中醫(yī)藥防治胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

陶倩逸 許尤琪

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210023； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京210017）

胃癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下[1]。2015年中國(guó)胃癌發(fā)病率為15.8%，死亡率為17.6%，在所有癌癥中位居第二[2]。中醫(yī)藥在胃癌術(shù)后康復(fù)治療階段發(fā)揮著不可替代的作用，其不僅在改善術(shù)后生存狀態(tài)、提高生活質(zhì)量方面療效顯著，在抗腫瘤、防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移領(lǐng)域也取得了諸多成果，現(xiàn)將中醫(yī)藥防治胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展概述如下。

1 抑制胃癌細(xì)胞

胃癌形成與細(xì)胞增殖失控、凋亡異常息息相關(guān)。許多單味中藥及中藥復(fù)方對(duì)胃癌細(xì)胞具有抗增殖、促凋亡的作用。研究證實(shí)麥冬皂苷對(duì)SGC-7901細(xì)胞有較強(qiáng)的抗增殖作用，且呈劑量依賴[3]。研究者通過(guò)對(duì)小鼠人胃癌移植瘤的研究發(fā)現(xiàn)三棱提取物通過(guò)影響胃癌細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制腫瘤生長(zhǎng)[4]。Gui等[5]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)消痰散結(jié)方可以抑制MKN-45細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Zhou等[6]發(fā)現(xiàn)益氣消積方含藥血清可抑制胃癌nkn-28細(xì)胞生長(zhǎng)，且抑制強(qiáng)度取決于藥物濃度和作用時(shí)間。研究表明烏梅丸能夠抑制人胃癌SGC-7910細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖[7]58。Huang等[8]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)蛇床子素可以抑制多種人類惡性腫瘤細(xì)胞系，包括胃癌細(xì)胞株MKN-45和BGC-823。

2 調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子

細(xì)胞黏附分子在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中起重要作用，其中跨膜糖蛋白CD44v6與胃癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)[9]。有研究者發(fā)現(xiàn)苦參堿注射能抑制SGC-7901細(xì)胞增殖及遷移、抑制細(xì)胞黏附能力，其機(jī)制可能與下調(diào)CD44v6蛋白的表達(dá)有關(guān)[10]。徐葉峰[11]發(fā)現(xiàn)益氣補(bǔ)腎方可通過(guò)下調(diào)CD44的表達(dá)抗胃癌細(xì)胞增殖。張?jiān)錥12]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)健脾養(yǎng)胃方可下調(diào)胃癌細(xì)胞中CD44v6mRNA的表達(dá)，從而降低細(xì)胞黏附力，抑制胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。顏延鳳等[13]通過(guò)研究證實(shí)胃安寧顆粒能抑制胃癌原位癌的生長(zhǎng)，減少轉(zhuǎn)移灶，其作用與下調(diào)CD44表達(dá)水平有關(guān)。

3 調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

腫瘤的侵襲能力是腫瘤局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而細(xì)胞外基質(zhì)的重塑是腫瘤細(xì)胞侵襲的基礎(chǔ)[14]。MMPs能降解各種蛋白成分，破壞組織學(xué)屏障，重塑細(xì)胞外基質(zhì)，為腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。其中MMP-2、MMP-9的表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[15]。葉冰等[16]發(fā)現(xiàn)參術(shù)膠囊能顯著抑制模型動(dòng)物MMP-2、MMP-9的表達(dá)，證實(shí)參術(shù)膠囊抗胃癌轉(zhuǎn)移的作用可能與抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解有關(guān)。潘傳芳等[17]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)胃腸安方可通過(guò)下調(diào)MMP-9蛋白表達(dá)抑制胃癌轉(zhuǎn)移。李晶等[18]發(fā)現(xiàn)啟膈方可降低MMP-2的表達(dá)，從而起到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。Xu等[19]發(fā)現(xiàn)四君子湯加肉豆蔻和木通果實(shí)提取物能調(diào)控MMP-2、MMP-9的蛋白表達(dá)以發(fā)揮其抗癌作用。

4 抑制血管生成

腫瘤血管為腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供條件，許多中藥可通過(guò)抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗癌作用。Shi等[20]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)消痰散結(jié)方可抑制VEGF-A、VEGFR-1及VEGFR-2mRNA的表達(dá)從而抑制胃癌血管生成。研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)健脾解毒方含藥血清可下調(diào)VEGF表達(dá)以抗血管生成，這可能是健脾解毒方的抗癌作用機(jī)制之一[21]。Zhang等[22]檢測(cè)去甲斑鶩素對(duì)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞血管結(jié)構(gòu)形成的影響，發(fā)現(xiàn)去甲斑鶩素可通過(guò)抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用。

5 影響癌基因表達(dá)

原癌基因如Bcl-2、HER-2、c-myc的激活及抑癌基因如P53、BAX的失活是腫瘤發(fā)生發(fā)展及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根本原因。研究者發(fā)現(xiàn)復(fù)方斑蝥膠囊含藥血清可致c-myc基因表達(dá)下調(diào)、p53基因表達(dá)上調(diào)，從而降低c-myc mRNA的表達(dá)水平并增加p53 mRNA的表達(dá)水平[23]。Dong等[24]發(fā)現(xiàn)白鶴沖劑具有抑制胃癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用，其機(jī)制與下調(diào)p53蛋白表達(dá)有關(guān)。李勇等[7]59經(jīng)研究證明烏梅丸可抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與下調(diào)凋亡抑制基因Survivin表達(dá)有關(guān)。

6 調(diào)節(jié)免疫功能

機(jī)體的免疫狀態(tài)很大程度影響著腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。胃癌患者往往T淋巴細(xì)胞免疫低下，研究人員發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液可通過(guò)影響胃癌患者外周血T淋巴細(xì)胞，提高患者的細(xì)胞免疫功能，從而預(yù)防胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[25]。Guo等[26]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)紫草素在一定濃度范圍內(nèi)能夠促進(jìn)人共刺激細(xì)胞增殖并且增強(qiáng)其對(duì)NCI-N87、BCC-823、HGC-27細(xì)胞的殺傷活性。唐學(xué)敏等[27]發(fā)現(xiàn)靈芝合劑能提高小鼠脾臟、胸腺指數(shù)，促進(jìn)IL-6和TNF-α的分泌，從而發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移免疫機(jī)制作用。Chen等[28]發(fā)現(xiàn)蟾酥提取物可增加移植瘤和鄰近組織中CD3、CD4、CD8淋巴細(xì)胞數(shù)，增加免疫細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)免疫細(xì)胞在腫瘤遷移中的作用。

7 調(diào)控信號(hào)通路傳導(dǎo)

信號(hào)通路傳導(dǎo)在腫瘤領(lǐng)域方興未艾，中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究在這方面取得了一定進(jìn)展。研究者發(fā)現(xiàn)苦參素可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株SGC7901的凋亡，其機(jī)制與抑制STAT3信號(hào)通路有關(guān)[29]。Jing等[30]經(jīng)研究證實(shí)虎杖提取物白藜蘆醇能降低細(xì)胞周期蛋白D1，抑制人胃癌MGC803細(xì)胞周期進(jìn)展，且這一作用通過(guò)調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。魏征等[31]發(fā)現(xiàn)化瘀解毒方可抑制體外人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖、黏附，其機(jī)制與抑制PI3K/Akt通路有關(guān)。黃芪可用于胃癌的輔助治療，Tian等[32]發(fā)現(xiàn)黃芪抗癌的機(jī)制與調(diào)節(jié)NF-KB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

8 影響腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境包括缺氧、酸性、炎癥因子聚集、血管生成因子優(yōu)勢(shì)等，其在腫瘤生長(zhǎng)和預(yù)后中起著不可或缺的作用[33]。中藥通過(guò)改善缺氧、血管生成異常的微環(huán)境對(duì)抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[34]。研究表明，中藥提取物薯蕷皂苷對(duì)缺氧微環(huán)境中的胃癌細(xì)胞BGC-823的生存和侵襲能力有明顯抑制作用[35]。崔澂等[36]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)豬苓多糖能夠作用于Colon26腫瘤細(xì)胞，并且調(diào)節(jié)腫瘤炎性微環(huán)境。許多活血化瘀中藥（如三棱、莪術(shù)、紅花等）通過(guò)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中血管正?；_(dá)到抗腫瘤目的，其機(jī)制可能與抑制血小板聚集，提高纖溶系統(tǒng)活性，抑制癌栓著床等有關(guān)[37]。

9 抑制免疫檢查點(diǎn)

PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及髓細(xì)胞，是體內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)[38]。PD-L1在胃惡性腫瘤患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)過(guò)表達(dá)[39]，研究顯示其在晚期胃腺癌中表達(dá)陽(yáng)性率為40%[40]。Wang等[41]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)黃芪提取物黃芪多糖可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低PD-L1mRNA和蛋白在腫瘤中的表達(dá)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1通路有關(guān)。

10 結(jié)語(yǔ)

隨著中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究水平的不斷提升及實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的不斷累積，越來(lái)越多的中藥被證實(shí)有不同程度的抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移作用。為了進(jìn)一步推動(dòng)中醫(yī)藥抗癌研究進(jìn)展，今后可在以下方面進(jìn)行改進(jìn)：（1）在對(duì)單味中藥進(jìn)行研究的同時(shí)，應(yīng)加大中藥復(fù)方研究比重，利用好現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)，建立更客觀更有效的實(shí)驗(yàn)研究體系；（2）許多實(shí)驗(yàn)表明某味中藥具有抗癌防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移作用，但對(duì)藥物的優(yōu)勢(shì)效應(yīng)研究甚少，應(yīng)完善中藥對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的對(duì)比作用研究，以發(fā)現(xiàn)中藥的某些特殊療效，更好地將其應(yīng)用于臨床；（3）加強(qiáng)中藥結(jié)合靶向異位點(diǎn)的研究，提高中藥抗癌治療的特異性。筆者相信，伴隨科技水平的提高和實(shí)驗(yàn)的不斷深入，中醫(yī)藥將在抗癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。

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