血管性認(rèn)知功能障礙中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

李　歐,吳　雙，沙中瑋，李志敏，徐　建

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment,VCI)概念最早在1995年提出，指由于腦血管病危險(xiǎn)因素(如高血壓病、糖尿病和高血脂癥等)、顯性(如腦梗死和腦出血等)或非顯性腦血管病(如白質(zhì)疏松和慢性腦缺血)引起的輕度認(rèn)知功能損害，是血管性癡呆的前期表現(xiàn)[1]。2007年發(fā)表在《中華內(nèi)科學(xué)》雜志的“血管性認(rèn)知障礙專家共識”中提出，VCI主要包括兩類：一類是血管性非癡呆的認(rèn)知功能損害(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND),一類是傳統(tǒng)的血管性癡呆。由于VCI尚未有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此仍缺乏完整可靠的流行病學(xué)資料。研究表明，65歲以上人群的血管性癡呆發(fā)病率約1.1%。卒中人群的血管性癡呆年發(fā)病率約為8.5%[2]。為防止VCI向VaD的病情加速變化，對血管性認(rèn)知功能障礙的干預(yù)及早期治療至關(guān)重要。目前為止現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于VCI治療的有效藥物治療效果不明顯，祖國醫(yī)學(xué)對于VCI的藥物及非藥物治療的臨床療效有著獨(dú)特優(yōu)勢。筆者就近年來祖國醫(yī)學(xué)對VCI的治療手段及發(fā)展進(jìn)行統(tǒng)一概述。

1　VCI中醫(yī)病名、古今中醫(yī)病因病機(jī)研究

1.1中醫(yī)病名血管性認(rèn)知功能障礙是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念，VCI沒有直接對應(yīng)的中醫(yī)病名，因其臨床癥狀表現(xiàn)多以記憶力減退、學(xué)習(xí)認(rèn)知能力下降為主，與祖國醫(yī)學(xué)中“癡呆”這一病證發(fā)病特點(diǎn)相似，故中醫(yī)多認(rèn)為血管性認(rèn)知功能障礙多屬于情志病中“癡呆”病。

1.2古代醫(yī)家對癡呆病因病機(jī)認(rèn)識不同醫(yī)家對于癡呆有著不同的見解。明代張景岳首次在《景岳全書》中提出“癲狂癡呆”的專論，并對其病因病機(jī)、臨床癥狀、治療預(yù)后均作了詳細(xì)論述；提出病位在心及肝膽二經(jīng)，臨床癥狀具有“千奇百怪、變易不常”的特點(diǎn)。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中提到“高年無記性者，腦髓漸空”，說明老年肝腎虧虛、腦髓失養(yǎng)是癡呆發(fā)病的主要病因?！杜R證指南醫(yī)案》指出：“中風(fēng)初起，神呆遺尿，老人厥中顯然?！薄鹅`樞·調(diào)經(jīng)論》曰：“血并于上，氣并于下，亂而善忘?！薄峨s病源流犀燭·中風(fēng)》進(jìn)而指出：“有中風(fēng)后善忘?！?陳士鐸《辨證奇聞》中提出“呆”門，提出其主要病機(jī)為肝郁乘脾，胃衰痰生，積于胸中，盤踞心竅，使神明不清而成[3]。由此可見，古代醫(yī)家認(rèn)為癡呆發(fā)病的基本病機(jī)是髓海失養(yǎng)、腎精虧虛。病位在腦，與腎、心、肝、脾臟臟腑功能失調(diào)相關(guān)，尤與腎臟關(guān)系密切。此病多為本虛標(biāo)實(shí)，以腎虛為本，痰、瘀為標(biāo)。

1.3近現(xiàn)代醫(yī)家對癡呆病因病機(jī)的認(rèn)識黃立武等[4]認(rèn)為肝臟與癡呆發(fā)病有直接密切關(guān)系，肝血虧虛、肝陰不足、痰瘀阻竅、腦脈失養(yǎng)是血管性認(rèn)知功能障礙的基本病因病機(jī)之一。黃煜[5]認(rèn)為VCI具有本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)錯(cuò)雜的病機(jī)特點(diǎn)，以臟腑功能衰退為本，痰瘀痹阻腦絡(luò)為標(biāo)；三焦氣化失常、臟腑氣血津液運(yùn)化功能失調(diào)，腦氣于臟氣不相順接，神機(jī)失用而致癡呆。王永炎等[6]通過“益腎化濁法治療老年期血管性癡呆”研究臨床病例收集分析提出“毒損腦髓、腦絡(luò)”學(xué)說。認(rèn)為癡呆與中風(fēng)有相同的體質(zhì)因素，年老之人臟腑氣血皆虛，水津失布，津液、氣血不能濡養(yǎng)腦之清陽，加之痰瘀內(nèi)生，日久化生濁毒，郁蒸腐化，敗壞形體脈絡(luò)結(jié)滯，腦絡(luò)痹阻，終以元神失養(yǎng)，大腦功能全面下降，靈機(jī)記性漸失而發(fā)病。任繼學(xué)[7]認(rèn)為腦中血海受損導(dǎo)致血中脈絡(luò)瘀滯，輕者血凝痰生、熱結(jié)、毒生,腦絡(luò)瘀塞,損傷腦之神機(jī)；重者腦氣不能束邪,內(nèi)風(fēng)統(tǒng)領(lǐng)熱邪火毒,竄擾腦絡(luò),毒害腦髓,元神受損,神機(jī)不用。該病機(jī)與臨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)血管性病變導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制極為相似。

2　辨證論治

2.1辨證分型《中醫(yī)神志病學(xué)》[8]將癡呆分為髓海不足證、氣血虧虛證、痰濁蒙竅證、瘀血竅阻證、火擾神明證。方用七福飲、歸脾湯、洗心湯、通竅活血湯、黃連解毒湯。2000年在安徽合肥中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會延緩衰老委員會在合肥制定血管性癡呆中醫(yī)診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)，對血管性癡呆(VaD)臨床診療提過統(tǒng)一規(guī)范。將VaD辨證分為腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡(luò)證、肝陽上亢證、火熱內(nèi)盛證、腑滯濁留證、氣血虧虛證7個(gè)證型[9]。黎明全等[10]通過進(jìn)行Meta分析認(rèn)為，脾腎虧虛證、痰濁蒙竅證、瘀阻腦絡(luò)證是我國VCI辨證的主要中醫(yī)證候分布，且地方差異顯著。

2.2藥物治療

2.2.1單味藥物治療盛環(huán)良等[11]認(rèn)為大黃有“以通為用”的功效，針對癡呆“腦消髓減、痰瘀阻絡(luò)、毒損腦絡(luò)”的病機(jī)，可達(dá)到通腑降濁、活血祛瘀的目的。且大黃具有抗氧化功效，可抗衰老并改善老年人認(rèn)知功能水平低下的狀態(tài)。莫克強(qiáng)等[12]將61例患者隨機(jī)分為對照組和治療組。對照組給予常規(guī)治療，治療組給予紅景天注射液聯(lián)合奧拉西坦治療。療程共3周，治療前后簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中記憶力改善不明顯,在注意力、定向力、計(jì)算力、回憶力、語言能力治療前后效果顯著；生活能力評分(ADL)、神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)治療前后評分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王昕等[13]對文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)石菖蒲化痰和胃，祛濕化濁，開竅寧神以達(dá)到治療作用。鄧敏貞等[14]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油聯(lián)合人參總皂苷治療阿茲海默病模型小鼠，治療后小鼠與模型組小鼠相比Morries水迷宮的游泳時(shí)間、盲區(qū)數(shù)和錯(cuò)誤次數(shù)顯著減少,潛伏期時(shí)間顯著延長;可增強(qiáng)小鼠腦部皮質(zhì)、海馬區(qū)中乙酰膽堿酯酶活性，降低超氧化物歧化酶(SOD)活性，減少老年斑形成，抑制腦組織細(xì)胞凋亡。吳曉丹[15]采用隨機(jī)數(shù)字表法將血管性癡呆患者分成對照組和治療組，分別給予尼麥角林片、尼麥角林片加銀杏葉片聯(lián)合用藥。治療6個(gè)月后，2組常生活能力量表(ADL)和簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)均較治療前顯著改善，且治療組結(jié)果顯著優(yōu)于對照組。銀杏葉制劑是銀杏葉中提取的較強(qiáng)的自由基清除劑，可抑制過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，降低血液黏度。未小明[16]對WISTAR大鼠，采用雙側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎(2-VO)法建造血管性認(rèn)知功能障礙模型。對治療組大鼠予以續(xù)斷水煎劑灌胃，假手術(shù)、模型組予以等體積生理鹽水灌胃。灌胃4周后與模型組相比，治療組大鼠Morries水迷宮大鼠游泳總距離明顯縮短、目標(biāo)象限游泳總距離明顯延長、穿過站臺總數(shù)明顯增多；大鼠前額葉皮質(zhì)MDA含量明顯降低，SOD活性明顯升高。提出假設(shè)認(rèn)為續(xù)斷可能是通過對抗或減少血管性癡呆大鼠體內(nèi)氧自由基來發(fā)揮其對認(rèn)知功能障礙的改善作用。閆曉寧等[17]采用毛冬青提取物對雙側(cè)頸動(dòng)脈夾閉法造模的血管性認(rèn)知障礙模型小鼠進(jìn)行治療。治療5周后與模型組比較，各藥物組小鼠的恐懼記憶時(shí)間明顯延長，大腦海馬區(qū)的組織病變情況改善，且海馬區(qū)Bcl-2/Bax蛋白表達(dá)的比值顯著增加。提示毛冬青可能通過對Bcl-2/Bax蛋白的調(diào)控，減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，從而改善學(xué)習(xí)記憶功能。楊光等[18]對血管性癡呆大鼠采用肉豆蔻提取物治療后發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻提取物可有效抑制腦低灌注誘導(dǎo)的大鼠海馬組織和表達(dá)的降低，認(rèn)為肉豆蔻提取物可有利于神經(jīng)元的生長發(fā)育，通過抑制神經(jīng)元的壞死和丟失起到神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2.2中藥復(fù)方治療顧超等[19]以補(bǔ)腎填精、化痰通絡(luò)、醒腦開竅為治療原則，創(chuàng)立經(jīng)驗(yàn)方“地黃益智方”(熟地黃、紫河車、丹參、石菖蒲、龜甲膠、茯神、益智仁)。將符合中醫(yī)辨證中腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證VCIND患者隨機(jī)分為對照組和治療組。在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上分別加用鹽酸多奈哌齊、地黃益智方。服藥4周后，2組患者M(jìn)MSE、MOCA、ADL及中醫(yī)證候積分均有改善；治療組 ADL及中醫(yī)癥狀積分明顯優(yōu)于對照組。說明地黃益智方對于腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)型VCIND患者，在改善全身癥狀方面更優(yōu)于鹽酸多奈哌齊。李學(xué)新[20]將中醫(yī)辨證為腎虛痰阻型血管性癡呆患者80例隨機(jī)分為2組，對照組采用鹽酸多奈哌齊，治療組采用經(jīng)驗(yàn)方復(fù)智湯(何首烏、山茱萸、熟地、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲、黃芪、桃仁、川芎、葛根)，治療3個(gè)月后，治療前后2組MMSE、ADL均有顯著性差異，但治療組療效較對照組更顯著。邱斌等[21]將96例患者(符合VCI及焦慮入組標(biāo)準(zhǔn))隨機(jī)分為對照組、治療組，對照組服用鹽酸多奈哌齊，治療組服用九味鎮(zhèn)心顆粒(方用人參、酸棗仁、五味子、茯苓、遠(yuǎn)志、延胡索、天冬、熟地黃、肉桂)，服用4周后，2組治療前后漢密爾頓焦慮量表(HAMA) 評分均有改善。治療組總有效率91.30%明顯高于對照組的59.57%。張江濤[22]對46例VCI 患者隨機(jī)分組后，治療組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加服用天智顆粒(方用天麻、鉤藤、石決明、槐花、梔子、黃芩、杜仲、牛膝、益母草、雞血藤)。服藥12周后，治療組MMSE、MOCA評分均優(yōu)于對照組；且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明天智顆粒可以提高腦缺血大鼠基底前腦膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性。

2.3非藥物治療針灸作為非藥物治療手段，在對于血管性認(rèn)知功能障礙治療及預(yù)防方面有著獨(dú)特的療效。廖穆熙等[23]將80例非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙患者分為對照組及治療組。對照組采用口服鈣離子拮抗劑尼莫通，治療組采用靳三針+智七針(主穴：神庭穴、雙側(cè)本神穴、四神針)辨證治療。主穴行針得氣后采用電針儀治療30 min，其余穴位常規(guī)進(jìn)針。治療2周、4周后，2組MMSE評分較治療前明顯改善，但組間比較療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。張劍鋒等[24]隨機(jī)選取40例腦卒中后輕度認(rèn)知功能分成2組，對照組服用醒腦顆粒(1袋/次，2次/d)，治療組予以心腦開竅針刺法辨證治療針刺(主穴：人中、內(nèi)關(guān)、三陰交，配穴：委中、尺澤)。治療6周，神經(jīng)功能缺損表評分均優(yōu)于治療前，且治療組有效率100%顯著優(yōu)于對照組75.0%。筆者認(rèn)為醒腦開竅針可通過針灸刺激患者腦部神經(jīng)，使患者受損的腦部組織得以恢復(fù)，具有醒腦開竅、疏通經(jīng)絡(luò)的功效。王澍欣等[25]將100例符合VCIND患者隨機(jī)分為2組，對照組采用體針治療(患側(cè)“顳三針”“智三針”“四神針”)，治療組采用耳針+體針治療(耳穴取心、腎、皮質(zhì)下、肝、耳中，體針同前)。療程共4周，治療2周、4周患者蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)較治療前評分明顯提高、社會功能活動(dòng)問卷(FAQ)較治療前評分降低。張雪朝等[26]發(fā)現(xiàn)耳穴可以改善血管性癡呆大鼠模型學(xué)習(xí)記憶能力，通過抑制腦缺血后nNOS的表達(dá)過量增加，達(dá)到對VD大鼠海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用。

3　小　　結(jié)

血管性認(rèn)知功能障礙屬于老年人常見病種之一，有生化因素及社會心理因素共病而導(dǎo)致，嚴(yán)重影響患者及家人身心健康及生活質(zhì)量。祖國醫(yī)學(xué)對于血管性認(rèn)知功能障礙的治療具有辨證施治、分型論治、專方專用、療效顯著等一系列有點(diǎn)。但也存在一系列問題：①臨床樣本數(shù)較少，缺少大樣本、多中心的前瞻性研究，隨訪時(shí)間較短，缺乏連續(xù)性、長期跟蹤性差；②臨床診斷、療效評價(jià)缺乏統(tǒng)一臨床標(biāo)準(zhǔn)；③中藥及針灸治療實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)較薄弱，缺乏強(qiáng)有力實(shí)驗(yàn)證據(jù)。中醫(yī)治療VCI應(yīng)制定統(tǒng)一的臨床診療方案及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以促進(jìn)中醫(yī)現(xiàn)代化，發(fā)揮中醫(yī)在預(yù)防VCI發(fā)生發(fā)展方面的優(yōu)勢，減少發(fā)病率，為治療該病做出更多努力。