靜脈左乙拉西坦在癲癇持續(xù)狀態(tài)中的應(yīng)用

李 琴綜述，曾可斌審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/重慶市神經(jīng)病學(xué)重點實驗室，重慶400016）

癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）是神經(jīng)科僅次于腦血管疾病的急危重癥之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率，需要及時有效地治療以減少并發(fā)癥發(fā)生。近年來，靜脈左乙拉西坦（LEV）在國外廣泛用于治療各種形式SE，具有較高的有效性、安全性及耐受性。本文就靜脈LEV在SE中的應(yīng)用作一綜述。

1 SE概述

SE的傳統(tǒng)定義是指一次癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上，或反復(fù)發(fā)作而間歇期意識不能恢復(fù)超過30 min者。國際抗癲癇聯(lián)盟定義：SE是指持續(xù)時間超過大多數(shù)同種發(fā)作類型患者絕大部分發(fā)作的時長而無停止征象或反復(fù)發(fā)作、期間意識狀態(tài)不能恢復(fù)至基線的發(fā)作[1]。TRINKA等[1]所提出的SE的新定義：SE是由于終止癲癇的機制失靈或有了新的致癇機制導(dǎo)致了異常久（t1時間后）的癇性發(fā)作。SE可能有長期后果（t2時間后），依發(fā)作類型和發(fā)作持續(xù)時間不同，造成的長期損傷不同，包括神經(jīng)元死亡、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)改變。難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）是指使用足量2種或2種以上抗癲癇藥物治療維持1 h以上，未能有效控制[1-2]。

2 LEV的作用機制和藥代動力學(xué)

LEV是一種吡拉西坦類衍生物，是一種新型抗癲癇藥，由UCB公司研制開發(fā)。2006年8月美國食品和藥品監(jiān)督管理局已批準靜脈LEV可應(yīng)用于16歲以上局灶性癲癇發(fā)作和暫時不能口服給藥情況下的輔助治療[3-4]。

LEV是少有的一種可作為靜脈制劑應(yīng)用的新型抗癲癇藥，藥效學(xué)機制尚不明確，但其不同于經(jīng)典抗癲癇藥物，與電壓門控鈉通道、γ-氨基丁酸（γ-GABA）或谷氨酸介導(dǎo)的突觸傳遞無關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A是其發(fā)揮抗癲癇作用的獨特位點，能通過增加分泌囊泡的量及釋放概率增強神經(jīng)傳遞[4-5]。此外，LEV的神經(jīng)保護作用已經(jīng)在不同的動物模型中得到描述[6-7]。

LEV具有良好的藥代動力學(xué)特性，有近100%的口服生物利用度和生物等效性靜脈制劑[4]。且其血漿蛋白結(jié)合率不到10%，對細胞色素P450亞型和葡萄糖醛酸親和力不高，其活性成分的2/3以原型排泄，另外1/3在血液中被水解酶分解為非活性代謝產(chǎn)物[4-5]。該藥的95%包括非活性代謝產(chǎn)物都是經(jīng)腎臟排泄[3-5]。LEV作用時間是其血漿半衰期的2倍[4，8-10]，其在成人、兒童、老年人中的半衰期分別是7、6、10.5 h[3]。但其與其他獲準的抗癲癇藥在藥代動力學(xué)之間無相互作用，包括肝酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥（卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、撲米酮）及丙戊酸（一種肝酶抑制劑）[4，11-12]。而且，該藥不與地高辛、華法林、口服避孕藥（低劑量）相互作用，與這些藥相伴使用時也不需要劑量調(diào)整[3，13-14]。

3 靜脈LEV在SE中的臨床應(yīng)用

3.1 在成人SE中的應(yīng)用 SE是最常見的神經(jīng)科急癥之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率。該病的成功治療需要注意以下幾個方面：（1）基礎(chǔ)生命支持；（2）識別并治療基礎(chǔ)疾??；（3）快速使用抗癲癇藥物[13]。目前，SE的一線治療為靜脈注射勞拉西泮或地西泮后直接使用苯妥英鈉或磷苯妥英。2個大型的隨機對照試驗研究了勞拉西泮在SE第一階段的療效，發(fā)現(xiàn)僅65%和59%的患者應(yīng)用苯二氮卓類藥物后癲癇得到充分控制[14]。因此，至少有1/3的SE患者需要第二階段應(yīng)用靜脈抗癲癇藥物治療。

LEV是第一個新型抗癲癇藥物，2006年同時被批準可用于口服和靜脈應(yīng)用。盡管靜脈LEV被批準用于治療暫時不能吞咽的癲癇患者，但因其可用于治療急性發(fā)作和SE的所有形式而在臨床上廣泛使用。自2007以來，國內(nèi)外發(fā)表了若干成人和兒童開放病例系列的報告[4，6，11，13-14]。

EUE等[14]的研究結(jié)果證明，靜脈LEV治療以SE為第一發(fā)作形式，尤其是對簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作及肌陣攣性SE是有效的。但在其研究中2 000 mg的靜脈LEV對全面驚厥性SE的治療無效。其他研究有報道，4例繼發(fā)全面驚厥性SE使用靜脈LEV后30 min內(nèi)起效[14]。動物實驗已經(jīng)證明，LEV口服后具有延遲的顱內(nèi)峰濃度，且與苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、卡馬西平相比，LEV具有更長、更持久的抗癲癇效應(yīng)[6-7]。高濃度的LEV同樣也不能終止動物SE。延遲的顱內(nèi)LEV峰濃度可以解釋為什么更快、分次靜脈給藥會失敗，尤其是在（繼發(fā)性）全面驚厥性SE中[15]。一項關(guān)于靜脈LEV的回顧性分析也顯示LEV治療SE和新診斷的癲癇具有更好的療效[16]。但需引起注意的是，在健康LEV受試者中有報道過嗜睡的不良反應(yīng)，尤其是高濃度或快速給藥時明顯。

LEV及其代謝產(chǎn)物LO57的腎臟清除率與肌酐清除率直接相關(guān)[3，5，9]。因此，在腎功能不全的患者及嚴重肝腎綜合征的患者中LEV的半衰期會增加。而且，當血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時，LEV的最大濃度比健康受試者更高。濃度-時間曲線值隨著腎功能的下降逐漸增加，所以腎功能輕-中度損害的患者該值是腎功能正?；颊叩?倍。在這些患者中LEV的半衰期也會延長。腎功能輕-中度損害［肌酐清除率為20～89 mL/（min·1.73 m2）］患者的LEV總體清除率下降35%～60%。因此，對于腎功能不全的患者LEV的使用劑量應(yīng)相應(yīng)減少。

LEV及其初級代謝產(chǎn)物LO57的藥代動力學(xué)不受肝功輕-中度損害的影響，這表明肝功能在LEV的代謝中不占重要地位[3]。在重度肝損害患者中，觀察到LEV、LO57和濃度-時間曲線值比肝功能正常患者增加2～3倍，總體 LEV 清除率下降大于 50%[3，9，17]。然而，出現(xiàn)這些變化最可能的原因是這些患者合并有輕-中度腎臟功能損害（肝腎綜合征），而非單一肝功能損害。因此，對于肝功能損害的患者，LEV使用劑量的調(diào)整是沒有必要的。

3.2 在兒童SE中的應(yīng)用 患有難治性癲癇的兒童常繼發(fā)SE或癲癇急性發(fā)作而頻繁入院。2006年靜脈LEV已被批準可用于16歲以上的患者。但缺乏其在兒童中有效性及安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)。ABEND等[18]回顧性分析了靜脈LEV在兒童SE和癲癇急性加重期的治療數(shù)據(jù)，其中46.87%的SE患兒對靜脈LEV反應(yīng)良好，臨床癥狀及腦電圖表現(xiàn)在30 min內(nèi)得到提高，結(jié)果表明靜脈LEV可作為兒童SE和急性加重期患兒的輔助用藥或單一治療。

CILIO等[19]通過回顧性分析單一機構(gòu)內(nèi)長達3年的兒童癲癇患者接受LEV治療相關(guān)數(shù)據(jù)后指出LEV單藥治療兒童癲癇是有效的。同樣，KIRMANI等[20]也報道了1例使用靜脈LEV終止SE的患者。事實上，對磷苯妥英無反應(yīng)的患者中有56.25%的患者，靜脈LEV對其癲癇持續(xù)狀態(tài)或癲癇急性加重期是有效的。相似地，MCTAGUE等[21]也指出30%的患者對靜脈LEV有反應(yīng)，而對苯妥英鈉和苯巴比妥無反應(yīng)。該研究同時也指出靜脈LEV對兒童的不同年齡組的不同臨床情況也是有效的，包括SE和癲癇急性加重期。在該研究人群中基礎(chǔ)疾病也是有差異的，包括腦癱、腦腫瘤、缺氧缺血性腦病、尾部退化綜合征、Lennox-Gastaut綜合征、肌陣攣性癲癇、Dandy-Walker畸形，腦室內(nèi)出血，皮質(zhì)發(fā)育不良等。這些患者中也有一大批表現(xiàn)為特發(fā)性癲癇。KHONGKHATITHUM等[22]指出靜脈LEV可替代口服藥物治療首次局灶發(fā)作。有研究表明，靜脈注射左乙拉西坦可用于患者新發(fā)癲癇，然而，由于樣本量小且缺乏長期隨訪，其結(jié)果受到限制，因此需要更大的前瞻性臨床試驗評價靜脈LEV在治療兒童癲癇中的安全性、有效性和耐受性[18，20]。

在兒童SE患者中大約有9%均是難治性的。RSE患者對傳統(tǒng)的抗癲癇藥物都是無效的，如苯二氮卓、苯巴比妥、苯妥英鈉，并且顯示出更高的發(fā)病率和死亡率。兒童 RSE的發(fā)病率高達 57%，其死亡率高達32%[21]。RSE的一般治療包括咪達唑侖、戊巴比妥、大劑量的苯巴比妥、丙泊酚、吸入麻醉、和（或）氯胺酮誘導(dǎo)昏迷達到麻醉效果。然而，這些藥物需要長期機械通氣，并增加治療引起的并發(fā)癥發(fā)生風險，如血流動力學(xué)不穩(wěn)定和代謝紊亂。近年來，靜脈LEV被報道有效且耐受性良好，當使用其他長期抗癲癇藥物有潛在的嚴重不良反應(yīng)和具有嚴重藥物相互作用情況下，其是不錯的選擇。這些情況包括：新生兒急性驚厥的處理，嚴重的癲癇綜合征，肌陣攣持續(xù)狀態(tài)，神經(jīng)外科手術(shù)后，接受化療的腦腫瘤和其他惡性腫瘤患者，多器官衰竭或接受多種藥物治療的危重患者[22]。此外，有一項隨機對照試驗數(shù)據(jù)表明，LEV較苯妥英鈉具有較少的藥物不良反應(yīng)，且能提高遠期療效，不需要監(jiān)測血藥濃度[23]。這些結(jié)果表明靜脈LEV可為兒童RSE患者提供更好的治療選擇。

既往有研究報道，靜脈LEV相關(guān)不良反應(yīng)包括頭痛、疲勞、嗜睡、煩躁等，但這些都是輕微且短暫的。攻擊行為也有可能發(fā)生，可能需要停藥，既往有證據(jù)表明，有行為問題的兒童可能面臨更大的風險[21，24]。有研究納入的51例患兒中，僅1例患者因攻擊行為停藥；該患者既往存在的行為問題主要表現(xiàn)為憤怒后沖動，且控制欠佳[23]。另2例患者表現(xiàn)出短暫的攻擊性和易怒性，且既往無行為問題[21]。

3.3 在老年SE中的應(yīng)用 SE是一種長時間、反復(fù)的癲癇發(fā)作，經(jīng)常發(fā)生在老年人中。苯二氮卓類、苯妥英、丙戊酸通常用作一線治療。然而，在一些特殊情況下，比如老年人，LEV的使用就受許多因素限制。老年人使用傳統(tǒng)藥物不安全是因為這些藥物存在心血管、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及藥物相互作用的風險。近年來發(fā)布的靜脈注射用LEV，是一種有效且耐受性良好，具有較好的藥理學(xué)特性的新型抗癲癇藥物，經(jīng)腎代謝，無肝酶誘導(dǎo)或肝酶抑制、無藥物相互作用等。2010年有研究指出，靜脈LEV在老年SE患者中的治療上是有效且安全的，并具有良好耐受性[25]。在該研究中，其“理想”的藥理學(xué)特性鼓勵研究人員把LEV作為老年SE患者管理中的第一選擇。

LEV經(jīng)腎臟排泄，在老年SE患者中普遍存在問題：隨著年齡增長，腎功能逐漸減退，對肌酐清除率逐漸降低，LEV的消除半衰期將增加[3，5]。一項關(guān)于16例健康老年人（年齡61～88歲，平均77歲）連續(xù)10d使用1000 mgLEV的研究中，觀察到LEV的消除半衰期為10～11 h[3]。因此，在老年患者中，LEV的使用劑量需要根據(jù)他們的肌酐清除率進行適當調(diào)整。

在老年患者（＞80歲）中延長鎮(zhèn)靜的病例也被其他研究報道過。這種不良反應(yīng)發(fā)生的可能原因是一線藥物苯二氮卓的效應(yīng)、苯二氮卓與LEV的累積效應(yīng)、LEV的顱內(nèi)延遲峰濃度效應(yīng)[14]。

4 結(jié)語

SE嚴重影響患者的身心健康，從而降低患者的生活質(zhì)量。靜脈LEV作為一種新型抗癲癇藥物，具有良好的藥代動力學(xué)特性，使其不管是在成人，還是兒童和老年SE患者中都具有有效性，且比其他抗癲癇藥物具有相對較高的安全性及耐受性。盡管該藥也有疲勞、嗜睡等不良反應(yīng)，但都是輕微、暫時的。因此，靜脈LEV可為神經(jīng)科醫(yī)生在治療SE時提供更有效、更安全的選擇。