鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑防治糖尿病腎病研究進(jìn)展

張思泉,張瑩雯,沈　鑫,帥　瑜

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院，湖北 武漢 430071)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎損害及糖尿病患者最終死亡的常見原因[1]。如何降低DN發(fā)病率，延緩DN進(jìn)展成為近年來降糖藥研發(fā)的關(guān)注重點。血液中葡萄糖的重吸收是逆濃度差進(jìn)行的主動吸收過程，主要通過鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(sodium glucose co-transporter，SGLTs) 和易化葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporter, GLUT)一起完成，SGLTs在腎臟葡萄糖重吸收過程中起關(guān)鍵作用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SGLTs包括SGLT1、 SGLT2、 SGLT3、 SGLT4、 SGLT5和SGLT6。其中SGLT2主要表達(dá)于腎臟近曲小管S1節(jié)段，具有低親和力、高轉(zhuǎn)運能力，在腎臟重吸收約90%的葡萄糖。有研究表明，在糖尿病患者中，SGLT2 的表達(dá)明顯高于正常人，導(dǎo)致腎臟重吸收葡萄糖的能力增加，進(jìn)一步加重腎臟負(fù)擔(dān)[2]。SGLT2抑制劑通過減少腎小管對葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，降低血糖。它與其他降糖藥相比，優(yōu)勢在于不依賴胰島素的分泌和作用降糖，從而減緩了胰島素功能衰竭的進(jìn)展，起到安全降糖的功效。目前已上市的SGLT2抑制劑有坎格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈。目前研發(fā)中前景較好的幾個SGLT2抑制劑有sotagliflozin、ertugliflozin、ISIS-388626、SAR-7226、remogliflozin etabonate等[3]。多項臨床研究結(jié)果表明SGLT2抑制劑除了具有降低糖尿病患者血糖及糖化血紅蛋白 (gly-cosylated hemoglobin，HbA1c)的作用外，與常規(guī)降糖藥比較，它在調(diào)節(jié)脂代謝、降壓、減輕糖尿病患者體質(zhì)量，改善腎臟高濾過等方面的優(yōu)勢也引起了人們的關(guān)注，本文就SGLT2抑制劑在防治DN過程中起到的作用進(jìn)行論述。

1　SGLT2 抑制劑的早期腎臟保護(hù)效應(yīng)

糖尿病腎病早期預(yù)防與治療及其重要，美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查研究以及行為危險因素監(jiān)控系統(tǒng)10年數(shù)據(jù)表明，33.4%～48.7%的2型糖尿病患者未能達(dá)到血糖、血壓和血脂的控制目標(biāo)，上述目標(biāo)的達(dá)標(biāo)比例僅為14.3%[4]。2015年中國糖尿病診斷與防治指南明確指出在糖尿病腎病防治過程中需要降糖、降脂、降壓等，控制血糖水平、調(diào)節(jié)脂代謝平衡及降壓在早期DN進(jìn)展中極為關(guān)鍵。

1.1控制血糖水平近年來，多項研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中嚴(yán)格控制血糖可以明顯減少微量白蛋白尿及大量白蛋白尿，降低發(fā)展為終末期腎病的風(fēng)險[5-6]。因此，早期嚴(yán)格控制血糖可降低糖尿病腎病發(fā)病率，延緩糖尿病腎病進(jìn)展。SGLT2抑制劑通過抑制葡萄糖重吸收，降低腎糖閾而促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而達(dá)到降低血液循環(huán)中葡萄糖水平的作用(包括HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖)，一項時間持續(xù)52周的臨床研究發(fā)現(xiàn)[7]，患者單獨服用達(dá)格列凈，與安慰組相比，在第52周時檢查發(fā)現(xiàn)100 mg和300 mg達(dá)格列凈組HbA1c分別下降0.81%和1.11%。Stenl?f等[8]在17個國家開展的隨機(jī)臨床研究納入587例初治2型糖尿病患者，26周時坎格列凈單藥治療組HbA1c和空腹血糖均顯著降低。

1.2降血壓高血壓既是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，又是糖尿病腎病的危險因素，高血壓加重腎臟結(jié)構(gòu)和功能的破壞，對糖尿病腎病預(yù)后極為不利。一項高血壓人群的Meta分析明確指出，不同人群血壓控制標(biāo)準(zhǔn)不同，以保證心、腦、腎等重要器官血供而免于損害為度，其中嚴(yán)格控制血壓組跟不嚴(yán)格組比較，蛋白尿明顯下降10%，表明控制血壓對延緩腎功能損害的重要性[9]。Stenl?f等[10]對飲食和運動控制不佳的2型糖尿病患者進(jìn)行52周的坎格列凈隨機(jī)安慰劑對照研究中發(fā)現(xiàn)，坎格列凈100 mg和300 mg實驗組均能降低T2DM患者的血壓(100 mg/d和300 mg/d分別為-1.4 mmHg和-3.9 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)。在311例2型糖尿病合并高血壓患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組設(shè)計研究中發(fā)現(xiàn)，在原有降壓藥基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈10 mg，與安慰劑比，血壓進(jìn)一步下降約4.28 mmHg，深入分層分析發(fā)現(xiàn)，如果患者基礎(chǔ)降壓藥物為β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑，加用達(dá)格列凈后，血壓進(jìn)一步下降5.13～5.76 mmHg，如果基礎(chǔ)降壓藥物為噻嗪類利尿劑，血壓則下降約 2.38 mmHg[11]。在恩格列凈隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中發(fā)現(xiàn)，單藥恩格列凈治療與安慰對照組(應(yīng)用吡格列酮或聯(lián)用二甲雙胍)相比，24周時，10 mg和 25 mg恩格列凈分別使收縮壓降低(3.1±0.9)mmHg和(4.0 ± 0.8)mmHg，舒張壓分別降低(1.5±0.5)mmHg和(2.2±0.5)mmHg[12]。研究持續(xù)56周或更長時間時，只有25 mg恩格列凈的降壓效果與安慰對照組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義，收縮壓降低3.7 mmHg，舒張壓降低2.2 mmHg，這種出人意料的實驗結(jié)果可能與后期實驗對象中途退出實驗，及未能依據(jù)血壓的變化適時調(diào)整降壓方案所造的偏倚有關(guān)[13]。對于恩格列凈長期降壓的有效性還需更多實驗數(shù)據(jù)支持。

1.3調(diào)節(jié)脂代謝Banting獎獲得者M(jìn)cGarry[14]2001年提出糖尿病宜改為糖脂病(Diabetes millipidus)，說明血脂代謝紊亂與糖尿病的關(guān)系密切，在DN發(fā)病中起重要作用。Matthaei等[15]發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈能夠調(diào)節(jié)脂代謝，達(dá)格列凈與安慰組對比(二甲雙胍聯(lián)合磺脲類)，高密度脂蛋白(HDL-C)升高(4.8%～6.3%)，三酰甘油(TG)降低(8.2%～10.9%)，同時低密度脂蛋白膽固醇(LDL- C)略微升高(3.9%～11.6%)，HDL-C/ LDL- C無明顯差異。具體機(jī)制還需要進(jìn)一步實驗證實。

1.4減輕體質(zhì)量肥胖不僅是糖尿病、冠心病、高血壓及胰島素抵抗(IR)的高危因素,還可能導(dǎo)致腎臟損害。多項臨床研究證實，SGLT2抑制劑在降糖的同時可減輕患者體質(zhì)量。一項達(dá)格列凈的Meta分析表明，達(dá)格列凈治療組在減重方面明顯優(yōu)于安慰劑組，與藥物劑量相關(guān)。治療104周后，達(dá)格列凈100 mg、300 mg(聯(lián)用二甲雙胍組)與格列美脲組比較，體質(zhì)量變化分別為-4.3 kg、-4.4 kg和0.8 kg[7]。體質(zhì)量減輕可明顯緩解腎損害，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。在一項納入24個實驗組和7個對照組的肥胖性腎功能不全患者的系統(tǒng)性分析中，明確指出通過不同干預(yù)措施(如減脂手術(shù)、控制飲食和運動、有效降糖藥物等)減輕體質(zhì)量對腎功能的改善有顯著效果，包括降低DN早期腎小球高濾過(glomerular filtration rate，GFR)、提高晚期GFR，減少蛋白尿或微量白蛋白尿等，除此之外，減重還具有降壓、調(diào)整脂代謝，降糖及提高胰島素水平及增強(qiáng)胰島素敏感性等效應(yīng)[16]。

2　SGLT2 抑制劑延緩DN進(jìn)一步進(jìn)展

DN早期以腎小球高濾過、足細(xì)胞損傷引起微量蛋白尿、腎小球系膜擴(kuò)張及腎小球和腎小管肥大增生為特點，進(jìn)一步進(jìn)展為腎小球硬化和腎臟組織纖維化，直至終末期腎損害[17]。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑除降糖功效顯著外，對延緩DN進(jìn)展，保護(hù)腎功能也有一定作用。

2.1改善腎臟的高濾過Thomson等[18]在早期T1DM大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)dapagliflozin治療后短期內(nèi)可使單個腎單位腎小球濾過率(single nephron glomerularfiltration rate，SNGFR)下降 33%，長期治療后下降16%?？赡芘cSGLT2抑制劑降低近端小管葡萄糖重吸收引起遠(yuǎn)端小管液鈉、葡萄糖增加，通過抑制管球反饋使GFR降低有關(guān)。Vallon等[19]研究Akita小鼠(敲除SGLT2受體的糖尿病小鼠模型)的GFR時發(fā)現(xiàn)，敲除SGLT2受體或使用SGLT2抑制劑不僅能減少尿蛋白，減輕腎臟增大的程度，對降低腎小球高濾過也有影響，且獨立于降血糖的作用。與對照組相比較，明顯下降(255 μL/min vs 397 μL/min)?？赡苁峭ㄟ^抑制SGLT2減少近端小管鈉重吸收，導(dǎo)致遠(yuǎn)端致密斑部位Na+升高，管球反饋效應(yīng)引起腎小球內(nèi)壓持續(xù)降低而引起的。這一觀點在腎小球高濾過糖尿病患者中也得到了證實，一項對42例糖尿病患者進(jìn)行為期8周的恩格列凈25 mg/d治療研究表明，腎小球高濾過患者的GFR與治療前明顯降低([(172±23) mL/(min·1.73 m2)vs(139±25)mL/(min·1.73 m2)]，同時腎血流量、 有效腎血漿流量下降，腎血管阻力增加，從而降低了腎小球內(nèi)的壓力[20]。

2.2降低蛋白尿在EMPA-REG OUTCOME中明確指出，恩格列凈改善腎臟結(jié)局主要是通過降低蛋白尿來實現(xiàn)的。恩格列凈治療組比安慰劑組明顯降低蛋白尿5%(11.2% vs16.2%)[21]。Cherney等[22]同樣證實了恩格列凈的降尿白蛋白肌酐(urinary albumin creatinineratio，UACR)效應(yīng)，不論在大量白蛋白尿還是微量白蛋白尿組，恩格列凈都比空白組明顯降低UACR41%和32%，且可能與降糖以外的機(jī)制相關(guān)。達(dá)格列凈作為第一個被FDA批準(zhǔn)使用的SGLT2抑制劑，在減少蛋白尿方面的作用也早有研究，Terami等[23]發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈0.1 ,1 mg/kg治療12周小鼠與安慰對照組比較，蛋白尿明顯降低，且表現(xiàn)出劑量及時間依賴性。除此之外，還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激，抑制腎小球肥大、系膜基質(zhì)增生、抗纖維化作用，抑制腎臟細(xì)胞凋亡作用，減少胰島β細(xì)胞破壞，延緩糖尿病腎病進(jìn)展。Heerspink等[24]以T2DM合并高血壓患者為對象研究發(fā)現(xiàn)(達(dá)格列凈10 mg+ACEI/ARB治療組)與(ACEI/ARB安慰組)比較，治療4周后 UACR分別下降27.5%和12%；GFR分別下降4.8 mL/(min·1.73 m2)和1.3 mL/(min·1.73 m2)。治療12周后，與安慰組相比，治療組尿白蛋白明顯減少33.2%；尿蛋白減少超過30%的患者比例在2組分別為49.7%和37.4%。由大量蛋白尿進(jìn)展為微量蛋白尿或者由微量蛋白尿進(jìn)展為正常蛋白尿的比例分別為40.5%及23.9%。一個伊格列凈開放性實驗研究發(fā)現(xiàn)，50例T2DM患者在伊格列凈50 mg每日1次治療后，UACR明顯下降2.6 mg/gCr(15.5→12.9 mg/gCr)；高腎功能組[GFR>90 mL/(min·1.73 m2)]UACR明顯下降1.7 mg/gCr(12.3→10.6 mg/gCr)；糖尿病腎病組(UACR≥30 mg/gCr)UACR明顯下降66.3 mg/gCr(119.2～52.9 mg/gCr)，并證實伊格列凈對糖尿病腎病的保護(hù)作用可能與降血壓效應(yīng)有關(guān)[25]。

2.3降血尿酸尿酸既是腎功能損傷的產(chǎn)物，其水平又反應(yīng)糖尿病腎損害程度。一項涉及8個國家2型糖尿病患者的達(dá)格列凈Meta分析中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈治療組與空白對照組比較，血尿酸明顯下降36.17 mmol/L[26]。坎格列凈在降尿酸方面也有報道，一項坎格列凈的隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床實驗證實，治療26周后坎格列凈300 mg、100 mg和安慰劑組，血尿酸水平分別降低32.4%，23.5%,3.1%，并解釋其降尿酸機(jī)制可能與激活尿酸相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白9(Facilitated Glucose Transporter 9,GLUT9,SLC2A9)等轉(zhuǎn)運體有關(guān)，GLUT9 由 SLC2A9 基因編碼 ，由于氨基末端的不同 GLUT9 分為 2 種亞型結(jié)構(gòu)GLUT9a 及 GLUT9b ，SGLT2抑制劑增加尿糖排泄的同時，調(diào)節(jié)GLUT9b及其他轉(zhuǎn)運體促進(jìn)尿酸排泄和減少尿酸重吸收，降低血尿酸水平[27-29]。

2.4改善腎臟組織學(xué)及形態(tài)學(xué)的病理學(xué)改變一項關(guān)于恩格列凈治療BTBR ob/ob小鼠的實驗研究，證實恩格列凈在血壓正常小鼠模型中除了改善腎小球增生肥大外，還能顯著減少腎小球基底膜的擴(kuò)張[30]。Nagata等[29]在T2DMdb/db的小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，托格列凈治療8周后，顯著改善腎小球增生肥大、改善胰島β細(xì)胞功能，且血清胰島素水平顯著提高。而對腎臟重量及腎小球系膜擴(kuò)張無明顯改善。另一項托格列凈的研究則提出，其對腎小管細(xì)胞有直接保護(hù)作用，機(jī)制如下：①減少葡萄糖進(jìn)入腎小管細(xì)胞，并且具有濃度依耐性，3nM和30nM托格列凈分別降低葡萄糖率為33%和55%；②減輕高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、單核細(xì)胞趨化因子-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)基因的表達(dá)和腎小管細(xì)胞凋亡[31]。達(dá)格列凈除上述作用外，還具有改善腎間質(zhì)纖維化功能，通過抑制促凋亡細(xì)胞因子Caspase-12、Bax表達(dá)，減少腎臟細(xì)胞凋亡，延緩糖尿病腎病進(jìn)展[23]。Kojima等[32]在魯格列凈單藥或聯(lián)用賴諾普利的動物研究中發(fā)現(xiàn)，魯格列凈單藥治療組能改善腎小球硬化、腎小管壞死及腎臟纖維化，并減輕對足細(xì)胞和腎小球濾過屏障的破壞，聯(lián)用賴諾普利時效果更顯著。

2.5其他腎臟保護(hù)作用

2.5.1糾正腎小管缺氧狀態(tài)缺氧/缺血損傷是導(dǎo)致各種急、慢性腎臟病發(fā)病和進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。SGLT2抑制劑(達(dá)格列凈、根皮苷—SGLT2抑制劑前體)在降糖作用外，還具有增加紅細(xì)胞比容的作用；神經(jīng)嵴纖維母細(xì)胞在成熟過程中部分向腎臟移動并定植，位于腎臟的纖維母細(xì)胞能夠釋放促紅細(xì)胞生成素，是紅細(xì)胞生成的必要條件；糖尿病患者中，腎小管對血糖的重吸收增加，處于缺氧狀態(tài)，加重腎小管損傷，引起腎臟的纖維母細(xì)胞部分功能障礙，促紅細(xì)胞生成素較少，導(dǎo)致腎性貧血及腎臟纖維化)；有研究證實，SGLT2抑制劑能增加紅細(xì)胞比容，改善腎小管間質(zhì)的缺氧狀態(tài)，部分逆轉(zhuǎn)腎小管損傷，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[33]。

2.5.2抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化作用研究表明，恩格列凈還可通過抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced glycation end products，AGEs)-晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(Receptor of advanced glycation end products， RAGE)軸，抑制糖尿病腎病炎癥及纖維化機(jī)制，對腎臟起到保護(hù)作用。恩格列凈治療4周后，實驗組小鼠氧化應(yīng)激標(biāo)志物AGEs、 RAGE基因及蛋白表達(dá)，8羥化脫氧鳥苷(8-hydroxydeoxyguanosine)表達(dá)水平和巨噬細(xì)胞浸潤，炎癥和纖維化標(biāo)志物MCP-1、ICAM-1 PAI-1、TGF-β和CTGF(單核細(xì)胞趨化蛋白-1、細(xì)胞間黏附分子-1、纖溶酶原激活物抑制物-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β和結(jié)締組織生長因子)表達(dá)均明顯改善[34]。

2.5.3改善胰島β細(xì)胞功能及增強(qiáng)胰島素敏感性一項探討T2DM患者模型的實驗中發(fā)現(xiàn)，伊格列凈能通過促進(jìn)尿糖排泄降低血糖，改善細(xì)胞糖毒性，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能及增強(qiáng)胰島素敏感性[35]。SGLT2抑制劑對T1DM胰島功能也有一定的保護(hù)作用，Cheng等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在T1DM小鼠模型中，恩格列凈能顯著提高胰島素釋放水平、增加胰島β細(xì)胞體積，可能是通過抑制氧化應(yīng)激減少胰島β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其增值實現(xiàn)的。

綜上所述，SGLT2抑制劑除降糖作用之外，還可能具有降壓、調(diào)脂、減重等間接護(hù)腎效應(yīng)和改善腎臟高濾過、減少蛋白尿、降血尿酸、保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)等直接護(hù)腎效應(yīng)，對延緩糖尿病腎病的發(fā)生及其進(jìn)展有良好的發(fā)展前景及市場，但仍缺乏SGLT2抑制劑對糖尿病腎病患者腎臟保護(hù)的直接臨床研究證據(jù)，尚需大樣本臨床研究進(jìn)一步深入探索SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)作用，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。