局麻藥復(fù)合阿片類藥物用于神經(jīng)阻滯的研究進(jìn)展*

代　維 綜述，何開(kāi)華 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科　400016)

自從1884年Willian Halsted用可卡因行第1例外周神經(jīng)阻滯以來(lái)，許多學(xué)者致力于神經(jīng)阻滯技術(shù)和局部麻醉(局麻)藥的研究。超聲引導(dǎo)技術(shù)的快速發(fā)展使外周神經(jīng)阻滯不僅作為外科手術(shù)麻醉的一種基礎(chǔ)方式，也使其作為一種術(shù)后疼痛管理方式而更加受到學(xué)者們的重視。自從研究證實(shí)免疫細(xì)胞和外周神經(jīng)元表面均存在阿片受體，局麻藥復(fù)合阿片類藥物用于神經(jīng)阻滯已成為臨床研究的熱點(diǎn)，已被測(cè)試作為局麻藥佐劑的阿片類藥物包括丁丙諾啡、舒芬太尼、芬太尼、嗎啡、地佐辛、哌替啶等。目前主要的研究對(duì)象包括丁丙諾啡、舒芬太尼、芬太尼。隨著學(xué)者對(duì)局麻藥復(fù)合阿片類藥物用于神經(jīng)阻滯的深入研究，神經(jīng)阻滯效果將會(huì)更加顯著。本文將從其作用機(jī)制、作用效果、最佳劑量及不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述。

1　常用的阿片類藥物延長(zhǎng)局麻藥神經(jīng)阻滯作用的機(jī)制

經(jīng)典阿片受體主要包括μ阿片受體(MOR)、δ阿片受體(DOR)和κ阿片受體(KOR)3類，MOR、DOR、KOR廣泛分布于腦、脊髓、外周神經(jīng)，外周阿片受體是指分布于外周組織的MOR、DOR、KOR，外周阿片受體不僅分布于脊髓背根神經(jīng)節(jié)、皮神經(jīng)、腸、關(guān)節(jié)、肌腱、骨膜，還來(lái)源于炎癥時(shí)活化的白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞[1]。阿片類藥物延長(zhǎng)局麻藥神經(jīng)阻滯作用的具體機(jī)制目前仍不是很清楚，一般認(rèn)為可能的機(jī)制：(1)直接與外周神經(jīng)的阿片受體結(jié)合[2]；(2)通過(guò)外周神經(jīng)膜后被阿片結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，包括至脊髓背角與阿片受體結(jié)合和神經(jīng)末梢炎癥部位與阿片受體結(jié)合調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)[1]；(3)經(jīng)外周血管進(jìn)入血液循環(huán)作用于中樞阿片受體。此外 ANDREAS等已發(fā)現(xiàn)丁丙諾啡、舒芬太尼及芬太尼有類似于局麻藥阻滯神經(jīng)元的電壓門控鈉離子的作用，丁丙諾啡阻斷鈉離子通道的效能大于舒芬太尼，而舒芬太尼阻斷鈉離子通道的效能與芬太尼相等，這與它們的脂溶性有很好的相關(guān)性(脂溶性從高到低：丁丙諾啡>舒芬太尼>芬太尼)，且丁丙諾啡具有潛在的局麻藥的特性，丁丙諾啡對(duì)鈉離子通道的阻滯作用強(qiáng)于利多卡因和布比卡因[3]。阿片類藥物的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間和其與μ阿片受體的結(jié)合能力有關(guān)。丁丙諾啡是一種高脂溶性的阿片受體部分激動(dòng)劑，是μ、δ、孤啡肽阿片受體激動(dòng)劑和κ阿片受體拮抗劑；舒芬太尼是一種鎮(zhèn)痛作用很強(qiáng)且具有特異性的μ阿片受體激動(dòng)劑,對(duì)μ受體的親合力是芬太尼的7～10倍；LEFFLER等[3]發(fā)現(xiàn)丁丙諾啡也能阻C纖維末梢中的電感應(yīng)動(dòng)作電位，這些特性決定了丁丙諾啡是一種良好的佐劑。并且目前的研究結(jié)果顯示在全部被測(cè)試作為局麻藥佐劑的阿片類藥物中，丁丙諾啡的作用是最強(qiáng)的。此外，有研究表明丁丙諾啡具有抗痛覺(jué)過(guò)敏的能力,TAKAHASHI等[4]認(rèn)為之所以丁丙諾啡具有抗痛覺(jué)過(guò)敏的作用是源于激動(dòng)孤啡肽受體和μ阿片類受體，但還沒(méi)有研究表明舒芬太尼、芬太尼具有抗痛覺(jué)過(guò)敏的效能。

2　局麻藥復(fù)合阿片類藥物的作用效果及最佳劑量

實(shí)施神經(jīng)阻滯使用局麻藥復(fù)合佐劑不僅可能會(huì)提高起效速度、安全性和(或)鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間，而且可以降低局麻藥血藥濃度從而使局麻藥潛在的全身毒性最小化。20世紀(jì)80年代，外周阿片受體被學(xué)者發(fā)現(xiàn)[2]，從此臨床上開(kāi)始了關(guān)于局麻藥復(fù)合阿片類藥物應(yīng)用于外周神經(jīng)阻滯的廣泛研究。但目前對(duì)于局麻藥復(fù)合丁丙諾啡、舒芬太尼、芬太尼的效果結(jié)論不一。

2.1局麻藥復(fù)合丁丙諾啡大量研究一致顯示，丁丙諾啡是一種有效的局麻藥佐劑，可顯著增強(qiáng)周圍神經(jīng)阻滯持續(xù)效果。2010年CANDIDO等[5]發(fā)現(xiàn)0.45 mL/kg的0.5%鹽酸布比卡因和1∶200 000鹽酸腎上腺素混合劑添加0.3 mg丁丙諾啡用于坐骨神經(jīng)阻滯可以延長(zhǎng)第1次使用阿片類藥物止痛時(shí)間6 h。2012年BEHR等[6]發(fā)現(xiàn)29.5 mL 0.5%左旋布比卡因復(fù)合0.15 mg丁丙諾啡使第1次使用鎮(zhèn)痛藥物時(shí)間延長(zhǎng)了約1倍。2014年ALEMANNO等[7]證實(shí)0.4 mL/kg的0.75%布比卡因復(fù)合0.15 mg丁丙諾啡可以延長(zhǎng)臂叢神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時(shí)間17.8 h。2016年KRISHNAN等[8]證實(shí)將25 mL 0.25%布比卡因復(fù)合0.20 mg丙丁諾啡行收肌管阻滯，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后阿片類藥物用量可以減少30%，而且阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)沒(méi)有顯著地增加。但是2016年BUVANENDRAN等[9]認(rèn)為布比卡因復(fù)合可樂(lè)定-丁丙諾啡-地塞米松(BPV-CBD)對(duì)大鼠的坐骨神經(jīng)阻滯效果明顯優(yōu)于單用布比卡因，布比卡因復(fù)合可樂(lè)定產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)阻滯時(shí)間比單用布比卡因的阻滯時(shí)間長(zhǎng)，而相比單用布比卡因，布比卡因復(fù)合地塞米松或丁丙諾啡沒(méi)有延長(zhǎng)神經(jīng)阻滯時(shí)間。因此他們認(rèn)為只有可樂(lè)定是有效的。絕大多數(shù)臨床研究結(jié)果顯示局麻藥復(fù)合0.15～0.30 mg丁丙諾啡可以顯著地延長(zhǎng)外周神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間，防止過(guò)敏。因?yàn)閷?shí)施神經(jīng)阻滯麻醉時(shí)運(yùn)用了不同方法、技術(shù)，使用了不同的局麻藥，并且不同類型的手術(shù)導(dǎo)致不同程度的疼痛，所以很難去評(píng)價(jià)不同劑量丁丙諾啡的效果。未來(lái)可以進(jìn)行丁丙諾啡最佳復(fù)合劑量的相關(guān)研究。

2.2局麻藥復(fù)合舒芬太尼也有學(xué)者進(jìn)行了對(duì)局麻藥復(fù)合舒芬太尼用于神經(jīng)阻滯的研究。2013年張大志等[10]發(fā)現(xiàn)0.4 μg /mL的舒芬太尼復(fù)合0.4%羅哌卡因用于腰叢-坐骨神經(jīng)阻滯，感覺(jué)阻滯時(shí)間平均由8 h延長(zhǎng)到15 h左右，運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間平均由6 h延長(zhǎng)到10 h左右，感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間為對(duì)照組的2倍左右，術(shù)后48 h舒芬太尼用量、鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)明顯減少，但實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組腰叢-坐骨神經(jīng)感覺(jué)阻滯時(shí)間和運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2015年董金春等[11]證實(shí)0.2 μg/kg舒芬太尼復(fù)合1%鹽酸利多卡因和0.447%甲磺酸羅哌卡因用于臂叢神經(jīng)，感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)阻滯的起效時(shí)間明顯較對(duì)照組縮短，運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間平均由7.3 h延長(zhǎng)到8.1 h，未觀察到相關(guān)的不良反應(yīng)。之前一些研究證實(shí)長(zhǎng)期阿片濫用者的感覺(jué)阻滯時(shí)間比非濫用者短很多，然而2015年AZIMARAGHI等[12]發(fā)現(xiàn)超聲引導(dǎo)下行臂叢阻滯，局麻藥復(fù)合10 μg舒芬太尼使長(zhǎng)期阿片濫用者感覺(jué)阻滯時(shí)間平均由598.6 min增加到651.8 min,運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間平均由569.3 min增加到609.2 min；非阿片濫用者感覺(jué)阻滯時(shí)間平均由537 min延長(zhǎng)至577.1 min，運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間平均由479 min延長(zhǎng)至513.8 min，因此他們認(rèn)為舒芬太尼明顯延長(zhǎng)了長(zhǎng)期阿片濫用者和非阿片濫用者的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間,而感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間沒(méi)有差別。近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)、國(guó)外關(guān)于局麻藥復(fù)合舒芬太尼用于神經(jīng)阻滯的研究相對(duì)較少，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)舒芬太尼的作用效果，且進(jìn)一步研究舒芬太尼的最佳復(fù)合劑量是有必要的。

2.3局麻藥復(fù)合芬太尼20世紀(jì)80年代末已經(jīng)開(kāi)始對(duì)神經(jīng)阻滯使用局麻藥復(fù)合芬太尼的研究，迄今為止已有較多這方面的研究結(jié)果。2010年MOHARARI等發(fā)現(xiàn)1.5%利多卡因里添加75 μg芬太尼使感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)阻滯的起效時(shí)間[(186.54±62.71)、(260.61±119.91)s]比對(duì)照組[(289.51±81.22)、(367.08±162.43)s]短，而且不增加不良發(fā)應(yīng)。2012年BHUVANESWARI等[13]發(fā)現(xiàn)將0.25%布比卡因和腎上腺素復(fù)合0.6 μg/kg芬太尼用于椎旁神經(jīng)阻滯可延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間18 h。目前為止，雖然眾多學(xué)者的研究表明布比卡因/利多卡因復(fù)合芬太尼對(duì)于延長(zhǎng)神經(jīng)阻滯是有效的，可以增強(qiáng)其阻滯效果，但較多的其他研究并沒(méi)有顯示外周神經(jīng)阻滯麻醉使用局麻藥復(fù)合佐劑芬太尼可以延長(zhǎng)外周神經(jīng)阻滯時(shí)間。比如2016年HEO等[14]發(fā)現(xiàn)額外添加芬太尼并不能增強(qiáng)接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者使用股神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛的效果，而且也有研究發(fā)現(xiàn)這樣容易引起惡心、嘔吐、瘙癢。因此目前對(duì)于芬太尼的有效性存在著很大的爭(zhēng)議，不推薦外周神經(jīng)阻滯常規(guī)使用芬太尼。

3　全身不良反應(yīng)及神經(jīng)毒性

3.1全身不良反應(yīng)阿片類藥物的不良反應(yīng)主要由外周阿片受體引起,主要是μ2受體的激動(dòng)。從外周使用阿片類藥物以來(lái)，許多研究表明外周使用阿片類藥物較少發(fā)生不良反應(yīng)，但許多臨床試驗(yàn)報(bào)道外周使用阿片類藥物會(huì)發(fā)生全身用藥的代表性不良反應(yīng)，包括瘙癢、惡心、嘔吐[15]。有些研究表明丁丙諾啡復(fù)合局麻藥行神經(jīng)阻滯最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐，但相比之下靜脈給予丁丙諾啡導(dǎo)致的惡心更嚴(yán)重、頻繁[16]。而且有文獻(xiàn)表明0.2 mg丁丙諾啡與0.3 mg丁丙諾啡相比，0.2 mg丁丙諾啡導(dǎo)致的惡心、嘔吐發(fā)生率較低[17]。此外，一些實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)當(dāng)芬太尼加入到外周神經(jīng)阻滯時(shí)，鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過(guò)緩、高二氧化碳血癥發(fā)生率有小幅度上升[16]。外周阿片受體拮抗劑的使用可特異性地減弱阿片類藥物不良反應(yīng)，外周阿片受體拮抗劑甲基納曲酮的使用可以使阿片類藥物相關(guān)的瘙癢及煩躁發(fā)生率降低[18]。

3.2神經(jīng)毒性外周神經(jīng)阻滯使用佐劑必須關(guān)注其神經(jīng)毒性，目前已有學(xué)者進(jìn)行了一些相關(guān)研究。SABBE等[19]發(fā)現(xiàn)狗鞘內(nèi)注射舒芬太尼、芬太尼和嗎啡經(jīng)過(guò)28 d的暴露沒(méi)有神經(jīng)毒性的組織學(xué)跡象。然而，一些體外研究顯示阿片類藥物有神經(jīng)毒性的跡象。盡管舒芬太尼與嗎啡并沒(méi)有促進(jìn)利多卡因誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞死亡，但嗎啡增加利多卡因?qū)е碌拇笫笮切文z質(zhì)細(xì)胞的凋亡，而舒芬太尼并沒(méi)有[13]。丁丙諾啡一直被認(rèn)為是一種有效的外周神經(jīng)阻滯佐劑，臨床上沒(méi)有報(bào)道它的神經(jīng)毒性，但是值得注意的是一些研究表明分離的小鼠初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元暴露在高濃度的丁丙諾啡24 h會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡[20]。JOSHUA等[21]證實(shí)局麻藥分別復(fù)合佐劑可樂(lè)定、丁丙諾啡、地塞米松不會(huì)改變局麻藥的神經(jīng)毒性，但復(fù)合可樂(lè)定-丁丙諾啡-地塞米松(無(wú)麻藥)不產(chǎn)生在體外或體內(nèi)的神經(jīng)毒性。

目前關(guān)于阿片類藥物的神經(jīng)毒性研究較少，所以進(jìn)一步的大量動(dòng)物研究和后續(xù)的人體試驗(yàn)仍然是必須的，包括單獨(dú)的臨床使用濃度的阿片類藥物和其復(fù)合局麻藥的神經(jīng)毒性研究。

4　總結(jié)和展望

目前關(guān)于局麻藥復(fù)合阿片類藥物的效果結(jié)論不一。全部發(fā)表的文獻(xiàn)顯示，丁丙諾啡是所有阿片類藥物中效能最高的一種佐劑，絕大多數(shù)研究顯示復(fù)合丁丙諾啡是延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，需要關(guān)注其術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生，采取多模式預(yù)防惡心。近幾年的研究表明舒芬太尼復(fù)合局麻藥可以增加神經(jīng)阻滯效果，但是否可以縮短感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間還需進(jìn)一步研究。對(duì)于局麻藥復(fù)合芬太尼的有效性存在著很大的爭(zhēng)議，目前學(xué)者不推薦局麻藥常規(guī)復(fù)合芬太尼用于外周神經(jīng)阻滯。

最近的動(dòng)物安全和臨床觀察研究提出了“多模式外周神經(jīng)鎮(zhèn)痛(MMPNA)”的概念,通過(guò)同時(shí)使用多種具有不同作用機(jī)制的藥物提供外周神經(jīng)鎮(zhèn)痛，從而避免使用單個(gè)藥物導(dǎo)致的潛在的高毒性反應(yīng)。現(xiàn)已有研究證實(shí)局麻藥復(fù)合可樂(lè)定、丁丙諾啡、地塞米松效果優(yōu)于局麻藥復(fù)合單一佐劑，且不產(chǎn)生毒性反應(yīng)。隨著ERAS積極開(kāi)展，術(shù)后運(yùn)動(dòng)功能的快速恢復(fù)也成為學(xué)者們關(guān)注的重點(diǎn)，添加佐劑降低局麻藥濃度，從而可以最大程度縮短運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯的時(shí)間；也有學(xué)者提出咪達(dá)唑侖替代布比卡因復(fù)合可以實(shí)現(xiàn)保留運(yùn)動(dòng)的鎮(zhèn)痛阻滯。阿片類藥物復(fù)合局麻藥仍存在爭(zhēng)議和不明之處，故還需進(jìn)一步研究，目前需明確阿片類藥物在神經(jīng)阻滯中的作用和作用機(jī)制，可采用先進(jìn)的研究方法，如受體顯像。另外需著重關(guān)注阿片類藥物的神經(jīng)毒性作用，進(jìn)行體內(nèi)體外毒性研究。此外，需注意局麻藥復(fù)合阿片類藥物用于神經(jīng)阻滯屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，存在臨床風(fēng)險(xiǎn)和法律風(fēng)險(xiǎn)，臨床上使用需慎重。