銀屑病與冠狀動脈粥樣硬化

張然 黃寶濤 綜述 李薇 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科,四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科，四川 成都 610041)

銀屑病是一種皮膚的慢性炎癥性疾病，全球范圍內(nèi)約有1億2 500萬銀屑病患者。世界各地的銀屑病患病率差異顯著，比如美國為0.91%，而挪威則高達(dá)8.5%[1]。在造成皮膚病變的同時，銀屑病加劇全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，與心血管疾病和代謝性疾病密切相關(guān)[2]?，F(xiàn)對銀屑病與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 銀屑病與冠心病事件發(fā)生的關(guān)系

一項(xiàng)納入了13項(xiàng)相對高質(zhì)量研究的meta分析結(jié)果顯示，銀屑病患者心肌梗死的風(fēng)險較非銀屑病人群增高20%～70%(輕度銀屑?。篐R=1.20,95%CI1.06～1.35；重度：HR=1.70,95%CI1.18～2.43)，此外，重度銀屑病患者心血管死亡風(fēng)險增高37%[3]。另一項(xiàng)納入11篇觀察性研究，共32 973例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的meta結(jié)果顯示，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，較無銀屑病及風(fēng)濕病的普通人群增高55%，其中心肌梗死的風(fēng)險增高57%[4]。鑒于銀屑病患者與普通人群相比較高的冠心病事件發(fā)生風(fēng)險，早期識別銀屑病患者的亞臨床冠狀動脈粥樣硬化病變，并對高?；颊哌M(jìn)行早期優(yōu)化管理顯得尤為重要。然而，由于銀屑病患者可能會在一生中更早的年齡階段發(fā)生心血管疾病事件，且傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險預(yù)測模型并沒有考慮到銀屑病炎癥疾病本身對未來事件的影響，因此，包括Framingham風(fēng)險評分在內(nèi)的傳統(tǒng)風(fēng)險預(yù)測模型往往會低估銀屑病患者的亞臨床動脈粥樣硬化病變，并不適用于評估銀屑病患者的未來冠心病風(fēng)險[5-7]。

2 銀屑病患者亞臨床冠狀動脈粥樣硬化病變的表現(xiàn)

心血管影像學(xué)技術(shù)從解剖學(xué)和功能學(xué)等多個角度呈現(xiàn)了銀屑病患者亞臨床冠狀動脈粥樣硬化病變的表現(xiàn)。

既往已有多項(xiàng)橫斷面研究顯示了銀屑病患者存在亞臨床的冠狀動脈粥樣硬化病變[8-11]。部分研究在匹配了年齡、性別以及其他心血管危險因素后發(fā)現(xiàn)，無已知心血管疾病或關(guān)節(jié)受累的銀屑病患者冠狀動脈鈣化的患病率以及平均Agatston鈣化積分高于對照[9]。同時，研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者冠狀動脈粥樣硬化病變存在種族差異，中國銀屑病患者的冠狀動脈粥樣硬化風(fēng)險顯著高于西方國家患者，這可能與中國心血管危險因素流行病率相對較低，銀屑病作為獨(dú)立的危險因素對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展的影響顯得更大一些有關(guān)[9-10]；與之相反，西方國家患者中，銀屑病對動脈粥樣硬化發(fā)生的影響很大程度上被傳統(tǒng)心血管危險因素的作用削弱了。

Bissonnette等[12]從總的冠狀動脈粥樣硬化負(fù)荷的角度對銀屑病患者(平均PASI評分 11.4)亞臨床心血管損害進(jìn)行了評估。研究將冠狀動脈分為16節(jié)段，每個節(jié)段按病變嚴(yán)重程度分為無狹窄、非阻塞性病變(狹窄<50%)以及阻塞性病變(狹窄≥50%)并賦分，16節(jié)段賦值的總和用以表明冠狀動脈疾病的總負(fù)荷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者總的冠狀動脈粥樣硬化負(fù)荷顯著高于對照，且前者的混合斑塊的患病率及累及節(jié)段也顯著高于對照。然而，部分研究則認(rèn)為銀屑病并非冠狀動脈粥樣硬化的獨(dú)立決定因素。例如Staniak 等[13]的研究表明，盡管重度銀屑病與嚴(yán)重的冠狀動脈鈣化密切相關(guān)；但是這種關(guān)系主要通過傳統(tǒng)危險因素介導(dǎo)，因?yàn)樵谛Ｕ鼺ramingham危險評分后，這種關(guān)系明顯減弱了。

銀屑病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險如果獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險因素，與傳統(tǒng)定義為“心血管高危”人群相比，攜帶的心血管風(fēng)險有多大呢？ Lerman等的研究使用冠狀動脈CT比較了銀屑病患者同與之基線相匹配，但年齡較之平均大10歲的高脂血癥患者的冠狀動脈斑塊負(fù)荷，后者是符合美國國家膽固醇教育計(jì)劃ATPⅢ指南規(guī)定的他汀類藥物治療適宜人群。納入銀屑病患者的皮損分層為中到重度(PASI評分中位值5.7)，F(xiàn)ramingham評分以及動脈硬化性心血管疾病10年風(fēng)險評分顯著低于高脂血癥患者，與后者相比，銀屑病患者總斑塊負(fù)荷與之相當(dāng)，但具有更高的非鈣化斑塊負(fù)荷以及較低的Agatston評分。PASI評分以及銀屑病病程都與非鈣化斑塊有著密切關(guān)系。更為重要的是，銀屑病患者高危斑塊(正性重構(gòu)、點(diǎn)狀鈣化等)的患病率及平均數(shù)量同高脂血癥患者相當(dāng)；此外，銀屑病患者與高危斑塊的關(guān)系獨(dú)立與動脈硬化性心血管疾病10年風(fēng)險、低密度脂蛋白、體重指數(shù)、血糖以及他汀類藥物治療，與之相對應(yīng)的是，體重指數(shù)可能參與介導(dǎo)了高脂血癥與高危斑塊的關(guān)系[14]，這項(xiàng)研究再次證實(shí)了銀屑病同冠狀動脈病變獨(dú)立的相關(guān)性，并顯示了其早期冠狀動脈病變不亞于、甚至高于傳統(tǒng)分層更高危的人群，提示了銀屑病是一個被傳統(tǒng)心血管風(fēng)險預(yù)測模型忽略的重要危險因素。Mansouri等[15]比較了中重度銀屑病患者與2型糖尿病患者的冠狀動脈鈣化情況。納入的銀屑病患者平均年齡51歲，中位病程11年，他們的疾病活動度總體控制較好(平均PASI評分只有1.2)。校正了年齡、性別、傳統(tǒng)心血管危險因素以及藥物使用后，銀屑病患者與總Agatston評分的關(guān)系同2型糖尿病患者與后者的關(guān)系類似；銀屑病與存在冠狀動脈鈣化獨(dú)立相關(guān)，相反，校正了體重指數(shù)后，2型糖尿病與存在鈣化的關(guān)系不復(fù)存在。進(jìn)一步校正系統(tǒng)治療或生物治療等因素后，銀屑病與鈣化的關(guān)系更為明顯，表明銀屑病的系統(tǒng)或生物治療可能與降低的鈣化風(fēng)險有關(guān)。

除了冠狀動脈明顯的斑塊或鈣化，銀屑病患者的冠狀動脈微循環(huán)也會出現(xiàn)功能障礙。Osto等[16]的研究納入了56例無心血管疾病臨床表現(xiàn)的重度銀屑病患者(平均年齡37歲，男性75%)及56例年齡及性別相匹配的對照，使用經(jīng)胸超聲心動圖分析了靜息及腺苷注射后左前降支的冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve,CFR)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的CFR低于對照[(3.2±0.9)vs (3.7±0.7),P=0.02]，且出現(xiàn)異常CFR(定義為CFR≤2.5)的比例更高(22% vs 0%)。研究還發(fā)現(xiàn)，銀屑病的嚴(yán)重程度與CFR相關(guān)，CFR異常的銀屑病患者PASI評分較CFR正常的患者高[(11±6)vs (7±3)，P=0.006)]，校正年齡、性別及Framingham危險評分等混雜因素后，PASI與CFR異常獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，校正冠狀動脈粥樣硬化的危險因素后，銀屑病患者(平均年齡51歲，男性63%，平均PASI 11.5)的CRF甚至與射血分?jǐn)?shù)保留的冠心病(造影證實(shí))患者相似，推斷銀屑病患者與冠心病患者類似的炎癥及氧化應(yīng)激背景決定了其冠狀動脈微循環(huán)病變[17]。

近來一些新的影像學(xué)技術(shù)也開始用于評估銀屑病患者動脈粥樣硬化。處于活躍狀態(tài)的動脈粥樣硬化斑塊中的浸潤細(xì)胞、特別是巨噬細(xì)胞能夠攝取[18F]氟代脫氧葡萄糖，通過檢測其攝取比例，可以一定程度上反映血管炎癥狀況，這些研究使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)-CT觀察到，即使是輕度銀屑病患者，其血管炎癥也處于活躍狀態(tài)，而系統(tǒng)治療能夠降低銀屑病患者血管炎癥反應(yīng)[18-19]。銀屑病治療后PASI評分的降低與血管炎癥緩解密切相關(guān)[20]，然而，不足的是，PET-CT的空間分辨率仍然較低，而PET-MRI或許可以提高對病變定位診斷的準(zhǔn)確性[21]。

3 銀屑病患者發(fā)生動脈粥樣硬化的機(jī)制

銀屑病是一種慢性系統(tǒng)炎癥性疾病，以Th1和Th17細(xì)胞極化為特征，伴隨γ干擾素、白介素(IL)-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及IL-17的過度表達(dá)，這些促炎細(xì)胞因子在促進(jìn)皮膚血管新生以及角質(zhì)細(xì)胞增殖的同時，通過促進(jìn)胰島素抵抗、代謝異常以及內(nèi)皮功能紊亂的進(jìn)程等途徑增加動脈粥樣硬化斑塊形成和進(jìn)展的概率[22]。

一些共同的免疫因素同時參與了銀屑病與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。在銀屑病的疾病狀態(tài)下，免疫細(xì)胞在受到各種刺激后會過度地產(chǎn)生諸如α干擾素、γ干擾素、IL-1β、IL-6以及TNF-α等細(xì)胞因子，促使髓樣樹突狀細(xì)胞提呈抗原并分泌額外的細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的分化。T細(xì)胞通過分泌IL-17A等因子激活角質(zhì)細(xì)胞，與此同時，上述的多種促炎因子通過細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與動脈粥樣硬化的發(fā)生[23]。

肥胖與銀屑病通過一系列的炎癥和代謝因素相互作用，激活的白色脂肪組織促進(jìn)IL、TNF-α以及IL-18等促炎細(xì)胞因子的合成，而抑制IL-10等具有調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子的合成。促炎因子刺激脂肪細(xì)胞合成諸如P物質(zhì)、神經(jīng)生長因子等神經(jīng)肽，而這些神經(jīng)肽在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用；在多種促炎因子的影響下，胰島素抵抗使動脈內(nèi)皮功能出現(xiàn)紊亂，從而啟動動脈粥樣硬化進(jìn)程。包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素在內(nèi)的脂肪細(xì)胞因子與肥胖、胰島素抵抗、炎癥以及冠心病有關(guān)。其中瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素與炎癥活躍、胰島素抵抗等呈正相關(guān)，而脂聯(lián)素與后者呈負(fù)相關(guān)。瘦素不僅增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性，而且上調(diào)TNF-α及IL-6，這些脂肪細(xì)胞因子可能參與了銀屑病與動脈粥樣硬化共同的病理機(jī)制[23-25]。

此外，膽固醇外流能力的降低、高水平的骨調(diào)素、高同型半胱氨酸血癥以及凝血功能紊亂可能是銀屑病與動脈粥樣硬化發(fā)生的共同致病基礎(chǔ)[26-27]。

4 銀屑病的系統(tǒng)治療與冠狀動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展

鑒于銀屑病患者發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險因素之外，經(jīng)典的心血管疾病預(yù)防或治療方案可能不足以延緩或抑制銀屑病患者的冠狀動脈粥樣硬化疾病進(jìn)展。另一方面，由于炎癥被認(rèn)為是銀屑病與冠狀動脈病變的“共同土壤”，用于銀屑病系統(tǒng)治療的新型生物制劑能否一石二鳥，在緩解銀屑病皮膚病變的同時對冠狀動脈病變有益呢？

Gkalpakiotis等[28]觀察了TNF-α拮抗劑阿達(dá)木單抗治療對中重度銀屑病患者心血管生物標(biāo)記的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的高敏C反應(yīng)蛋白、氧化型低密度脂蛋白/β2GPI復(fù)合體、E-selectin以及IL-22顯著高于健康對照；給予銀屑病患者阿達(dá)木單抗治療3個月后，E-selectin和IL-22均明顯下降(P<0.001)。但是，TNF-α拮抗劑對血管功能異常的作用存在爭議。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，6個月的阿達(dá)木單抗的治療可以改善中重度銀屑病患者的血管內(nèi)皮功能及動脈彈性[29]；而另一項(xiàng)研究則顯示，12周的依那西普治療對相對年輕的輕度銀屑病患者的內(nèi)皮功能及血管僵硬度并無顯著影響[30]，銀屑病的嚴(yán)重程度可能是治療后患者血管反應(yīng)存在差異的原因。

Piaserico等[31]觀察了TNF-α抑制劑對銀屑病患者冠狀動脈微循環(huán)功能異常的影響，研究納入37例無心血管疾病的銀屑病患者(平均年齡37.7歲，84%為男性，PASI評分15.5)，經(jīng)過6個月的TNF-α抑制劑(包括22例依那西普、8例阿達(dá)木單抗、7例英夫利昔單抗)治療后，冠狀動脈微循環(huán)功能受損的患者CFR顯著改善，且與高敏C反應(yīng)蛋白及TNF-α的降低明顯相關(guān)。

以上諸多研究表明，生物制劑或能有效地改善銀屑病患者已經(jīng)存在的冠狀動脈血管功能異常，那么，生物制劑能否抑制銀屑病患者冠狀動脈病變的自然進(jìn)展呢？Hjuler等[32]使用冠狀動脈CT觀察了生物制劑(包括阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗、優(yōu)特克單抗)對無心血管疾病癥狀的中重度銀屑病患者冠狀動脈病變進(jìn)展的影響。研究納入了28例患者(PASI評分15.4)及28例對照(具有相似疾病嚴(yán)重度適合系統(tǒng)治療，但因個人原因拒絕系統(tǒng)治療的患者，PASI評分12.4)。13個月后的隨訪結(jié)果顯示，接受生物治療的干預(yù)組的冠狀動脈鈣化積分沒有進(jìn)展，而對照組的鈣化積分出現(xiàn)了進(jìn)展(兩組相比P=0.02)；兩組管腔狹窄的節(jié)段數(shù)都沒有顯著增加，然而，雖然干預(yù)組中病變節(jié)段的管腔狹窄嚴(yán)重程度沒有明顯變化，但對照組的狹窄程度顯著增加了；此外，干預(yù)組的血管容積指數(shù)在基線到隨訪時無明顯改變，而對照組則出現(xiàn)了無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的進(jìn)展。研究的另一重要發(fā)現(xiàn)是，隨訪時干預(yù)組和對照組包括低密度脂蛋白在內(nèi)的血脂水平都無顯著變化，但干預(yù)組中C反應(yīng)蛋白顯著降低了，與對照組相比差異顯著。該研究再一次表明，啟動生物治療可能減緩了中重度銀屑病患者冠狀動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展速度，該作用獨(dú)立于血脂等傳統(tǒng)心血管危險因素之外。

既然生物制劑可能改善銀屑病患者冠狀動脈血管功能，延緩病變進(jìn)展，那么生物制劑能否改善銀屑病患者的臨床預(yù)后呢？一項(xiàng)新近發(fā)表的meta分析納入38項(xiàng)隨機(jī)對照研究，共18 024例斑塊型銀屑病患者，平均病程11.9～21.5年，平均PASI評分11.5～30.3，治療中位時間12周。結(jié)果顯示，無論是各種生物制劑的總和，還是TNF-α抑制劑、IL-17A拮抗劑、抑或是優(yōu)特克單抗，都不能降低主要不良心血管事件(包括心肌梗死、腦血管意外及心源性死亡)的發(fā)生風(fēng)險；高劑量的優(yōu)特克單抗、蘇金單抗與其低劑量的治療相比也不能降低事件的發(fā)生風(fēng)險[33]。該研究的重大缺陷是納入的試驗(yàn)樣本量較小，治療時間太短，且所有研究的主要目的均是評估藥物治療的有效性，因此對心血管事件終點(diǎn)評估的把握度不夠。一項(xiàng)來自丹麥的全國范圍內(nèi)的觀察性研究結(jié)果顯示，經(jīng)過最長達(dá)5年的隨訪，TNF-α抑制劑與銀屑病患者心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險減少有關(guān)，而IL-12/23抑制劑則與風(fēng)險降低無關(guān)；遺憾的是，文章選擇諸如局部治療、光療等非系統(tǒng)治療的銀屑病患者作為對照，研究對象基線特征的巨大差異本身就可能對結(jié)果造成偏倚[34]。

除了生物制劑的抗炎作用，是否還存在抑制銀屑病患者冠狀動脈病變進(jìn)展或減少心血管事件發(fā)生的治療靶點(diǎn)？答案是肯定的，一項(xiàng)研究隨訪了50例銀屑病患者，觀察1年的時間里皮損嚴(yán)重程度與冠狀動脈病變進(jìn)展的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，PASI評分改善與總斑塊負(fù)荷及非鈣化斑塊改善相關(guān)，這種關(guān)系獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險因素及系統(tǒng)治療之外；反之，PASI評分的增加與非鈣化斑塊的增加有關(guān)。盡管銀屑病嚴(yán)重度的改善伴隨著多種炎性標(biāo)記如TNF-α、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的降低，多因素分析顯示，校正這些因素后并不影響銀屑病改善與斑塊負(fù)荷降低的關(guān)系，表明可能存在其他因素介導(dǎo)了這種關(guān)系[14]，遺憾的是，研究僅提示了額外靶點(diǎn)存在的可能性，并沒有進(jìn)一步探索這些潛在的介導(dǎo)因素。

5 未來展望

盡管近年來已有大量研究從不同角度闡釋了銀屑病與冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)系，但仍存在諸多疑問亟待解決。由于觀察性研究本身的局限性，諸多研究在解釋銀屑病與冠心病的獨(dú)立相關(guān)性時無法全面校正所有潛在的混雜因素，因此，銀屑病在傳統(tǒng)心血管危險因素以外增加了多大程度的冠心病發(fā)生風(fēng)險、其發(fā)生機(jī)制又是如何尚不清楚。現(xiàn)有的影像學(xué)評估亞臨床冠狀動脈粥樣硬化的研究樣本量普遍較小，對照的選擇偏“健康”，不能對銀屑病患者按疾病嚴(yán)重度或病程進(jìn)一步分層分析，且缺乏縱向隨訪觀察，對于銀屑病患者冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展的自然病程缺乏研究。治療方面，現(xiàn)有的研究沒有考慮傳統(tǒng)心血管疾病二級預(yù)防用藥(如他汀類藥物)與銀屑病系統(tǒng)治療的相互作用或疊加效應(yīng)，缺乏生物制劑對亞臨床冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的頭對頭比較，另外，沒有研究專門針對心血管臨床終點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。可見，未來在了解銀屑病與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系方面，還有許多領(lǐng)域亟待開拓，這也是改善銀屑病患者心血管預(yù)后所需要的。

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