心律失常致缺血性腦卒中研究進(jìn)展

鄧秀瓊綜述，張曉剛審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400016）

缺血性腦卒中的高發(fā)病率正成為人類健康的殺手，腦卒中后遺癥嚴(yán)重增加了社會(huì)經(jīng)濟(jì)及家庭負(fù)擔(dān)。美國2013年數(shù)據(jù)顯示，700萬腦卒中患者中有高達(dá)87%的患者為缺血性腦卒中[1]。2012年我國黃久儀等[2]采用整體抽樣方法統(tǒng)計(jì)得出，缺血性腦卒中年患病率為158.4/10萬。缺血性腦卒中包括腦血栓形成及腦血栓，而心源性腦栓塞占缺血性腦卒中比例為17%～36%[3]。且心源性所致的腦栓塞較腦血栓形成更嚴(yán)重、復(fù)雜，有更高的死亡率及出血轉(zhuǎn)化率，因此正逐漸引起心血管內(nèi)科及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的重視。而心律失常是引起心源性腦栓塞最常見的原因。本文就常見各種心律失常引起缺血性腦卒中作一綜述。

1 心房顫動(dòng)（房顫）致缺血性腦卒中

1.1 概述 房顫是引起缺血性腦卒中最常見的心律失常，在人群中患病率為1%～2%；估計(jì)全球有3 000萬到1億例房顫患者[4]，且房顫的發(fā)病率及患病率均隨著年齡的增長而增加。目前，隨著人口老齡化的加劇，房顫人群還將繼續(xù)增加。此外，房顫的發(fā)病還與種族相關(guān)，目前研究表明，白加索人群患病率最高，亞洲人群雖然患病率低，但腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)卻相對較高[5]。研究發(fā)現(xiàn)，非瓣膜性房顫引起缺血性腦卒中發(fā)生的概率是對照組的5.6倍，瓣膜性房顫則高達(dá)17.6倍；非瓣膜病房顫發(fā)生腦栓塞事件的年風(fēng)險(xiǎn)率為5%，是非房顫患者的2～7倍，占所有腦栓塞事件的15%～20%[6]。

1.2 發(fā)生機(jī)制 房顫致缺血性腦卒中的發(fā)生主要與異常的血凝狀態(tài)有關(guān)，包括血液的高凝狀態(tài)、心房的收縮力降低及心房結(jié)構(gòu)的重塑。心房的擴(kuò)張引起心房梳狀肌量及正常心內(nèi)膜面的減少，導(dǎo)致內(nèi)皮功能的紊亂、凝血因子的激活（Xa因子、凝血酶），為血栓形成營造有利的環(huán)境[7]。心房結(jié)構(gòu)的改變、內(nèi)皮功能紊亂會(huì)導(dǎo)致心肌的纖維化，引起心房心肌病，而心房心肌病與血栓形成有關(guān)已經(jīng)得到廣泛的證實(shí)[8]。心房的纖維化會(huì)引起心房舒縮功能障礙、心房內(nèi)血流速度減慢，促進(jìn)血栓形成。心房的重塑特別是左心耳的擴(kuò)大也會(huì)引起血流緩慢，非瓣膜性房顫90%的血栓來源于左心耳[9]。

1.3 腦卒中的預(yù)防 房顫要早診斷、早治療，其中隱匿性房顫、陣發(fā)性房顫在房顫致缺血性腦卒中方面占重要地位。但常規(guī)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖對陣發(fā)性房顫、隱匿性房顫的檢出率較低。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對房顫的篩查也逐步提高。目前，房顫的篩查手段主要包括脈搏檢查、血壓監(jiān)測儀（BPMs）、非十二導(dǎo)聯(lián)心電圖、智能手機(jī)應(yīng)用程序等[10]。一項(xiàng)meta分析對這4類篩查方式的準(zhǔn)確性進(jìn)行了評估：脈搏檢查對于診斷房顫的敏感度為92%，特異度為82%；BPMs敏感度為98%，特異度為92%；非十二導(dǎo)聯(lián)心電圖的敏感度為91%，特異度為95%；智能手機(jī)應(yīng)用程序也有類似的發(fā)現(xiàn)，但目前研究規(guī)模不大[10]。最終得出結(jié)論：BPMs、非十二導(dǎo)聯(lián)心電圖比常規(guī)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖對于房顫的診斷有更高的準(zhǔn)確性[11]。因此，2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南推薦對大于65歲人群通過脈搏或心電圖節(jié)律分析進(jìn)行房顫的機(jī)會(huì)性篩查；短暫性腦缺血發(fā)作/缺血性腦卒中患者對房顫的篩查需持續(xù)心電監(jiān)測至少72 h；卒中患者推薦長期非侵入性或植入性心電監(jiān)護(hù)篩查隱匿性房顫；年齡大于75歲或腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者，需進(jìn)行系統(tǒng)性心電圖篩查房顫[12]。

房顫是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過抗凝治療可顯著降低缺血性腦卒中發(fā)生率；目前推薦采用CHA2DS2-VASc評分對房顫患者進(jìn)行腦卒中危險(xiǎn)分層。評分0分者無須抗凝治療；男性1分，女性2分可選擇抗凝（Ⅰa，B）；男性大于或等于2分，女性大于或等于3分者需要抗凝治療（Ⅰ，A）；所有患者均不推薦予以阿司匹林抗血小板治療（Ⅲ，A）。對于非瓣膜性房顫患者，如無新型抗凝藥物（NOAC）使用禁忌，應(yīng)首選NOAC，其次為維生素K拮抗劑；對于瓣膜性房顫，維生素K拮抗劑為唯一推薦藥物[12]。對于存在長期抗凝禁忌的患者，左心耳封堵也可作為選擇（Ⅰb，B）；但左心耳封堵后，對于存在腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的患者仍建議抗凝治療。對于有癥狀的陣發(fā)性房顫患者，若抗心律失常藥物不能很好地控制，建議行導(dǎo)管消融（Ⅰ，A），對腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者即使成功恢復(fù)竇性節(jié)律仍需要抗凝治療以降低缺血性腦卒中的發(fā)生[11]。

2 病態(tài)竇房結(jié)綜合征（SSS）致缺血性腦卒中

2.1 概述 SSS是由于各種心臟疾病引起竇房結(jié)及其周圍病變，導(dǎo)致心臟起搏或傳導(dǎo)功能異常引起一系列心律失常，包括竇性停博、竇房阻滯、竇性心動(dòng)過緩、快-慢綜合征等。這一系列緩慢性心律失?？梢鹉X供血不足，導(dǎo)致缺血性腦卒中。此外，SSS常需要心臟的起搏治療，但起搏器植入后缺血性腦卒中的發(fā)生仍比較常見。研究表明，病態(tài)竇房結(jié)綜合征致缺血性腦卒中的發(fā)生率約為3.5%；起搏器植入患者卒中發(fā)生率為6%～10%[13]。SVENDSEN等[14]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對 1 415例SSS患者起搏器植入后平均隨訪（4.3±2.5）年發(fā)現(xiàn)，感知抑制性起搏器（AAI）起搏器患者卒中發(fā)生率為6.5%，DDD起搏器為6.1%。GLOTZER等[15]的研究中同樣發(fā)現(xiàn)病態(tài)竇房結(jié)綜合征起搏器植入后腦卒中發(fā)生率大約為4.5%。早期認(rèn)為R波抑制型起搏器（VVI）起搏腦卒中發(fā)生率更高，但隨后隨訪研究發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險(xiǎn)跟起搏器的模式并無顯著差異[16]。由此可見，SSS為缺血性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2.2 發(fā)生機(jī)制 缺血性腦卒中的病因比較復(fù)雜，患者發(fā)生缺血性腦卒中可能有：（1）SSS患者主要表現(xiàn)為緩慢性心律失常，心率緩慢、血壓降低導(dǎo)致腦部血流減慢，腦灌注不足，腦組織缺血缺氧導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生。（2）SSS患者竇房結(jié)功能紊亂，房性異位心律增加，常合并陣發(fā)性房顫的發(fā)生，血栓脫落引發(fā)缺血性腦卒中。據(jù)估計(jì)20%～30%的SSS合并陣發(fā)性房顫[17]增加，從而顯著增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。（3）起搏器植入患者心房性高頻事件（AHRE）增加，AHRE會(huì)增加亞臨床缺血性腦卒中及系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)[18]。（4）GREENSPON等[19]的研究表明，起搏器植入人群腦卒中的發(fā)生主要與臨床特征相關(guān)，包括既往腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作病史、高血壓、心功能NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級、全身性栓塞疾病、白種人[19]。SSS起搏器治療后缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素仍然存在，因此，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)并未減低。

2.3 缺血性腦卒中的預(yù)防 CHA2DS2-VASc評分用于房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評估是廣泛認(rèn)可的，最近研究表明該評分對于非房顫性心律失常同樣適用。SSS患者起搏器植入后CHA2DS2-VASc評分與缺血性腦卒中顯著相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比 1.41，95%CI1.12～1.40，P＜0.01）[14]。我國的一項(xiàng)前瞻性研究也得出相似結(jié)論，對于SSS患者起搏器植入后CHA2DS2-VASc用于腦卒中的預(yù)測是可行的，聯(lián)合左心房內(nèi)徑和N末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）可提高對缺血性腦卒中的預(yù)測[20]。首先可對SSS患者采用CHA2DS2-VASc評分進(jìn)行缺血性腦卒中危險(xiǎn)分層，同時(shí)需要對缺血性腦卒中高危因素進(jìn)行控制以降低腦卒中的發(fā)生率。其次，建議起搏器植入患者定期遠(yuǎn)程監(jiān)控，監(jiān)測是否存在心房性高頻事件，若存在，則需進(jìn)一步確定是否有房顫，早期啟動(dòng)抗凝治療降低缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[12]，但目前對于AHRE予以抗凝治療的獲益尚缺乏臨床證據(jù)。

3 房性早搏致缺血性腦卒中

3.1 概述 CONEN等[21]對1 742例參與者行24 h僅有1%未記錄到房性早搏的發(fā)生，在多變量二次回歸模型中發(fā)現(xiàn)，房性早搏的發(fā)生頻率與年齡、心血管疾病、NT-ProBNP、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顯著相關(guān)。OFOMA等[22]的研究中房性早搏發(fā)生率為4.9%；平均隨訪13年發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中的發(fā)生率達(dá)3.5%；房性早搏致缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（風(fēng)險(xiǎn)比1.3%，95%CI0.92～1.83）。丹麥的一項(xiàng)研究認(rèn)為，室性異位心律增加了缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，腦卒中常為這類人群的首要臨床表現(xiàn)[23]。在已經(jīng)發(fā)生腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者中研究發(fā)現(xiàn)，頻發(fā)房性早搏與再發(fā)腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。

3.2 發(fā)生機(jī)制 房性早搏為缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前認(rèn)為其致缺血性腦卒中發(fā)生主要有以下幾方面因素：（1）不規(guī)律的心房節(jié)律及不同的偶聯(lián)間期會(huì)對血流動(dòng)力學(xué)造成影響，引起腦灌注不足，引起缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加。（2）房性早搏與缺血性腦卒中常有共同的危險(xiǎn)因素，包括年齡、基礎(chǔ)心臟疾病、左心室高充盈壓、不良生活方式[21]。（3）目前，研究表明，房性早搏多為房顫的早期表現(xiàn)，房性早搏為陣發(fā)性發(fā)顫或隱匿性房顫的表現(xiàn)形式[24]。每小時(shí)大于30次的房性早搏與房顫的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，每小時(shí)大于100次則缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[25]。房顫及房性早搏均為心房心肌病的不同表現(xiàn)亞型，預(yù)示著亞臨床的心臟損害，反之，頻發(fā)房性早搏會(huì)加重心房的重塑及功能的紊亂[26]。

3.3 缺血性腦卒中的預(yù)防 目前已經(jīng)有較多的證據(jù)表明頻發(fā)房性早搏可致缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，因此需要加強(qiáng)對房性早搏患者的監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)隱匿性及陣發(fā)性房顫，降低腦卒中發(fā)生率，改善患者預(yù)后。但目前對于病理學(xué)頻發(fā)房性早搏計(jì)數(shù)沒有明確的定義，對于竇性節(jié)律頻發(fā)房性早搏患者是否需要抗凝治療也沒有相關(guān)的指南推薦。

4 室性早搏致缺血性腦卒中

4.1 概述 在心臟疾病患者中，室性早搏為心血管疾病發(fā)病率及死亡率的預(yù)測因子，2倍增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，1.5倍增加缺血性腦卒中的發(fā)生。目前，在中年人群中頻發(fā)室性早搏（每小時(shí)30次）的發(fā)生率為6%[27]。OFOMA等[22]的研究中，室性早搏有著相似的發(fā)病率，約為5.5%；13年隨訪期間，缺血性腦卒中的發(fā)生率為3.5%，室性早搏致腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比為 1.77（95%CI1.30～2.41）；調(diào)整基線卒中危險(xiǎn)因素后風(fēng)險(xiǎn)比為1.25（95%CI0.91～1.71）；在無高血壓病史人群中，室性早搏2倍增加缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。美國的社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（ARIC）研究同樣得出室性早搏發(fā)生率為6.1%，早搏患者中發(fā)生卒中比例占4.9%，心室早搏致缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)比為 1.4（95%CI1.08～1.80）；調(diào)整高血壓、糖尿病等混雜因素后發(fā)現(xiàn)室性早搏與腦卒中的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[28]。

4.2 發(fā)生機(jī)制 室性早搏顯著增加缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，原因總結(jié)如下：（1）室性早搏常提示潛在結(jié)構(gòu)性心臟病，可能同時(shí)合并缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。（2）心室早搏與房顫的發(fā)生顯著相關(guān)，這在AGARWAL等[28]及 WATANABE等[29]的研究中得到證實(shí)。（3）AGARWAL等[30]2015年的一項(xiàng)研究調(diào)整房顫混雜后發(fā)現(xiàn)室性早搏致卒中風(fēng)險(xiǎn)無差異，可見心室早搏與腦卒中的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。（4）室性早搏發(fā)作時(shí)通過對心率、血壓及心輸出量的影響可影響腦血流灌注，增加缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。（5）頻發(fā)室性早搏可引起心室舒縮功能障礙，長期將引起心臟結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致心肌病的發(fā)生及內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加[31]。

4.3 缺血性腦卒中的預(yù)防 目前，研究表明室性早搏可致缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍[18]，因此，需重視對心室早搏的檢出。十二導(dǎo)聯(lián)心電圖可了解QRS波的形態(tài)，動(dòng)態(tài)心電圖可了解心室早搏負(fù)荷。對于心室早搏首先需要考慮是否存在結(jié)構(gòu)性心臟病及心臟功能障礙，目前認(rèn)為對無癥狀、無潛在心臟結(jié)構(gòu)改變的室性早搏無需特殊治療；高負(fù)荷心室早搏（24 h＞24%）強(qiáng)烈預(yù)示著室性早搏相關(guān)性心肌病的發(fā)生。對于無心臟結(jié)構(gòu)改變的患者，藥物治療首先選擇β受體阻斷劑或鈣通道阻滯劑，其次為抗心律失常藥物，如IC類藥物[32]。已經(jīng)發(fā)生結(jié)構(gòu)改變的頻發(fā)室性早搏患者死亡率顯著增加。行導(dǎo)管射頻消融可保存現(xiàn)有的心臟功能，降低心血管事件的發(fā)生率[33]。

5 小結(jié)與展望

缺血性腦卒中的致殘率及死亡率嚴(yán)重增加了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。近年來，隨著研究的不斷深入，心律失常致缺血性腦卒中不再局限于房顫，多種心律失常均可導(dǎo)致缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。除了房顫外，心血管內(nèi)科醫(yī)生也要加強(qiáng)對SSS、起搏器植入、頻發(fā)房性及室性早搏患者的重視，評估心律失常負(fù)荷及缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，早期積極處理，降低缺血性腦卒中的發(fā)生率，改善心律失?；颊叩念A(yù)后。目前對于心房高頻事件、各類早搏等心律失常引起缺血性腦卒中發(fā)生閾值的判定及抗凝藥物的使用還有待深入的研究。