載脂蛋白E基因多態(tài)性與血脂及動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究進(jìn)展*

石佳鷺 綜述，張 莉，2△ 審校（.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽(yáng)550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院綜合病房，貴州貴陽(yáng)550004）

目前，心腦血管疾病患病率呈逐年上升趨勢(shì)，其高致死率、高致殘率嚴(yán)重危害著人們的健康。血脂異常已成為心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血脂異常與飲食、不良的生活習(xí)慣、個(gè)體的遺傳等因素密切相關(guān)，血脂異常是一種多基因性疾病，受環(huán)境和遺傳共同作用影響。載脂蛋白E（ApoE）在人體中主要參與機(jī)體血脂代謝、調(diào)節(jié)機(jī)體血脂水平的一種重要載脂蛋白之一，它的基因具有多態(tài)性，其基因的多態(tài)性與體內(nèi)血脂水平密切相關(guān)[1]。動(dòng)脈粥樣硬化是一種主要累及體循環(huán)系統(tǒng)的大、中動(dòng)脈（以冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈最常受累），表現(xiàn)為受累動(dòng)脈血管內(nèi)膜粥樣斑塊形成及管壁硬化特征的疾病，其主要特征是動(dòng)脈血管失去彈性、血管管壁增厚變硬及血管管腔縮小。隨著病情的發(fā)展，在一些誘因的作用下可以導(dǎo)致斑塊出現(xiàn)不穩(wěn)定，引起斑塊出血、破裂導(dǎo)致血栓形成，以及嚴(yán)重的心腦血管事件。動(dòng)脈粥樣硬化的患病率已出現(xiàn)逐年增加趨勢(shì)，是心腦血管不良事件發(fā)生、發(fā)展的主要原因。目前，公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素是動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和血脂代謝紊亂[2]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外很多研究發(fā)現(xiàn)，ApoE的基因多態(tài)性影響體內(nèi)脂質(zhì)的代謝與轉(zhuǎn)化，因此認(rèn)為ApoE基因多態(tài)性與血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化之間存在著密切相關(guān)性[3]。現(xiàn)就對(duì)ApoE基因多態(tài)性與血脂及動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 ApoE的生物特性

ApoE是人體內(nèi)的一種重要的載脂蛋白，最早是1973年由SHORE等于健康人體內(nèi)的極低密度脂蛋白（VLDL）中發(fā)現(xiàn)，是一種富含氨基酸的堿性蛋白。ApoE含有299個(gè)氨基酸，是由單一結(jié)構(gòu)基因所編碼的一種磷脂糖蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量約為34×103。合成ApoE的主要場(chǎng)所位于肝臟，此外在大腦、脾、肺和腎等地方也發(fā)現(xiàn)有ApoE的合成和分泌。ApoE是一種能夠結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)的特殊蛋白。ApoE是體內(nèi)低密度脂蛋白（LDL）受體及肝細(xì)胞乳糜微粒（CM）殘粒受體的配體，參與調(diào)節(jié)CM及VLDL殘粒分解代謝[4]。ApoE另一個(gè)作用是參與體內(nèi)總膽固醇（TC）的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，ApoE與血脂代謝尤其是TC水平有著密切關(guān)聯(lián)[5]。ApoE在體內(nèi)位于各種脂蛋白的表面，含有C端和N端兩個(gè)片段，中央由單鏈氨基酸片段連接而成，N端由4個(gè)α-螺旋結(jié)構(gòu)相互延伸折疊形成束狀結(jié)構(gòu)組成，包含LDL家族受體結(jié)合區(qū)域，C端主要由脂質(zhì)結(jié)合區(qū)域構(gòu)成，主要功能是發(fā)揮結(jié)合脂質(zhì)的作用，能夠作為受體及受體相關(guān)蛋白的配體參與調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝平衡[4，6]。ApoE在人群中存在不同的3種異構(gòu)體，包括ApoE2、ApoE3和ApoE4，位于體內(nèi)各脂蛋白的表面，其多態(tài)性與個(gè)體的血脂水平具有相關(guān)性。

ApoE通過(guò)與LDL受體、LDL受體相關(guān)蛋白及VLDL受體相互作用而發(fā)揮其相關(guān)功能，是血脂代謝及心腦血管疾病的重要因素之一[7]。

2 ApoE基因

1975年UTERMANN等利用等電聚焦的方法初次觀察發(fā)現(xiàn)ApoE基因位點(diǎn)具有多態(tài)性。人類ApoE基因位于人體第19號(hào)染色體長(zhǎng)臂13區(qū)2帶（19q13.2）上，由3 597個(gè)核苷酸分子構(gòu)成，基因長(zhǎng)約3.7 kb，是一種常染色體顯性遺傳，包含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子[8]。ApoE基因具有變異性，目前，ApoE基因至少已發(fā)現(xiàn)有30種以上基因突變，人群中主要有外顯子4和內(nèi)含子1內(nèi)增強(qiáng)元件兩種多態(tài)性[9]。研究最熱門(mén)的是ApoE外顯子4上apoE-ε基因的錯(cuò)義突變，形成了3個(gè)不同等位基因亞型，分別是 ε2、ε3、ε4，構(gòu)成了 6 種遺傳表型：即 ε2/2、ε2/3、ε3/3、ε2/4、ε3/4、ε4/4[10]。ApoE 基因包含 3種純合子（ε2/2、ε3/3、ε4/4）及 3 種雜合子（ε2/3、ε2/4、ε 3/4）。ApoE的表型和基因頻率分布在種族和地域上存在差異性，中國(guó)人 ApoE 基因頻率為 ε3＞ε4＞ε2。ApoE存在3種不同異構(gòu)體主要是由于ApoE基因的第112位編碼的半胱氨酸和第158位編碼的精氨酸位置互換所致。ApoE2于112位及158位上均為半胱氨酸；ApoE3于112位為半胱氨酸，于158位為精氨酸；ApoE4 于 112 位及 158 位上均為精氨酸[4，11]。基因 ε2/2、ε2/3 編碼表達(dá) ApoE2，基因 ε2/4、ε3/3 編碼表達(dá)ApoE3，基因 ε3/4、ε4/4 編碼表達(dá) ApoE4。

3 ApoE基因多態(tài)性與血脂相關(guān)性研究

目前研究表明，ApoE基因多態(tài)性的存在，導(dǎo)致不同基因型的ApoE與相應(yīng)受體結(jié)合的活性存在差異性，最終主要影響血清TC及LDL水平在體內(nèi)的代謝速率，使血脂水平存在個(gè)體化差異，是個(gè)體間血脂水平存在差異的遺傳學(xué)基礎(chǔ)[12]。張強(qiáng)[13]對(duì)347例體檢人群進(jìn)行ApoE基因分型檢測(cè)，比較不同ApoE基因型人群的血脂水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E3等位基因分布頻率最高。含有等位基因E2的人群三酰甘油（TG）水平較高，含有等位基因E4的人群TC水平較高。劉國(guó)棟等[14]對(duì)69名長(zhǎng)壽老人（年齡大于或等于90歲）的研究顯示，69名長(zhǎng)壽老人ApoE基因以E3型分布最為廣泛，其次為E4、E2型，還發(fā)現(xiàn)E4型攜帶者TC、TG、低密度脂蛋白-膽固醇（LDLC）水平最高，E2型攜帶者最低；E2型攜帶者HDL-C水平最高，E4型攜帶者最低。傅倩晰等[15]對(duì)356名中國(guó)男性人群進(jìn)行ApoE基因分析，研究發(fā)現(xiàn)ApoE等位基因中E3頻數(shù)最高，其次為E2、E4；TC水平在ApoE4基因攜帶者中最高，其TC水平明顯高于ApoE2和ApoE3基因攜帶者。

目前研究認(rèn)為，ApoE4基因即ε3/4、ε4/4攜帶者體內(nèi)TC及LDL水平較高，而ApoE2基因即ε2/2、ε2/3攜帶者體內(nèi)TC及LDL水平較低，體內(nèi)高密度脂蛋白（HDL）水平較高。其作用機(jī)制可能是因?yàn)锳poE2的VLDL及其殘基在血漿中清除的速度較慢，誘導(dǎo)肝臟LDL受體上調(diào)，最終使血漿中LDL水平下降，從而使血清中膽固醇水平降低；相反，含ApoE4的VLDL從血漿中清除較快，誘導(dǎo)LDL受體的下調(diào)，從而使血清中膽固醇水平升高[16]。

4 ApoE基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ApoE基因存在多態(tài)性，使不同個(gè)體體內(nèi)血脂存在差異性。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，個(gè)體的血脂水平及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展均會(huì)受ApoE基因多態(tài)性的影響。

4.1 ApoE基因多態(tài)性與腦動(dòng)脈粥樣硬化

腦血管疾病的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括高血壓、高血糖、高血脂、吸煙等，導(dǎo)致腦血管疾病發(fā)生的一個(gè)重要原因是動(dòng)脈粥樣硬化。腦血管疾病包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，是目前嚴(yán)重威脅人們身體健康的常見(jiàn)病之一。謝愛(ài)玲等[17]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，攜帶ApoE4基因型的個(gè)體動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，研究中未發(fā)現(xiàn)攜帶ε2/2、ε2/3基因型的個(gè)體其動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。ε3/4、ε4/4基因型攜帶個(gè)體是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的高危人群。蘭翠霞等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ApoE基因可以影響機(jī)體的血脂代謝，從而影響顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄發(fā)生和發(fā)展。ε2組可升高HDL-C水平，ε4組中體內(nèi)TC、LDL-C水平較高，ε4組中動(dòng)脈硬化狹窄程度高于ε2、ε3組，ε4基因可能是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的危險(xiǎn)遺傳基因，相反，ε2基因則可能是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死保護(hù)基因。張彥紅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，男性攜帶ε4基因可能是男性患大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的危險(xiǎn)因素。研究未發(fā)現(xiàn)女性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死與ApoE基因多態(tài)性具有相關(guān)。ε4基因可能是老年男性患者發(fā)生大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的危險(xiǎn)因素，ε2、ε3基因可能是老年男性發(fā)生大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的保護(hù)因素。而日本NAKATA等研究認(rèn)為，ApoE等位基因可能與腦梗死無(wú)明顯相關(guān)性。目前國(guó)內(nèi)外的研究對(duì)ApoE基因與腦梗死的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。

4.2 ApoE基因多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化累積冠狀動(dòng)脈，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔狹窄，在一些誘因作用下甚至出現(xiàn)斑塊不穩(wěn)定進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死，造成嚴(yán)重后果。血脂異常是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一，相關(guān)研究表明，ApoE基因多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生、發(fā)展及嚴(yán)重程度相關(guān)。梁愛(ài)芬等[20]檢測(cè)1 414例慢性心血管疾病患者和374例健康者ApoE基因多態(tài)性及血脂水平，發(fā)現(xiàn)慢性心血管疾病的發(fā)病與攜帶E2、E4等位基因者密切相關(guān)。E3/4基因型的腦梗死、腦出血、高血壓、冠心病、2型糖尿病、脂肪肝患者所占比例均高于E2/3基因型，其中E2等位基因?qū)β孕难芗膊∮蟹雷o(hù)作用，而E4等位基因則是危險(xiǎn)因子。E2、E4等位基因攜帶者通過(guò)調(diào)節(jié)血漿膽固醇及脂蛋白水平來(lái)影響慢性心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。ApoE基因多態(tài)性可能是慢性心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。蔣曉欽[21]研究發(fā)現(xiàn)，ApoE等位基因ε4可能是早發(fā)冠心病的潛在危險(xiǎn)因素。遺傳因素是誘發(fā)年輕患者早發(fā)冠心病的重要因素，環(huán)境因素是誘發(fā)老年患者冠心病的重要因素，而ApoE基因型中的純合子ε4/4則是誘發(fā)早發(fā)冠心病的最關(guān)鍵因素。吳祖榮等[22]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，漢族人群 ε3/3 、ε3/4 、ε4等位基因與2型糖尿病合并冠心病的發(fā)生可能有關(guān)。攜帶ε3/4基因型人群2型糖尿病合并冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，ε4等位基因發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增高，相反，ε3/3基因型人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則降低。YOUSUF等[23]研究發(fā)現(xiàn)，ApoE基因多態(tài)性在某些人群中可能在冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病中起作用，但在亞洲的研究顯示出矛盾的結(jié)果。ApoE3在有可能發(fā)展為冠心病高危人群中普遍存在，其與疾病的關(guān)聯(lián)似乎非常薄弱。另一方面，ApoE2和ApoE4可以作為冠心病的有效預(yù)測(cè)因子，但其在南亞的人口頻率低表明ApoE可能在南亞對(duì)冠心病的發(fā)病機(jī)制有很少或根本沒(méi)有作用。

4.3 ApoE基因多態(tài)性與頸動(dòng)脈粥樣硬化 目前關(guān)于ApoE基因多態(tài)性與頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究相對(duì)較少。張東平等[24]研究顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊容易損傷與ApoE基因多態(tài)性相關(guān)，頸部動(dòng)脈粥樣斑塊易出現(xiàn)損傷的概率表現(xiàn)為攜帶等位基因ε4者更高，體內(nèi)炎性活動(dòng)表現(xiàn)為ε4攜帶者比非ε4攜帶者更強(qiáng)，認(rèn)為ApoE基因多態(tài)性可以通過(guò)影響血脂代謝進(jìn)而介導(dǎo)頸部動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生；研究還發(fā)現(xiàn)ApoE基因多態(tài)性還可影響機(jī)體慢性炎癥水平進(jìn)而進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化。季宏等[25]研究顯示，ApoE基因多態(tài)性是血清膽固醇及LDL-C水平的重要遺傳因素之一，并且與體內(nèi)炎癥狀態(tài)相關(guān)，在一定程度上對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)程有影響。于笑峰等[26]研究認(rèn)為，頸動(dòng)脈粥樣硬化管腔狹窄形成與ApoE基因多態(tài)性相關(guān)，ε4基因認(rèn)為是導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的一個(gè)危險(xiǎn)因子。

5 小 結(jié)

ApoE基因多態(tài)性與血脂及動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性已相對(duì)肯定，血脂異常及動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，ApoE可以通過(guò)影響體內(nèi)血脂水平，并與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)、展密切相關(guān)。對(duì)于ApoE各種基因型對(duì)血脂及動(dòng)脈粥樣硬化的影響及作用機(jī)制還有待于更進(jìn)一步研究。

[1]SKOOG I.Vascular aspects in Alzheimer′s disease[M]//JELLINGER K，SCHMIDT R，WINDISCJ M.Advances in dementia research.Vienna：Springer，2000：37-43.

[2]WILLIAMS J K，SUKHOVA G K，HERRINGTON D M，et al.Pravastatin has cholesterol-lowering Independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys[J].J Am Coll Cardiol，1998，31（3）：684-691.

[3]SIEST G，PILLOT T，RéGIS-BAILLY A，et al.Apolipoprotein E：an important gene and protein to follow in laboratory medicine[J].Clin Chem，1995，41（8 Pt 1）：1068-1086.

[4]HUANG YD.Mechanisms linking apolipoprotein E isoforms with cardiovascular and neurological diseases[J].Curr Opin Lipidol，2010，21（4）：337-345.

[5]ANOOP S，MISRA A，MEENA K，et al.Apolipoprotein E polymorphism in cerebrovascular&；coronary heart diseases[J].Indian J Med Res，2010，132（4）：363-378.

[6]ORTH M，BELLOSTA S.Cholesterol：its regulation and role in central nervous system disorders[J].Cholesterol，（2012-10-17）[2017-09-19].https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23119149.

[7]SERIPA D，D′ONOFRIO G，PANZA F A，et al.The genetics of the human APOE polymorphism[J].Rejuvenation Res，2011，14（5）：491-500.

[8]陳麗霞，石正洪．載脂蛋白E基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究進(jìn)展[J]．醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（12）：2156-2159．

[9]ZHANG G，DAI C.Gene polymorphisms of homocysteine metabolismrelated enzymes in Chinese patients with occlusive coronary artery or cerebral vascular diseases[J].Thromb Res，2001，104（3）：187-195.

[10]任歆，李志堅(jiān)，王文蕾．載脂蛋白E基因多態(tài)性與頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，11（21）：162-164．

[11]SIVASHANMUGAM A，WANG J.A unified scheme for initiation and conformational adaptation of human apolipoprotein E N-terminal domain upon lipoprotein binding and for receptor binding activity[J].J Biol Chem，2009，284（21）：14657-14666.

[12]肖志杰，趙水平，聶賽，等．載脂蛋白E基因多態(tài)性對(duì)血脂的影響[J]．中華流行病學(xué)雜志，2005，26（7）：533-536．

[13]張強(qiáng)．載脂蛋白E基因多態(tài)性與血脂水平的相關(guān)性研究[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2017，14（6）：814-815．

[14]劉國(guó)棟，王樺，李晨芳，等．湖北鐘祥長(zhǎng)壽老人載脂蛋白基因多態(tài)性與血脂水平的相關(guān)性[J]．中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（12）：2944-2946.

[15]傅倩晰，周莉，唐敏，等．男性人群中載脂蛋白E基因多態(tài)性與血脂水平的關(guān)聯(lián)性分析[J]．吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2015，41（4）：808-813.

[16]TAN CE，TAI ES，TAN CS，et al.APOE polymorphism and lipid profile in three ethnic groups in the Singapore populatio[J].Atherosclerosis，2003，170（2）：253-260.

[17]謝愛(ài)玲，張玉榮，劉小慶．載脂蛋白E基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死關(guān)系的 Meta分析[J]．中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（26）：100-103．

[18]蘭翠霞，李惠勉，賈賀，等．ApoE基因多態(tài)性對(duì)老年腦梗死患者顱內(nèi)血管狹窄病理變化的影響[J]．中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（12）：2918-2920．

[19]張彥紅，朱磊，鄭德俊，等．載脂蛋白E基因多態(tài)性與不同性別和病因分型腦梗死患者的關(guān)系[J]．中國(guó)腦血管病雜志，2014（6）：305-310.

[20]梁愛(ài)芬，何韶堅(jiān)，華仙麗，等．ApoE基因多態(tài)性與慢性心血管疾病及患者血脂水平的相關(guān)性研究[J]．國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，38（12）：1601-1602．

[21]蔣曉欽．載脂蛋白基因多態(tài)性與早發(fā)冠心病的相關(guān)性研究[J]．國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，38（11）：1547-1548．

[22]吳祖榮，陳宗存，符茂雄，等．中國(guó)人載脂蛋白E基因多態(tài)性與2型糖尿病合并冠心病關(guān)系的Meta分析[J]．臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，14（12）：982-985．

[23]YOUSUF FA，IQBAL MP.Apolipoprotein E（Apo E）gene polymorphism and coronary heart disease in Asian populations[J].Pak J Pharm Sci，2015，28（4）：1439-1444.

[24]張東平，張波，胡長(zhǎng)林．ApoE基因多態(tài)性與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性研究[J]．重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，40（1）：78-82．

[25]季宏，卞茸文，婁青林，等．載脂蛋白E基因多態(tài)性與頸動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)炎癥因子產(chǎn)生的關(guān)系[J]．南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2008，28（1）：60-63．

[26]于笑峰，譚蘭，牟曉雯．載脂蛋白E基因多態(tài)性與頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的相關(guān)性研究[J]．山東醫(yī)藥，2008，48（44）：35-36．