疏肝解郁方治療乳腺癌的研究進(jìn)展*

★ 趙利南 趙益 應(yīng)靖 孫有智（.江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院0 5級碩士研究生 南昌33 00 04；.江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展研究中心 南昌 33 00 04；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 南昌 33 00 04）

乳腺癌是發(fā)生在乳房腺上皮組織，嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)2013數(shù)據(jù)庫癌癥數(shù)據(jù)分析顯示，全球每18位女性就有一位將是乳腺癌患者，乳腺癌的致病率位居女性所有腫瘤致病率之首［1］。我國乳腺癌致病率也有不斷的上升趨勢，且城市女性患乳腺癌的人數(shù)要多于農(nóng)村［2］。本文從情志、體質(zhì)和臨床處方用藥等方面分析肝郁在乳腺癌發(fā)病中的重要作用，并總結(jié)了近10年逍遙散及其變方、柴胡疏肝散、其它疏肝解郁方治療乳腺癌的進(jìn)展，以茲同道借鑒。

1 肝郁在乳腺癌發(fā)病中作用地位

《婦科玉尺》曰：“婦人之疾，關(guān)系最巨者則莫如乳”。而乳房疾病與肝關(guān)系密切。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就明確指出“足厥陰肝經(jīng)上膈，布胸脅繞乳頭而行”，后世醫(yī)家認(rèn)為，女子乳頭屬肝。元·朱震亨在其《丹溪心法》中指出乳巖是由于“肝氣橫逆，遂成隱核，數(shù)十年后，方為瘡陷”；明代《醫(yī)學(xué)正傳》曰：“多生于憂郁積忿中年婦女”；明代《外科正宗》也認(rèn)為多由“憂郁傷肝，思慮傷脾，積慮在心，所愿不得”所致；明代張覺人《外科十三方考》曰：“因七情氣郁而成”；清代《醫(yī)宗金鑒》也認(rèn)同其“由肝脾兩傷，氣郁凝結(jié)而成”；清代《婦人大全良方》也指出“肝脾郁怒”是主因；清·馮兆張和馬培之都認(rèn)為乳巖是郁滯與痰結(jié)而成，治宜解郁化痰。晚清名醫(yī)余聽鴻在其《外證醫(yī)案匯編》中更直言“治乳癥，不出一氣字定之矣”。以上醫(yī)家的論述皆表明，肝氣郁滯在乳腺癌發(fā)病過程中起著重要作用，因此疏肝理氣對于治療乳腺癌具有重要作用，是治療乳腺癌的基礎(chǔ)療法［3］。

隨著各種生活壓力的增大，乳腺癌的發(fā)病人數(shù)不斷增加。雖然目前對于乳腺癌的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但大都強(qiáng)調(diào)情志因素在乳腺癌的發(fā)病中起著重要作用，認(rèn)為大部分乳癌患者具有情志刺激或抑郁史［4］。近年來，大量研究表明內(nèi)分泌激素為乳腺癌的高危因素［5］。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種非典型絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，對于細(xì)胞生長和凋亡中起到極為重要的作用。而肝郁通過影響體內(nèi)激素的分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體mTOR的表達(dá)，促進(jìn)乳癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移［6-7］。

在我國40～49歲為乳癌好發(fā)年齡，介于此年齡之間，乳腺癌發(fā)病率較高的為氣郁質(zhì)［8-10］。臨床調(diào)查研究表明，氣郁質(zhì)在HER陽性乳腺癌患者所占比例較大［11］。而氣郁程度與化療性惡性嘔吐分度成正相關(guān)［12］。

疏肝解郁也是現(xiàn)代臨床上治療乳腺癌最常用的治法。黃楚栓等［13］對林麗珠教授治療乳癌臨床處方用藥規(guī)律分析后發(fā)現(xiàn)，理氣類藥在所有處方用藥所占比例較大。劉德果等［14］通過研究古今治療乳腺癌用藥規(guī)律，得出理氣藥的使用頻次是最高的。馬云飛等［15］對45篇治療乳腺癌的文獻(xiàn)總結(jié)顯示，肝郁型是乳癌最主要的證型，而且入肝經(jīng)藥物使用頻次位居眾藥之首。這也進(jìn)一步說明肝郁在乳腺癌發(fā)病過程中的重要性。

2 常見疏肝解郁方防治乳腺癌的現(xiàn)代研究

2.1 逍遙散及其變方 逍遙散是疏肝養(yǎng)血健脾之名方，全方以疏肝為主，且肝脾同調(diào)，氣血兼顧。為肝郁血虛，脾失健運(yùn)之證而設(shè)。在其基礎(chǔ)上，出現(xiàn)諸多變方。如兼有清熱作業(yè)的丹梔逍遙散（明·薛己《內(nèi)科摘要》）、偏重養(yǎng)血的黑逍遙散（《醫(yī)宗己任編》）等?，F(xiàn)有大量逍遙散及變方防治乳癌的臨床與實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其對乳腺癌作用明顯，主要包括以下方面。

2.1.1 抑制腫瘤生長 細(xì)胞生長周期分為間期和分裂期。間期又分為三期即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）與DNA合成后期（G2期），而S期除了合成DNA外，同時(shí)還要合成組蛋白及DNA復(fù)制所需要的酶，因此S期是細(xì)胞增殖的主要時(shí)期。張虹等［16］通過逍遙散提取液作用于乳癌細(xì)胞MCF-7后，檢測癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，結(jié)果顯示癌細(xì)胞在S期比例降低，說明逍遙散提取液阻礙了癌細(xì)胞增殖。王迪等［17］研究表明逍遙散提取液可通過作用于Caspase-3導(dǎo)致人乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡。李然等［18］研究表明，丹梔逍遙散含藥血清可導(dǎo)致乳癌MCF-7細(xì)胞自噬。宋澤民等［19］用人乳腺癌MCF-7細(xì)胞制造乳腺癌裸鼠模型，給予乳癌裸鼠高、中、低三種劑量的逍遙散，結(jié)果顯示其均能抑制腫瘤的增長，而高劑量抑制作用最為顯著。李然等［20］通過用人乳腺癌MCF-7細(xì)胞造裸鼠移植瘤模型，觀察丹梔逍遙散高、中、低三個(gè)劑量對裸鼠移植瘤質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示與模型組相比，高中劑量能顯著提高腫瘤抑制率，中劑量最為顯著。2.1.2 減輕化療副作用，提高療效 乳腺癌術(shù)后要進(jìn)行化療預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，但化療藥物會(huì)引起多種副作用，從而降低乳癌患者的生活質(zhì)量。毛丹等［21］給予三陰性乳腺癌患者服用西黃膠囊和逍遙散加減后，乳癌患者的生活質(zhì)量、療效明顯提高，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率降低。杜艷林等［22］乳腺癌FAC化療方案患者服用加味逍遙散和孫利平等［23］給予乳腺癌化療患者服用黑逍遙散后，實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果均顯示，其能降低化療后毒副反應(yīng)，提高生存質(zhì)量。骨髓抑制是化療最常見的的副作用之一，其最顯著特點(diǎn)是中性粒細(xì)胞（ANC）的下降。高華等［24］加味逍遙散合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）可有效提高乳癌患者ANC水平，改善骨髓抑制狀態(tài)。

2.1.3 改善內(nèi)分泌失調(diào)癥狀 乳癌患者服用內(nèi)分泌類化療藥物后，出現(xiàn)抑郁、潮熱等內(nèi)分泌失調(diào)癥狀。張麗紅等［25］研究表明，給予乳腺癌術(shù)后抑郁患者服用逍遙散合鹽酸氟西汀后，其抑郁癥狀得到顯著改善。常彥祥等［26］發(fā)現(xiàn)逍遙散能顯著調(diào)節(jié)肝郁氣滯型乳癌患者的抑郁、焦慮、睡眠、惡心嘔吐等癥。賈飛等［27］給予乳腺癌抑郁癥患者服用甘麥大棗湯聯(lián)合逍遙散6周后，漢密爾頓量表減分率（HAMD）積分明顯低于服用阿普唑侖片的患者。張小玲等［28］研究顯示：他莫西芬或其它內(nèi)分泌治療在抑制乳腺癌的同時(shí)，會(huì)通過降低雌激素含量引起潮熱出汗、乏力、抑郁等更年期綜合征。而加用逍遙散可有效改善上述癥狀。孫士玲等［29］研究表明，逍遙散加味可調(diào)節(jié)乳癌術(shù)后化療抑郁患者體內(nèi)多巴胺（DA）、神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺（NE）水平，從而改善抑郁程度。但付烊等［30］雖也認(rèn)為乳腺癌患者服用他莫西芬后易引起更年期癥狀，研究結(jié)果也顯示黑逍遙散合腎四味能提高其生活質(zhì)量，但并不作用于激素水平（黃體生成素、雌二醇等），所以其作用機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

2.1.4 增強(qiáng)免疫功能 提高機(jī)體免疫也是提高乳腺癌治療效果的關(guān)鍵所在。淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的基本成分，T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要組分。龔時(shí)夏等［31］研究顯示逍遙散能顯著提高乳腺癌抑郁患者T細(xì)胞亞群CD3、CD8等免疫指標(biāo)。楊薇等［32］將21例晚期乳腺癌患者平均分為對照組（給予替吉奧膠囊）、觀察組（給予逍遙散聯(lián)合替吉奧膠囊），結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD3+、CD4+、NK等免疫指標(biāo)與對照組相比顯著提高。宋雨婷等［33］給乳腺癌瘤株小鼠服用逍遙散后，脾臟、胸腺指數(shù)均有所增高。

2.2 柴胡疏肝散 柴胡疏肝散是另外一首以疏肝解郁為主要作用的名方。近年來，被諸多醫(yī)家用于乳腺癌的治療，尤其是用于減輕乳腺癌術(shù)后化療所致副作用方面效果顯著。劉展華［34］和李嵐嵐團(tuán)隊(duì)［35］的研究顯示，柴胡疏肝散能明顯改善乳腺癌患者術(shù)后失眠多夢、胸脅疼痛及不欲飲食等癥，并延長生存時(shí)間。何煒等［36］等發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散能協(xié)助化療藥物治療晚期乳腺癌，提高患者的生活質(zhì)量，有降低骨髓抑制發(fā)生的趨勢，但近期療效不如單純化療乳腺癌患者。胡波等［37］發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散能顯著提高化療藥物對肺轉(zhuǎn)移乳腺癌、乳腺癌軟組織轉(zhuǎn)移的療效。宋小青等［38］給三陰性乳腺癌術(shù)后化療患者服用柴胡疏肝散加減方后，能明顯降低死亡率、增加術(shù)后5年生存率。

2.3 其它疏肝解郁方 隨著現(xiàn)代中醫(yī)對乳腺癌研究的進(jìn)展，一些新的疏肝解郁處方也在不斷被研制。疏肝健脾方為泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科的科研處方，主要有柴胡、枸杞子、青皮、黃芪等藥物組成。因?yàn)榱馨娃D(zhuǎn)移是乳癌預(yù)后不良的主要原因之一，淋巴轉(zhuǎn)移的重要條件是淋巴管的生成。淋巴管生成與血管內(nèi)皮生長因子有很重要的關(guān)聯(lián)，其中就包括血管內(nèi)皮生長因子-C（VEGF-C）和促血管生成素-2（Ang-2）。促血管生成素-2（Ang-2）是近年來被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新的血管生成因子。Ang-2為作用于血管生成的促進(jìn)因子，在乳腺惡性腫瘤中高表達(dá)［39］。隨著乳腺腫瘤病理學(xué)分級越高，其表達(dá)越高［40］。金培勇等［41-42］實(shí)驗(yàn)研究表明，疏肝健脾方通過調(diào)控Ang-2、VEGF-C的表達(dá)，抑制淋巴管生成，能有效降低其淋巴轉(zhuǎn)移。

疏肝調(diào)陰陽方由柴胡、郁金、仙茅、淫羊藿等藥物組成。長期口服他莫西芬會(huì)引起情志抑郁、煩躁易怒等癥狀。卞衛(wèi)和等［43］研究顯示此方可顯著緩解上述癥狀。扶正疏肝消癌方由柴胡、黃芪、白芍、熟地等藥物組成。李福鑫等［44］研究表明，扶正疏肝消癌方可提高乳腺癌術(shù)后放化療患者生活質(zhì)量、降低VECG的表達(dá)，降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。

3 小結(jié)及展望

大量古今文獻(xiàn)顯示，肝郁對乳腺癌發(fā)病有著重要作用。常見疏肝解郁方在抑制腫瘤生長、提高化療效果、增強(qiáng)機(jī)體免疫、降低化療藥物毒副作用等方面具有明顯作業(yè)，充分體現(xiàn)中醫(yī)藥防治乳腺癌的優(yōu)勢。但這方面的研究尚不深入，尤其是其有效物質(zhì)基礎(chǔ)以及具體作用機(jī)制尚未完全明了，有待于做進(jìn)一步深入細(xì)致的研究。

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