 mg，每周2.5 d，服用2周，每3周為1個治療周期，常見的不良反應是可逆性室上性心動過速、骨髓抑制和腹瀉[19]。此外，腫瘤組織活檢證實CDK1第15位酪氨酸磷酸化水平明顯降低，而γH2AX水平則顯著升高[19]。另一項Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，患者對AZD1775與吉西他濱、順鉑或卡鉑聯(lián)合治療的耐受性很好，而且TP53突變型患者的緩解率（21%）顯著高于TP53野生型患者（12%）[20]。Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，21例鉑類耐藥及TP53突變的難治性卵巢癌患者接受AZD1775與卡鉑聯(lián)合治療后，有8例患者長期處于部分緩解期（38%）及1例患者長期處于完全緩解期（5%）[21]，結果提示W(wǎng)EE1抑制劑能逆轉腫瘤對鉑類耐藥。另一項Ⅱ期臨床試驗的初步評估結果提示，AZD1775聯(lián)合卡鉑或紫杉醇治療與單獨化療相比，聯(lián)合治療可使鉑類敏感的、TP53突變的卵巢癌患者的無進展生存期（PFS）顯著延長（HR=0.55，95%CI0.32～0.95，P=0.030），常見的不良反應是惡心、腹瀉、脫發(fā)和疲倦[22]。

2.7 APE1抑制劑 脫嘧啶核酸內切酶（APE1）能夠識別DNA糖基化酶切除受損堿基后產(chǎn)生的無嘌呤/無嘧啶（AP）位點，是DNA堿基切除修復（BER）途徑主要限速酶之一。體外細胞實驗證實，TRC102（Methoxyamine；TRACON Pharmaceuticals）與APE1競爭性結合AP位點，從而阻斷 APE1發(fā)揮核酸內切酶功能，并且TRC102能夠增強烷化劑類和抗代謝類抗腫瘤藥物的腫瘤殺傷效應[23]。Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，TRC102與培美曲塞或替莫唑胺聯(lián)合治療的主要不良反應是血液系統(tǒng)毒性[24-25]。此外，還有大量關于TRC102的臨床試驗正在進行中。

3 靶向翻譯后修飾的抑制劑

絕大多數(shù)DDR相關蛋白的翻譯后修飾對其執(zhí)行DNA修復功能有重要作用，而且大量研究證據(jù)表明，翻譯后修飾相關抑制劑能有效地阻斷DNA修復途徑，例如組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑vorinostat（Zolonza；Merck）和 romidepsin（Istodax；Celgene）通過控制 DNA纏繞于組蛋白的松緊程度發(fā)揮作用，能夠增強DSB誘導劑的腫瘤殺傷效應，主要用于治療皮膚T細胞淋巴瘤[26]；再比如，聚 ADP核糖水解酶（PARG）通過水解PAR鏈介導PARP活性，因此，PARG抑制劑與PARP抑制劑具有相似的功效[27]；除此之外，還有蛋白酶體抑制劑 bortezomib（Velcade；TakedaPharmaceuticalCompany Ltd.）、NEDD8-活化酶抑制劑 Pevonedistat（MLN4924；Takeda Pharmaceutical Company Ltd.）、EZH2（H3K27 甲基轉移酶）抑制劑和G9A（組蛋白-賴氨酸-N-甲基轉移酶）抑制劑均具有抑制DNA修復的作用[28-31]。近期一項Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，Pevonedistat治療中常見的不良反應是肝毒性，而通過間歇性給藥的方式可提高患者對該藥的耐受性[32]。此外，臨床前實驗證實，Pevonedistat可增強DNA交聯(lián)誘導劑的腫瘤殺傷效應[29]。因此，Pevonedistat與DNA交聯(lián)誘導劑聯(lián)合治療的Ⅰ期臨床試驗正在進行中。

4 篩選療效預測標志物

篩選抑制劑的療效預測標志物的研究工作任重而道遠。迄今為止，僅有突變/缺失的BRCA1/2可作為預測PARP抑制劑療效的可靠標志物，基于此研發(fā)的BRACAnalysis CDx基因檢測試劑已經(jīng)通過食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于奧拉帕尼的伴隨診斷。近期研究揭示了一些不具備特異性的療效預測指標，例如DNA修復功能缺陷會引起基因組出現(xiàn)不穩(wěn)定性和基因突變，將雜合性缺失（LOH）、端粒等位基因失衡（TAI）或大規(guī)模狀態(tài)轉換（LST）等反應基因組不穩(wěn)定程度的指標進行量化評分可以對PARP抑制劑的療效進行預測[33]，而在基因組上留下的突變標簽也是一個極有潛力的預測PARP抑制劑療效的標志物[34]。

臨床前實驗證實，ATM缺陷的腫瘤細胞對ATR抑制劑的殺傷作用特別敏感[35]，雖然增敏機制還不清楚，但是Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)ATM缺陷腫瘤患者能從ATR抑制劑治療中獲益[11]，提示突變/缺失的ATM可作為預測ATR抑制劑療效的潛在標志物。此外，大量實驗數(shù)據(jù)證實，CCNE1、CCND2、MYC和KRAS癌基因過量表達或者激活突變會引發(fā)DNA復制應激，處于應激狀態(tài)的腫瘤細胞對ATR抑制劑的殺傷作用非常敏感[36]。因此，這些癌基因可作為預測ATR抑制劑療效非特異性標志物。

5 探索新的聯(lián)合治療策略

5.1 DNA修復抑制劑聯(lián)合DNA損傷誘導劑 腫瘤細胞主要通過DDR機制抵抗DNA損傷誘導劑的殺傷效應，如果阻斷DDR通路，便可極大地增強DNA損傷誘導劑的抗腫瘤功效?；谶@個原理，DNA修復抑制劑與各種DNA損傷誘導劑聯(lián)合治療的探索性臨床試驗正在如火如荼地進行。然而，臨床試驗過程中涌現(xiàn)了許多尚待解決的難點問題，例如，接受奧拉帕尼與卡鉑或紫杉醇聯(lián)合治療的患者會出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制[37-38]；ATM缺失的晚期胃癌患者能從奧拉帕尼與紫杉醇聯(lián)合治療中獲益[39]，但可能由于藥物的不良反應導致患者長期生存率沒有顯著改善（消息來源于Astra在2016年5月18日發(fā)布的新聞稿）。因此，我們可以通過挑選藥物敏感性基因型的腫瘤患者，以及調整給藥劑量、周期或順序的策略引導腫瘤細胞和正常細胞各自具備不同的藥代動力學特征，最終增強藥物對腫瘤細胞的特異性殺傷作用而減少其對正常細胞的破壞，確?；颊邔λ幬锞哂休^好的耐受性和安全性。

5.2 DNA修復抑制劑聯(lián)合受體酪氨酸激酶抑制劑 DNA修復抑制劑與受體酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合應用表現(xiàn)出非常可觀的治療前景。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，BRCA1 mRNA低水平表達的患者接受EGFR抑制劑厄洛替尼（Tarceva；Genentech）治療后 PFS 顯著改善[40]。此外，Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗均揭示患者能從奧拉帕尼和吉非替尼（Iressa；AstraZeneca）聯(lián)合治療中獲益[41-42]。近期一項臨床前實驗證實，受體酪氨酸激酶c-MET抑制劑能夠增強PARP抑制劑的腫瘤殺傷效應，因此相關的臨床試驗正在進行中[43]。另一項臨床前實驗證實，無論BRCA1/2是突變還是野生型，PI3K抑制劑能降低乳腺癌細胞內BRCA1/2的表達水平并且增強PARP抑制劑的腫瘤殺傷效應[44]。因此，奧拉帕尼與PI3K抑制劑buparlisib（BKM120；Novartis）或 AKT 抑制劑 AZD5363（AstraZeneca）聯(lián)合治療的Ⅰ期臨床試驗正在進行中[45-46]。臨床試驗的初步評估結果提示，患者對以上聯(lián)合治療方案具有較好的耐受性和安全性，最終的療效評價結果值得期待。

5.3 DNA修復抑制劑聯(lián)合缺氧相關抑制劑 臨床前實驗證實，缺氧可引發(fā)HR相關基因表達下調，從而導致HR修復功能缺陷[47-49]。Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，鉑類敏感卵巢癌患者接受泛VEGF抑制劑西地尼布（AZD2171；AstraZeneca）與奧拉帕尼聯(lián)合治療后，PFS比僅接受奧拉帕尼單藥治療的患者延長了8.7個月（HR=0.42，95%CI0.23～0.76，P=0.005），常見的不良反應主要有疲倦、腹瀉和高血壓[50]。然而，BRCA1/2突變的卵巢癌患者接受以上聯(lián)合治療方案后PFS無顯著改善[50]。

5.4 DNA修復抑制劑聯(lián)合激素信號傳導阻斷劑 體外細胞實驗證實，類固醇激素的胞內信號傳導通路參與調控NHEJ相關基因的轉錄水平，例如PRKDC，從而在NHEJ機制中發(fā)揮重要作用[51]。此外，在前列腺癌荷瘤小鼠模型中，PAPR1能夠促進雄性激素對TMPRSS2-ERG致癌融合蛋白表達水平的調控；當抑制PARP活性的同時阻斷雄激素受體信號傳導通路，腫瘤細胞的生長會受到抑制[52]。奧拉帕尼與CYP17抑制劑abiraterone（Zytiga；Janssen Biotech）聯(lián)合治療的Ⅱ期臨床試驗正在進行中。

5.5 DNA修復抑制劑聯(lián)合免疫檢測點抑制劑 DNA修復抑制劑與免疫檢測點抑制劑的聯(lián)合應用也具有很好的治療前景。臨床前實驗證實，免疫檢測點CTLA-4抑制劑能夠增強PARP抑制劑對BRCA1缺陷腫瘤細胞的殺傷作用，奧拉帕尼與CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療的臨床試驗正在進行中[53]。此外，Ⅱ臨床試驗發(fā)現(xiàn)，錯配修復缺陷的腫瘤患者能從免疫檢測點PD-1抑制劑pembrolizumab中獲益[54]，推斷DNA修復功能缺陷導致基因組的突變載量增加，這可能會增強腫瘤細胞的免疫原性，從而極大地提高了免疫治療的抗腫瘤效應。

6 小結與展望

精確治療的應運而生引導了現(xiàn)代醫(yī)學技術的發(fā)展趨勢。目前，我們能夠高效、低成本地篩查出腫瘤組織和正常組織中基因譜的差異，并且實時監(jiān)測DNA修復基因的突變狀態(tài)，這一技術既可用于鑒定癌癥的家族聚集傾向，又可用來預測DNA修復抑制劑的療效。隨著奧拉帕尼已經(jīng)被批準臨床使用，越來越多的DNA修復抑制劑將如雨后春筍般被研發(fā)出來并投入臨床試驗。然而，需要關注的是：（1）在新藥研發(fā)階段，我們仍需充分揭示DNA修復抑制劑的功能機制，以便進一步放大其臨床治療的潛力；（2）在臨床試驗階段，我們不能憑借經(jīng)驗主義的主觀手段，而必須堅持運用理性和客觀的方法，例如通過轉化醫(yī)學研究指導合適患者的選擇、合理的給藥方式和不良反應的控制；（3）長期使用DNA修復抑制劑對患者產(chǎn)生的遠期效應仍不清楚，而有一個共識是癌癥患者接受這些抑制劑和化療藥物聯(lián)合治療后，如果正常組織中損傷DNA長期得不到修復，會增加患第2種癌癥的風險，特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤?？傊?，在接下來的新藥開發(fā)和臨床試驗中，我們不僅可以借鑒PARP抑制劑研發(fā)始末的成功案例，還需要意識到在DDR相關信號網(wǎng)絡中仍然存在無限的機會。